Este documento describe diferentes tratamientos sistémicos para el cáncer como la endocrinoterapia, quimioterapia, terapias dirigidas y la inmunoterapia. También discute factores que determinan la eficacia de estos tratamientos como las características del tumor, el tratamiento y el paciente. Además, brinda ejemplos históricos como las toxinas de Coley que estimulan el sistema inmune contra el cáncer y marcan el comienzo de la inmunoterapia.

1. TRATAMIENTOS SISTEMICOS
DEL CANCER
Clínica Medica
2014

2. TRATAMIENTO DEL CANCER
Interdisciplinario
Radioterapia T. sistémico
Cirugía

3. Tratamientos sistémicos
del cáncer
• 60-70% de los pacientes con cáncer
desarrollan metástasis

4. Papel de los Tratamientos Sistémicos
prevención
neo-
adyuvancia
conservación
de órganos
Paliativo
a/v curativo
Cirugía/RT
adyuvancia
curativo
Enf diseminadaEnf local/regionalPresunto sano
QT concurrente con RT

5. Breve historia de los tratamientos
sistémicos del cáncer
Toxina de
Coley:
Comienzos
de la inmuno-
terapia
Beatson:
Comienzos
de la hormono-
terapia
Huggins:
Orquiectomía
en ca.
próstata
Curación del
primer
cáncer
diseminado:
coriocarci-
noma
Rituximab:
Comienzo de
la “era” de
las terapias
moleculares

6. Tratamientos sistémicos del cáncer
• Endocrinoterapia
• Quimioterapia
• Terapias dirigidas contra blancos
moleculares
• Inmunoterapia
• Terapia génica
• Radioisótopos: tto con I131 del CA de Tiroides

7. Endocrinoterapia
Tumores hormonodependientes
• Mama
• Próstata
• Endometrio
Hormonas implicadas
• Estrógenos
• Andrógenos

8. Unión a receptores intracelulares específicos
• RE
• RA
Hormonas esteroideas sexuales
Mecanismo de acción
Factores de transcripción

9. Endocrinoterapia:
Mecanismos de Acción Antitumoral
• Supresión de la producción hormonal
• Bloqueo de los receptores hormonales

10. Endocrinoterapia:
Mecanismos de Acción Antitumoral
• Supresión de la producción hormonal
1- ooforectomía (premenopáusica), orquiectomía
- quirúrgica
- radiante
- agonistas LH-RH
2- inhibidores aromatasa (postmenopáusica)

11. Endocrinoterapia:
Mecanismos de Acción Antitumoral
• Bloqueo de los receptores hormonales
- antiestrógenos: Tamoxifeno
- antiandrógenos:
• esteroideos (ciproterona)
• no esteroideos (flutamida)

12. • Cáncer de mama
RE+ aprox 70%
RP: indicador de un RE funcionante
RE+RP+ aprox 40%
Expresión Tumoral
de los Receptores Hormonales
• Cáncer de próstata
RA+

13. % Respuestas
RE+ RP+ (40%) 50% - 80%
RE+ RP- (25%)  30%
RE- RP- (30%) < 10%
RE y RP: factores predictivos de
la eficacia de la Hormonoterapia

14. Quimioterapia

15. ARN proteínas
nucleótidos
Agentes Quimioterápicos
Clasificación según su Mecanismo de Acción
antimetabolitos
Alquilantes
Sales de platino
Inhibidores
de topo-
isomerasa
antimicrotúbulo
- Ciclo dependientes
- Fase inespecíficos o específicos

16. antimetabolitos
antimicrotúbulo
Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes
Ciclo independientes (también actúan en G0) Ej: antraciclinas

17. Agentes que causan daño directo del ADN
• alquilantes CICLOFOSFAMIDA
• sales de platino CISPLATINO
• inhibidores de la topoisomerasa
 Topo II
ANTRACICLINAS
ETOPOSIDO
 Topo I
ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA:
CPT11 (irinotecan)

18. Antimetabolitos
• Inhibidores de enzimas claves en la
síntesis de purinas o pirimidinas
- 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa)
Capecitabina
- METOTREXATE (DHFR)
• Análogos de bases
- GEMCITABINA

