El documento presenta varios estudios sobre mecanismos de resistencia a inhibidores de ALK en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para ALK. Se identificaron mutaciones en el dominio quinasa de ALK y ganancias en la copia del gen de fusión ALK como mecanismos dominantes de resistencia. También se observó la emergencia de oncogenes dominantes como EGFR o KRAS. Otro estudio encontró una alta concordancia del 90% en alteraciones impulsoras entre tumores primarios y metást

3. Analysis
of
resistance
mechanism
to
ALK
kinase
inhibitors
in
ALK+
NSCLC
pa:ents
Charles
et
al,
LBA7504
(Oral)
Progressive disease
Stable disease
Partial response
Complete response
30
pacientes
que
progresan
a
crizo2nib,
de
los
cuales
7
progresan
solo
en
SNC
23
pacientes:
rebiopsia
en
84%
De
éstos,
81%
mostraron
un
posible
mecanismo
de
resistencia

4. Diferentes
mecanismos
de
resistencia
ALK-­‐dominant
(50%)
ALK
kinase
domain
muta:ons
(37%)
ALK
fusion
gene
copy
number
gain
(19%)
ALK-­‐non
dominant
(50%)
Emergence
of
dominant
oncogene
(31%)
(EGFR
or
KRAS
ac:va:ng
muta:on)
Unknown
(19%):
non
mut
EGFR,
HER2,
KIT
No
histology
transforma:on
observed
to
date

5. Mul:plex
tes:ng
for
driver
muta:ons
in
squamous
cell
carcinomas
of
the
lung
Paik
et
al,
LBA7505
(Oral)
DDR2
0%
PTEN
muta:on
FGFR1
26%
amplifica:on
38%
KRAS
muta:on
3%
PIK3CA
muta:on
17%
PTEN
loss
16%

6. Concordance
of
driver
muta:ons
in
primary
and
matched
metastasis
from
pa:ents
with
NSCLC
using
next-­‐genera:on
sequencing
Vignot
et
al,
abstract
7529
373
alteraciones
somá:cas
en
30
tumores
(15
pac)
Concordancia
del
90%
entre
tumor
primario
y
metastásico
en
“driver
altera:ons”;
58%
en
alteraciones
pasajeras
Número
de
alteraciones
similar
entre
primario
y
mets:
190
vs
183
Conclusión:
no
rebiopsia
en
el
momento
de
la
recidiva

7. Clinical
ac:vity
of
crizo:nib
in
advanced
NSCLC
harboring
ROS1
rearrangement
Shaw
et
al,
abstract
7508

8. Clinical
ac:vity
of
crizo:nib
in
advanced
NSCLC
harboring
ROS1
rearrangement
Shaw
et
al,
abstract
7508

9. EGFR
compound
mutants
and
survival
on
erlo:nib
in
NSCLC
pa:ents
in
the
EURTAC
study
Rosell
et
al;
abstract
7522
Distribución
por
brazo
de
tratamiento
Erlo2nib
Chemotherapy
(n=64)
(n=59)
Group
of
T790M
N
%
N
%
T790M
present
21
32.8
26
44.1
T790M
absent
43
67.2
33
55.9
Total
64
100
59
100

10. EGFR
compound
mutants
and
survival
on
erlo:nib
in
NSCLC
pa:ents
in
the
EURTAC
study
Rosell
et
al;
abstract
7522
ERLOTINIB
T790M
present
T790M
absent
Total
P
value
N=21,
(%)
N=43
(%)
N=64
(%)
Non
responders
12
(57)
19
/44)
31
(48)
0.3301
Responders
9
(42)
24
(55)
33
(51)
CHEMOTHERAPY
T790M
present
T790M
absent
Total
P
value
N=26,
(%)
N=33
(%)
N=59
(%)
Non
responders
18
(69)
31
(93)
49
(83)
0.0163
Responders
8
(30)
2
(6)
10
(16)

11. Erlo2nib
+
T790M
present
Erlo2nib
+
T790M
absent
Chemo
+
T790M
present
Chemo
+
T790M
absent
1.0
Survival
probability
0.8
0.6
0.4
0.2
16
18
22
6
12
18
30
Tiempo
(meses)

13. A
randomized
phase
III
trial
of
single
agent
pemetrexed
vs
carbopla:n
and
pemetrexed
in
pa:ents
with
advanced
NSCLC
and
PS=2
Lilelbaun
et
al,
LBA7506
Pemetrexed
NSCLC
estadios
IV
500
mg/m2
cada
21
d
Cualquier
histología,
solo
no-­‐
Obje:vo
principal:
SG
escamosos
N=
205
x
4
ciclos
después
PS=2
Carbopla:no
AUC
5
+
1ª
línea
Pemetrexed
500
mg/m2
cada
21
d
Estra:ficado
por:
-­‐ IIB
vs
IV
-­‐ Edad
>70
vs
<70
-­‐ Pérdida
de
peso
>
5
kg
vs
<
5
kg

