Erlotinib - J Jove_unlocked.pdf

Erlotinib
Erlotinib
(
(Tarceva
Tarceva®
®
, OSI
, OSI-
-774)
774)
Dr. Josep Jové
Dr. Josep Jové
Servicio de Oncología Radioterápica
Servicio de Oncología Radioterápica
ICO Hospital
ICO Hospital Germans
Germans Trias
Trias i Pujol. Badalona.
i Pujol. Badalona.
Madrid, 14 de noviembre de 2008

Erlotinib (Tarceva®, OSI-774) es un agente tumoral activo vía oral
desarrollado para el tratamiento del CPNCP, del cáncer de páncreas y de
otros tumores sólidos. Codesarrollado por OSI Pharmaceuticals Inc,
Genentech Inc y F. Hoffmann-La Roche Ltd
Indicado para el tratamiento de CPNCP localmente avanzado o metastásico
después del fallo de al menos un régimen de quimioterapia previo, basado
en los datos del estudio BR.21 del NCIC CTG, un estudio aleatorizado con
erlotinib a dosis de 150 mg por día. Este estudio demostró un beneficio en
la supervivencia y el retraso en el deterioro de los síntomas del cáncer de
pulmón.
Indicado en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera
línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado inoperable
o metastásico. En algunos lugares restringido a cáncer metastásico. Basado
en el estudio PA.3 del NCIC CTG, aleatorizado entre erlotinib 100 mg al dia
y gemcitabina, y gemcitabina sola. Beneficio en supervivencia.
Actúa a través de la inhibición directa y reversible de la tirosin kinasa del
EGFR/HER1. EGFR está sobreexpresado en un gran número de tumores
epiteliales. Inhibe la proliferación celular dependiente del EGF
aconcentraciones nanomolares y bloquea la progresión del ciclo celular en la
fase G1.

Biodisponibilidad oral en perros y gatos del 45 al 88%. Ligado a proteínas
en el 85 al 95%. En humanos, del 92 al 95%.
La principal ruta metabólica es la oxidación por el citocromo CYP3A4.
Excreción predominantemente fecal (>90%) y una pequeña cantidad en
orina
Estudiado en tumores avanzados de pulmón, cabeza y cuello, tracto
aerodigestivo, ovario, mama y sistema nervioso central (glioma)
Dos estudios fase III (TRIBUTE: carbo-taxol y TALENT: cis-gem) probaron la
combinación de erlotinib y quimioterapia en el CPNCP avanzado. Sin ventaja
respecto a QT sola en supervivencia global, tiempo a la progresión o tasa de
respuestas.
Efectos: rash (dermatosis), diarrea, náusea , fatiga, estomatitis, vómitos,
cefalea. Elevación de AST/ALT y/o Br
Dado que el metabolismo es principalmente a través del CYP3A4 y en menor
intensidad del CYP1A2 y su isoforma pulmonar CYP1A1, la interacción con
otros fármacos ocurre con sustancias muy ligadas a proteínas o potentes
inhibidores o inductores del CYP3A4. También se ha visto una disminución
de su efecto en fumadores activos (baja niveles en plasma de erlotinib y de
sus metabolitos. Alteración de la coagulación o sangrado con dicumarínicos.

Una expresión aumentada del EGFR o del activador TGFα es una aberración
frecuentemente asociada a cánceres de mama, gliomas, pancreáticos,
CPNCP y escamosos de cabeza y cuello.
Niveles altos de expresión de EGFR en tumores se han asociado a
enfermedad avanzada y mal pronóstico.
También se han descrito EGFR mutantes activos en gliomas, mama i
pulmón.
MTD de 150 mg/día
Rifampicina induce CYP3A4. Ketoconazol inhibe CYP3A4. Midazolam es
sustrato del CYP3A4. Ciprofloxacina inhiba CYP3A4 y CYP1A2. Omeprazol es
inhibidor de la bomba de protones. Tabaco reduce concentraciones.
Estudios fase 2 completos o en marcha de erlotinib en monoterapia en
CPNCP, ovario, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, glioma, riñón y mama
y de PET en tm EGFR positivos.
Completados 4 estudios fase 3: 2 aleatorizados de erlotinib/QT en 1ª línea
de CPNCP avanzado, 1 de erlotinib en CPNCP metastásico después del
fracaso de una línea de QT y 1 de erlotinib/gemcitabina como 1ª línea en
páncreas avanzado.