19. Agentes antimicrotúbulo
• Alcaloides de la vinca
- VINCRISTINA
• Taxanos
- PACLITAXEL
- DOCETAXEL

20. Factores Determinantes de la
Eficacia de la Quimioterapia
I- Características del tumor
II- Características del tratamiento
III- Características del paciente

21. Factores Determinantes de la
Eficacia de la Quimioterapia
I- Características del tumor
• fracción de crecimiento
• resistencia a drogas
(heterogeneidad celular)
tiempo de evolución
tratamientos previos

22. Cinética del Crecimiento Tumoral
109
106
Masa de 1 cm (1g)
Masa de 1 mm (1mg)
Sin tratamiento
Tratamiento curativo
Tratamiento no curativo
Recidiva clínica
resistencia

23. Resistencia a Drogas
• Mecanismos
1- Resistencia a una droga
- en la acumulación de la droga por déficit
del transportador específico
- alteración del metabolismo de la droga
- de la reparación del daño o de la
tolerancia al daño
- modificación del blanco terapéutico (ej:
amplificación, etc)
• Primaria o Secundaria

24. 2- Resistencia a Múltiples Drogas
membrana
celular
citoplasma
citotoxina
Glicoproteína-P
• Clasico: Fenotipo MDR1 • Otros:
- MRP (multidrug
resistance protein)
- Alteración de
mecanismos de
apoptosis
-etc

25. Eficacia de la Quimioterapia
1- Cánceres quimiocurables
• Coriocarcinoma
• Tumores germinales testiculares
• LLA del niño
• Enf de Hodgking
• Algunos LNH
VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR

26. Tipo de tumor y eficacia de la quimioterapia
3- Cánceres en general quimioresistentes
• Melanoma
• Adenocarcinoma de riñón
2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y
refractarios en la evolución (la
quimioterapia prolonga la sobrevida)
• Adenocarcinoma de mama
• Adenocarcinoma de ovario
• Cáncer de pulmón a células pequeñas

27. Factores Determinantes de la
Eficacia de la Quimioterapia
II- Características del tratamiento
• Mono vs Poliquimioterapia
• Dosis
• Frecuencia de administración

28. Factores Determinantes de la
Eficacia de la Quimioterapia
III- Características del paciente
• Estado general
• Edad
• Comorbilidades

29. Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
Agentes dirigidos contra una molécula o vía
molecular específica implicada en el
crecimiento y progresión tumoral

30. 1. Receptores de Factores de Crecimiento
2. Tirosino-Kinasas que forman parte de las
vías de transducción de señales entre los
receptores de membrana y el núcleo
3. Proteínas relacionadas con la angiogénesis
4. Proteínas antiapoptóticas , etc.
Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares

31. Terapias Dirigidas Contra
Receptores de Factores de Crecimiento
1. Agentes anti-EGFR
2. Agentes anti- erbB2/HER2

32. Her4
erbB4
Her3
erbB3
Her2
erbB2
EGFR y erbB2/HER2
forman parte de la familia erb
EGFR
erbB1

33. 14-91%
25-77%
40-80%
80-100%
PORCENTAJE QUE
EXPRESAN EGFR
Pobre
Pobre
PobreCabeza y cuello
PobreMama
Colon
CBP cels. no pequeñas
PRONÓSTICOTUMOR
Expresión de EGFR en los tumores
más frecuentes

34. Núcleo
Membrana plasmática
Proliferación
Angiogénesis
Inv. y metástasis
Mecanismos de inhibición de EGFR
Cetuximab
(Erbitux®)
Gefitinib
(Iressa®)
Erlotinib
(Tarceva®)
X

35. Inhibición de erbB2/HER2
• AcMo anti Her2: Trastuzumab (Herceptin®)
• Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20-25% de las
pacientes con cáncer de mama
• Trastuzumab:
Util en las pacientes con tumores Her2 +++

36. Agentes contra otras TK
IMATINIB (Glivec®) STI571
• Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de
- Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22
(Cr Filadelfia)
- otras TK como c-kit
Translocación recíproca entre cr 9
y cr 22 formando un cr 9 extra largo
y el Cr Filadelfia (Ph1) que contiene
el gen de fusión abl-bcr