14. Desarrollo
del
tratamiento
P
CP
Mediana
de
ciclos
4
4
Tratamiento
completo
39%
61%
Carbo
AUC
mediana
5
5
Pemetrexed-­‐mediana
500
500
Discon2nuación
de
tratº
61%
39%
Retrasos
en
el
tratº
21%
44%
Disminución
de
dosis
2%
3.9%

15. Toxicidad
grado
3/4
G
3/4
toxicity
(%)
Pemetrexed
Carbo/pem
Anemia
3.9
11.7
Trombocitopenia
0
1
Neutropenia
1
5.8
Neutropenia
febril
2.9
1.9
Náuseas/vómitos
0
2.9
Disnea
10.8
5.8
Grade
5
events
0
3.9
(p=0121)

16. Tasa
de
respuestas
Pemetrexed
Carbo/pem
(%)
(%)
Respuestas
completas
0
2.5
Respuestas
parciales
10.5
21.5
Progresión
47
15
ORR
10.5
24
Supervivencia
libre
de
progresión

17. Supervivencia
global
1
P
CP
Median,
months
5.6
9.1
SUPERVIVENCIA
GLOBAL
OS
at
6
months
50
65
OS
at
12
months
18
43
HR=
0.57
(0.41-­‐=.79);
p=0.0001
6
m
18
m
30
m
MESES

18. A
randomized
placebo-­‐controlled
phase
III
study
of
intercalated
erlo:nib
with
gemcitabine/pla:num
in
first
line
advanced
NSCLC:
FAST
ACT-­‐II
Mok
et
al;
abstract
7519
Gemcitabine
1250
mg/m2
(1,
8)
+
Carbo
AUC
5
or
cis
75mg/
m2
+
Erlo:nib
PD
Erlo:nib
150
mg/d
(d15-­‐28)
Previously
Q4w
x
6
cycles
untreated;
N=226
1:1
IIIB/IV
NSCLC
R
PS0/1
(n=451)
Gemcitabine
1250
mg/m2
(1,
8)
+
Carbo
AUC
5
or
cis
75mg/ Placebo
PD
m2
+
OP:
PFS
Placebo
(d15-­‐28)
Q4w
x
6
cycles
N=225

19. PFS
erlo:nib
PFS
1.0
placebo
0.6
HR=0.57
P=0.0001
0.4
6
7.6
2
4
6
8
10
12
24
Meses

21. LUX-­‐Lung
3
A
randomized,
open-­‐label,
phase
III
study
of
afa:nib
vs
pemetrexed
and
cispla:n
as
first-­‐line
tretament
in
pa:ents
with
advanced
adenocarcinoma
of
the
lung
harboring
EGFR-­‐ac:va:ng
muta:ons
Yang
et
al,
LBA7500
(0ral)
Afa:nib:
orally
available,
irreversible
ErbB
Family
blocker:
-­‐ Inhibi:on
of
ErbB
family
receptor
heterodimeriza:on
-­‐ In
vitro
ac:vity
against
EGFR-­‐resistant
T790
muta:on

22. Diseño
2:1
N=345
Afa:nib:
40
mg/24
h
Cispla:no
75
+
pemetrexed
500
cada
21
d
x
6
ciclos

23. Caracterís:cas:
pacientes
bien
balanceados
Afa2nib
CisPem
(n=230)
(n=115)
Sexo,
n
(%)
Male
83
(36)
38
(33)
Female
147
(64)
77
(67)
Mediana
edad
62
años
61
años
Raza
Caucásica
61
(27)
30
(26)
Asia
este
165
(72)
83
(72)
Otra
4
(1)
2
(2)
Hábito
tabaquico
Nunca
155
(67)
81
(70)
Ex
fumador
70
(30)
32
(28)
Fumador
actual
5
(2)
2
(2)
Estadio
IIIB
wet
20
(9)
17
(15)
IV
210
(91)
98
(85)
PS
ECOG
0
92
(40)
41
(36)
1
138
(60)
73
(64)
2
0
1
(1)

24. Se
cumple
el
obje:vo
principal:
SLP
Afa:nib
Cis/pem
HR:
0.58
SV
a
1
año:
47
vs
22%

25. Tasa
de
respuestas
(inves:gador)
56%
23%
Afa:nib
Cis/pem

26. Tasa
de
respuestas
(independiente)
71%
43%
Afa:nib
Cis/pem

27. SLP
en
pacientes
con
la
mutaciones
más
frecuentes
(DEL19/L858R)
Afa:nib
Cis/pem

28. Toxicidad
Afa2ninb
Cispla2no/pemetrexed
%
(%)
Cualquier
EA
100
98
Relacionado
con
fármaco
99
95.5
Cualquier
EA
grado
>
3
60
57
Relacionado
con
fármaco
49
47.7
AE
que
lleva
a
10
14
discon:nuación
8
11.7
SAE
28.8
22.5
Relacionado
con
fármaco
14.4
14.4
Que
lleva
a
fallecimiento
1.7
0