Estudios fase 3 patrocinados en marcha:
•SATURN: erlotinib vs placebo como mantenimiento a CPNCP IIIB/IV con
respuesta a QT Pt
•TITAN: erlotinib o test (pemetrexed o docetaxel) en CPNCP IIIB/IV con
progresión a QT Pt
•RADIANT: erlotinib como adyuvante para aumentar DFS en CPNCP EGFR+
IB-IIIA
•erlorinib+bevacizumab o erlotinib en 2ª línea en CPNCP avanzado
•AVITA: bevazucimab (beneficio en sviv) cuando añadido a gem/erlotinib en
ADC páncreas metastásico
2 estudios fase 2: uno de identificación de marcador y uno en CPNCP con
sobreexpresión de EGFR o más copias genéticas de EGFR con erlotinib en
monoterapia o intercalado con QT combinada.
3 estudios fase 1: farmacocinética en hepatópatas, fumadores con CPNCP
avanzado y en combinación con pemetrexed
Erlotinib es un inhibidor de acción directa, potente y altamente selectivo el
dominio catalítico de la tirosin kinasa del EGFR. La inhibición es competitiva
con ATP

Erlotinib
Erlotinib

Erlotinib
Erlotinib
N-(3-ethynylphenyl)-
6,7-bis(2-
methoxyethoxy)
quinazolin-4-amine

Erlotinib
Erlotinib
Metabolismo:
Metabolismo:
►
► No recomendado en insuficiencia hepática
No recomendado en insuficiencia hepática
grave, insuficiencia renal grave ni en
grave, insuficiencia renal grave ni en
pacientes pediátricos
pacientes pediátricos
CYP3A4
CYP1A2

Erlotinib
Erlotinib
Metabolismo:
Metabolismo:
erlotinib
OSI-356
OSI-493
OSI-413
OSI-420
OSI-493
M11b
M11a

Erlotinib
Erlotinib
Mecanismo de acción:
Mecanismo de acción:

Erlotinib
Erlotinib
EGFR (HER1)
EGF

Erlotinib
Erlotinib
Ciardiello
F
and
Tortora
G.
N
Engl
J
Med
2008;358:1160-1174

Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Cell-Signaling Pathways

Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380
Effect of Deletions and Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Gene (EGFR) on
Disease Development and Drug Targeting

Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187
Mechanisms of Activation of Normal TKs

Mechanisms of TK Dysregulation and Therapeutic Targeting in Cancer

Mechanisms of Resistance to TK-Inhibitor Therapy

Erlotinib
Erlotinib
BR.21

Erlotinib
Erlotinib
PA.3

Erlotinib
Erlotinib
Indicaciones:
Indicaciones:
►
► Cáncer de pulmón no
Cáncer de pulmón no microcítico
microcítico

Localmente avanzado o metastático, tras
Localmente avanzado o metastático, tras
fracaso de, al menos, una QT anterior
fracaso de, al menos, una QT anterior

No beneficio en tumores EGFR negativos
No beneficio en tumores EGFR negativos
►
► Cáncer de páncreas
Cáncer de páncreas

Metastático, en combinación con
Metastático, en combinación con gemcitabina
gemcitabina

No mejor supervivencia en enfermedad
No mejor supervivencia en enfermedad
localmente avanzada
localmente avanzada

Erlotinib
Erlotinib
Posología:
Posología:
►
► Cáncer de pulmón no
Cáncer de pulmón no microcítico
microcítico

150
150 mg
mg al día
al día

Separado de la ingestión de alimentos (una
hora antes o dos después)
►
► Cáncer de páncreas
Cáncer de páncreas

100
100 mg
mg al día, combinado con
al día, combinado con gemcitabina
gemcitabina


Erlotinib
Erlotinib
No mejora la actividad de la QT en 1ª línea:
No mejora la actividad de la QT en 1ª línea:
►
► TALENT: CDDP/GEM
TALENT: CDDP/GEM ±
± erlotinib
erlotinib