37. • Aprobado como monodroga para el tratamiento de:
- LMC (LLA Cr. Filadelfia+)
- GIST : tumores gastrointestinales estromales
- metastásico o irresecable kit +
IMATINIB (Glivec®)
Disponible y
aceptado a nivel
mundial
Imatinib: 50-70%
respuestas
Primer paciente
tratada con
Imatinib
2000 2003
QT: 5% respuestas
GIST M1
• Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de
tumores sólidos
• Administración diaria v/o

38. Terapias Dirigidas Contra Proteínas
inductoras de Angiogénesis
Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003
Bloqueo de la
producción de VEGF
Ej: inhib de m-TOR
AcMo contra VEGF
Ej: Bevacizumab
Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de
las células endoteliales bloqueando la angiogénesis
Inhibidores del
receptor de VEGF
Ej: Sunitinib
Sorafenib
Celula
tumoral
Cél tumoral
cél endot

39. BEVACIZUMAB (Avastin®)
• AcMo anti VEGF
• 1er agente antiangiogénico
que ha demostrado mejorar
la SV en el cáncer humano
• Administración i/v cada 15
días
• No requiere test previo
• Combinado con QT mejora la
SV en el cáncer de colon
metastásico

40. Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
• Su desarrollo es el resultado de una estrecha
interacción básico-clínica
• Mayor especificidad sobre las células tumorales.
• Buenos resultados y excelente tolerancia
• Alto costo
• La adecuada selección de los pacientes es crítica
para su éxito

41. Selección del Tratamiento Sistémico
• Depende del - tipo de tumor
- extensión lesional
- factores predictivos
• Basado en los resultados de ensayos
clínicos (empírico)
• Tomando en cuenta las características
(Edad, estado general, comorbilidades) y
preferencia del paciente bien informado

42. IMATINIB (Glivec®) STI571
Bcl-Abr como Blanco
Terapéutico en la LMC
LMC LMC

43. ANGIOGENESIS

45. IMATINIB (Glivec®)

46. • AcMo anti-VEGF
• Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5Fu-LV (Europa)
para el tratamiento de 1ª línea del CCR M1
BEVACIZUMAB (Avastin®)
• Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio
en SV en el cáncer humano
• Administración i/v cada 15 días
• No requiere test previo
N Engl J Med 2004, 350:2335
IFL + Bevacizumab
IFL
n = 813
CCR E. IV
1ª línea 15,6 m35%
20,3 m45%
SV MdRespuestas
R
* p0.05

47. RITUXIMAB (Mabthera®)
 En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª
línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD20+)
J Clin Oncol 1998, 16:2825
N Engl J Med 2002,346:235
• AcMo anti-CD20, administración i/v semanal, previa
determinación de CD20 por IHQ o CF
• Empleado:
62% *76% *
51%63%
SV 2 aRespuestas
* p0.05
CHOP
R-CHOP
 Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente
CD20 + en recaída
50% respuestas

48. Terapias Dirigidas Contra
Blancos Moleculares
• Su desarrollo es el resultado de una estrecha
interacción básico-clínica
• Buenos resultados y excelente tolerancia
• Alto costo Probablemente pocos sistemas sanitarios en el
mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría
• La adecuada selección de los pacientes es crítica
para su éxito

49. Cinética del Crecimiento Tumoral
Fase pre clínica
Log Nº
Células
Tiempo
Fase
clínica
1 cm (1 g)
12
9
6
3
0
1 kg

50. What does Coley toxin therapy involve? Coley
toxins were developed by William B. Coley, MD, in
1890 According to available historical background
literature, after reviewing one hundred cases of
sarcoma treated in his hospital, Dr. Coley noted that
patients who developed infections fared better than
those who did not. Dr. Coley mixed toxins of the
streptococcus and bacillus prodigious bacteria and
administered them to patients. Regressions of cancer
were noted by Dr. Coley, but the treatment fell out of
disuse with the advent of chemotherapy.
How are Coley toxins thought to treat
cancer? Coley toxins are designed to stimulate the
immune system to better fight existing malignant cells
and enhance survival.