29. Toxicidades
más
frecuentes
Afa2nib
(%)
Cispla2no/pemetrexed
(%)
Any
grade
G
3
G
4
Any
grade
G
3
G
4
Diarrea
95.2
14.4
0
15.3
0
0
Rash
89.1
16.2
0
6.3
0
0
Mucosi:s
72.1
8.3
0.4
15.3
0.9
0
Paroniquia
56.8
11.4
0
0
0
0
Piel
seca
29.3
0.4
0
1.8
0
0
Náuseas
17.9
0.9
0
65.8
3.6
0
Anorexia
20.5
3.1
0
53.2
2.7
0
Fa:ga
17.5
1.3
0
46.8
12.8
0
Neutropenia
17
3.1
0
42.3
2.7
0
Vómitos
0.9
0.4
0
31.5
15.3
2.7
Anemia
3.1
0.4
0
27.9
4.5
1.8

30. En
contexto…
Sample Response Median PFS
Study EGFR TKI HR
size rate (%) (months)
IPASS Gefitinib 261 71 vs 47 9.8 vs 6.4 0.48
First-SIGNAL Gefitinib NR 85 vs 37 8.4 vs 6.7 NR
WJTOC3405 Gefitinib 177 62 vs 31 9.2 vs 6.3 0.49
NEJ002 Gefitinib 198 74 vs 31 10.8 vs 5.4 0.30
OPTIMAL Erlotinib 154 83 vs 36 13.7 vs 4.6 0.16
EURTAC Erlotinib 174 58 vs 15 9.7 vs 5.2 0.37
LUX-LUNG 3 Afatinib 345 71 vs 43 11.1 vs 6.9 0.58

31. OS
results
from
OPTIMAL
(erlo:nib
vs
carbopla:n+
gemcitabine
as
first
line
in
Chinese
pa:entes
with
EGFR-­‐mut)
Zhou
et
al;
abstract
7520
Sample
Response
Median
PFS
Study EGFR
TKI HR
size rate
(%) (months)
OPTIMAL
Erlo:nib 154 83
vs
36 13.7
vs
4.6 0.16
Esmo
2010
1.0
Overall
survival
n
Median
Erlo2nib
82
22
m
OS
probability
GC
72
28
m
0.5
HR=1.04
0
10
20
30
40
Meses

32. Updated
OS
results
of
WJTOG
3405
(gefi:nib
vs
cispla:n+docetaxel
as
first
line
in
pa:ents
with
NSCLC
EGFR-­‐mut)
Mitsudomi
et
al;
abstract
7521
Gefi2nib
2009
2012
QMT
20
m
24
m
42
m
2009
2012
Gefi:nib
QMT
Gefi:nib
QMT
Median
OS
(mo)
30.9
Not
reached
35.5
38
HR
1.6
1.1

33. WJTOG:
overall
survival
N
MST
TKI-­‐pla2no
130
35.9
m
TKI
sin
pla2no
34
45.4
m
100
Solo
Pla2no
8
13.5
m
60
20
12
24
36
48
60
Meses

35. PARAMOUNT:
final
OS
results
Paz
Ares
et
al,
LBA7507
Pemetrexed 500 mg/m2 on
Day 1 of a 21-day cycle
+ BSC
Previously
Previously Pemetrexed 500 mg/m2 (n = 359)
untreated
untreated
+ Cisplatin 75 mg/m2
advanced-stage
advanced
stage
both administered on 2:1 PR,
CR, Both arms received folic acid
PD
or SD and vitamin B12 therapy
nonsquamous Day 1 of a 21-day cycle
non-­‐squamous
NSCLC (n = 939) Placebo on Day 1
NSCLC
of a 21-day cycle
+ BSC
Primary objective: PFS (n = 180)
21-42
Induction phase (4 cycles) days Maintenance phase (until PD)
Patients enrolled (n = 939), eligible for randomization after induction phase (n =
548; 539 randomized)

36. SLP
desde
mantenimiento
(ASCO
2011)
Pem
+
BSC
1.0
Placebo
+
BSC
3.9
m
vs
2.6
m
0.5
3
m
6
m
12
m

37. Discon:nuación
del
tratamiento
Razones
Pemetrexed
Placebo
(n=359)
(n=180)
%
%
Progresión
enfermedad
69
84
Efectos
adversos
18
7
Decisión
paciente
6
4
Decisión
inves:gador
2
2
Fallecimiento
2
2
Enfermedad
del
estudio
0.8
0.6
Toxicidad/efecto
adverso
1
2