Gatzemeier
Gatzemeier U,
U, Pluzanska
Pluzanska A,
A, Szczesna
Szczesna A et al.
A et al. Results
Results of a phase III trial of
of a phase III trial of erlotinib
erlotinib (OSI
(OSI-
-774)
774)
combined with
combined with cisplatin
cisplatin and
and gemcitabine
gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non
(GC) chemotherapy in advanced non-
-small cell lung
small cell lung
cancer (NSCLC). J
cancer (NSCLC). J CLin
CLin Oncol
Oncol 2004;22(supl 14):619s
2004;22(supl 14):619s
►
► TRIBUTE: CBDCA/TAXOL
TRIBUTE: CBDCA/TAXOL ±
± erlotinib
erlotinib

Erlotinib
Erlotinib
Reacciones adversas:
Reacciones adversas:
►
► Rash
Rash cutáneo
cutáneo (75%; 9% grados 3/4)
(75%; 9% grados 3/4)
►
► Diarrea
Diarrea (54%; 6% grados 3/4)
(54%; 6% grados 3/4)
►
► Fatiga (52%; 19% grados 3/4)
Fatiga (52%; 19% grados 3/4)
►
► Náuseas (33%; 3% grados 3/4)
Náuseas (33%; 3% grados 3/4)
►
► Estomatitis
Estomatitis
►
► Vómitos
Vómitos
►
► Cefalea
Cefalea

SV
SV
2ª línea
2ª línea
Erlotinib
Erlotinib + Placebo vs.
+ Placebo vs. Erlotinib
Erlotinib + BV
+ BV
III
III
BETA
BETA
SV
SV
2ª línea
2ª línea
Erlotinib
Erlotinib vs. TXT o PEM
vs. TXT o PEM
III
III
TITAN
TITAN
%SV 1 a
%SV 1 a
CPNCP
CPNCP av
av PS=2 o viejos
PS=2 o viejos
E +
E + sorafenib
sorafenib vs. GEM +
vs. GEM + sorafenib
sorafenib
II ale
II ale
%SV 1 a
%SV 1 a
CPNCP
CPNCP av
av 1ª línea en no
1ª línea en no-
-QT
QT
Erlotinib
Erlotinib/Placebo 24 m
/Placebo 24 m
III
III
TOPICAL
TOPICAL
PFS
PFS
CPNCP
CPNCP av
av PS=2 1ª línea
PS=2 1ª línea
GEM + E d2
GEM + E d2-
-6 vs. GEM + E
6 vs. GEM + E
II ale
II ale
ML200063
ML200063
PFS
PFS
CPNCP
CPNCP av
av 1ª línea
1ª línea
CBDCA+G/TAX/TXT + BV
CBDCA+G/TAX/TXT + BV -
- BV
BV ±
± E
E
III
III
ATLAS
ATLAS
=SV
=SV
CPNCP
CPNCP av
av 1ª línea
1ª línea
E
E -
- CDDP/GEM vs. CDDP/GEM
CDDP/GEM vs. CDDP/GEM -
- E
E
III
III
TORCH
TORCH
PFS 6 m
PFS 6 m
CPNCP
CPNCP av
av EGFR
EGFR mut
mut 1ª línea
1ª línea
Erlotinib
Erlotinib hasta progresión
hasta progresión
II
II
FIELT
FIELT
PFS 6 m
PFS 6 m
CPNCP
CPNCP av
av EGFR+ 1ª línea
EGFR+ 1ª línea
CBDCA/GEM +
CBDCA/GEM + Erlotinib
Erlotinib vs.
vs. Erlotinib
Erlotinib
II ale
II ale
NoPD
NoPD
CPNCP
CPNCP av
av Asia 1ª línea
Asia 1ª línea
Pt/GEM + E/P
Pt/GEM + E/P -
- E/P
E/P
II ale
II ale
FAST
FAST-
-ACT
ACT
PFS
PFS
CPNCP
CPNCP av
av EGFR+
EGFR+
QT 1ª línea
QT 1ª línea -
-
Erlotinib
Erlotinib / Placebo
/ Placebo
III
III
SATURN
SATURN
TR
TR
CPNCP localizado inoperable
QT/RT +
QT/RT + Erlotinib
Erlotinib
II
II
ML19497
ML19497
TR
TR
CBDCA/TAX
CBDCA/TAX ±
± Erlotinib
Erlotinib
II ale
II ale
M018659
M018659
TR
TR
RT
RT ±
± Erlotinib
Erlotinib
II ale
II ale
M019182
M019182
DFS
DFS
Ady
Ady (EGFR
(EGFR -
-)
)
QT Pt
QT Pt ±
± Erlotinib
Erlotinib
III
III
RADIANT
RADIANT
Fin
Fin
Características
Características
Tratamiento
Tratamiento
Fase
Fase
Estudio
Estudio
Erlotinib
Erlotinib
►
► Madrid, 14 de noviembre de 2008
Gridelli
C,
Bareschino
MA,
Schettino
C,
et
al.
The
Oncologist
2007;12:840-849