38. OS
desde
aleatorización
Pem
Plac
OS
(meses)
13.9
11
1.0
Sv
a
1
año
58
45
Sv
a
2
años
32
21
Survival
probability
HR=0.78
p=0.0195
0.5
pemetrexed
placebo
0
6
12
18
36
Tiempo
desde
aleatorización
(meses)

39. OS
desde
inducción
Pemetrexed
Median
OS:
16.9
m
1.0
Placebo
Median
OS:
14
m
HR:0.78
(p=0.0191)
Survival
probability
0.5
0.0
9
18
36
Tiempo
desde
inducción
(meses)

40. Toxicidad
Pemetrexed
Placebo
N=359
N=180
Grade
3/4
Event (%) (%)
Fa2gue* 4.7 1.1
Anemia* 6.4 0.6
Neutropenia* 5.8 0
Leukopenia 2.2 0
Anorexia
0.3 0
Nausea 0.6 0
Neuropathy-­‐sensory 0.3 0.6
Mucosi:s/stoma::s 0.6 0
ALT
(SGPT) 0.3 0

42. 3
arm
randomized
phase
II
study
of
carbopla:n
and
paclitaxel
in
combina:on
with
cetuximab,
IMC-­‐A12,
or
both,
for
advanced
NSCLC
pa:ents
who
will
not
receive
bevacizumab-­‐based
therapy:
ECOG-­‐4508
Hanna
et
al,
abstract
7516
Endpoint
PC
+
cetuximab
PC
+
IMC-­‐A12
PC
+
cet+
IMC-­‐a12
N=39
N=42
N=48
PR
rate
10%
19%
19%
Median
PFS
(months)
3.4
4.3
4.3
Median
OS
(months)
11.7
8.6
8.4
Cause
of
death
PC
+
cetuximab
PC
+
IMC-­‐A12
PC
+
cetuximab
+
IMC-­‐a12
Respiratory
2
-­‐
3%
NOS
2
2
2
Coli:s
1
-­‐
-­‐
Asistolia
1
-­‐
-­‐
Total
6
2
5

43. A
randomized
double-­‐blind
trial
of
carbopla:n
plus
paclitaxel
with
daily
oral
cediranib,
an
inhibitor
of
VEGF
receptors,
or
placebo
in
pts
with
previously
untreated
advanced
NSCLC
Laurie
et
al,
abstract7511
cediranib
100
100
placebo
os
PFS
0
6
12
0
6
12
RR
(%)
51.6
34
N=260
PFS
months
5.5
5.5
OS
months
12.2
12.1

44. First
line
dacomi:nib,
an
irreversible
pan-­‐HER
tyrosine
kinase
inhibitor,
for
pa:ents
with
EGFR-­‐mutant
lung
cancers
Kris
et
al,
abstract
7530
N=53
46:
mutaciones
en
exon
19
o
21
Tasa
de
respuestas:
75%
PFS:
17
meses;
77%
a
1
año

45. Mejores
resultados
en
fases
II
para
comparar
Agent
n
RR
(%)
PFS,
m
OS,
m
Dacomi:nib
46
74
17
NR
Afa:nib
129
66
12-­‐15
32-­‐39
Erlo:nib
33
70
14
31
Gefi:nib
27
59

46. Randomized
phase
II
study
of
carbopla:n
and
paclitaxel
with
either
linifanib
or
placebo
for
advanced
nonsquamous
NSCLC
Ramalingam
et
al;
abstract
7512
PFS
0.5
linifanib
12.5
linifanib
7.5
placebo
168
252
CP
+
placebo
CP
+
linifanib
7.5
mg/d
CP
+
linifanib
12.5
mg
N=47
N=44
N=47
Median
PFS,
m
5.4
8.3
7.3
Median
OS,
m
11.3
11.4
13
HR
0.5
0.64
P
value
0.022
0.118

48. Iden:ficación
de
mutaciones
ALK
Nuevos
targets
T790M

49. Doblete
mejor
que
Iden:ficación
de
monoterapia
en
mutaciones
ALK
PS=2
Nuevos
targets
Erlo:nib
T790M
intercalado??

50. Doblete
mejor
que
Iden:ficación
de
monoterapia
en
mutaciones
ALK
PS=2
Nuevos
targets
Erlo:nib
T790M
intercalado??
Afa:nib:
uno
más?
OS
con
TKI
vs
QMT
de
inicio:
no
diferencias

51. Doblete
mejor
que
Iden:ficación
de
monoterapia
en
mutaciones
ALK
PS=2
Nuevos
targets
Erlo:nib
T790M
intercalado??
Afa:nib:
uno
más?
IMC,
cediranib,
OS
con
TKI
vs
QMT
linifanib:
no
de
inicio:
no
eficacia
diferencias
Dacon:nib