SC
SC
RIÑÓN M1
RIÑÓN M1
Erlotinib
Erlotinib + BV vs. BV
+ BV vs. BV
II
II
AVF2938g
AVF2938g
SVIV 6m: 5%/11%
SVIV 6m: 5%/11%
Erlotinib
Erlotinib vs. TMZ / BCNU
vs. TMZ / BCNU
II
II
BO17884
BO17884
TR: 6.3
TR: 6.3-
-8.3%*
8.3%*
GLIOBLASTOMA RECIDIVADO
GLIOBLASTOMA RECIDIVADO
Erlotinib
Erlotinib
II
II
OSI2691g
OSI2691g
TR: 4.3%
TR: 4.3%
ORL AVANZADO
ORL AVANZADO
Erlotinib
Erlotinib
II
II
A248
A248-
-1003
1003
TR: 6%
TR: 6%
OVARIO REFRACTARIO o REC
OVARIO REFRACTARIO o REC
Erlotinib
Erlotinib
II
II
A248
A248-
-101
101
TR 2
TR 2-
-4%
4%
MAMA AVANZADA o M1
MAMA AVANZADA o M1
Erlotinib
Erlotinib
II
II
OSI2288g
OSI2288g
PÁNCREAS AVANZADO
PÁNCREAS AVANZADO
Erlotinib
Erlotinib + GEM
+ GEM
II
II
JO20302
JO20302
PÁNCREAS M1
PÁNCREAS M1
GEM +
GEM + Erlotinib
Erlotinib ±
± BV
BV
III
III
AVITA (BO17706)
AVITA (BO17706)
Fin
Fin
Características
Características
Tratamiento
Tratamiento
Fase
Fase
Estudio
Estudio
Erlotinib
Erlotinib
►
► Madrid, 14 de noviembre de 2008
*TR/PFS/SV no parece ligada a la amplificación del EGFR

Erlotinib
Erlotinib
Clin Cancer Res 2008;14(16):5142-5149
Gemcitabina induce fosforilación de EGFR que bloquea erlotinib
Aumenta citotoxicidad de gemcitabina sin afectar radiosensibilización (in vitro)
Inhibe crecimiento in vivo (tiempo de doblaje de 19 ± 3 días a 28-30 ± 3 días)
MTD de 100 mg/día (Duffy A, Kortmansky J, Schwartz GK et al. Annals of Oncology 2008;19:86-91)

Erlotinib
Erlotinib
British Journal of Cancer 2008;99:93-99
Proliferación inducida
(marcador de
proliferación Ki67)
Crecimiento tumoral
a los 10 días de
tratamiento

Erlotinib
Erlotinib
Conclusiones:
Conclusiones:
►
► Inhibidor directo, potente y selectivo del
Inhibidor directo, potente y selectivo del
dominio catalítico de la
dominio catalítico de la tirosín
tirosín-
-quinasa
quinasa del
del
factor de crecimiento epidérmico humano
factor de crecimiento epidérmico humano
tipo 1 (EGFR / HER1)
tipo 1 (EGFR / HER1)
►
► Indicado en CPNCP avanzado o metastático
Indicado en CPNCP avanzado o metastático
como 2ª línea en monoterapia y en cáncer
como 2ª línea en monoterapia y en cáncer
de páncreas inoperable o metastático, como
de páncreas inoperable o metastático, como
1ª línea, asociado a
1ª línea, asociado a gemcitabina
gemcitabina

EGFR (HER1)
EGF
Gracias
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