El documento describe la excitotoxicidad mediada por el glutamato. Explica cómo niveles elevados de glutamato pueden causar una estimulación excesiva de los receptores NMDA y AMPA, permitiendo un flujo tóxico de calcio a las neuronas y causando daño y muerte neuronal. También discute cómo la excitotoxicidad juega un papel en trastornos agudos como el trauma cerebral y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica.

1. EXCITOTOXICIDAD
Dr. Carlos Guillermo Díaz Gutiérrez
Residente Neuroanestesiología. Hosp. Juárez de México

2. Introducción

Olney et. al.
 Explican
los efectos neurotóxicos del glutamato
en una respuesta neuronal excesiva.
Concentraciones
elevadas
Estimulación
excesiva
Activación
prolongada
Aminoácidos
excitatorios
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3. Respuesta
excitatoria
Altamente
permeable
Ca2+
Glutamato
NMDA
Cainato
AMPA
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4. Neurotransmisión y
alteraciones
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5. Homeostasis
Regulación de
liberación de
Glutamato
Sensibilidad de
Receptor
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6. 
En condiciones patológicas
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7. Receptores ionotrópicos y
metabotrópicos

Glutamato:
 Neurotransmisor
excitatorio principal.
 Actúa a través de dos clases mayores de
receptores:
 Ligados
a canales iónicos (iGluRs)
 Ligados a proteína G (mGluRs)

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9. Receptores NMDA
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10. 
Una característica fundamental:
 Bloqueo
dependiente de Mg2+.
 Característica
fundamental para mediar la
plasticidad neuronal.
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11. Receptores
NMDA
Tres familias
NR1 y NR2 contienen sitios de reconocimiento a glicina y a glutamato, respectivam
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12. 
La glicina es un co-agonista a los receptores
GlicinaB de NMDA
 Su
presencia es un requisito previo para
la activación del canal por el glutamato o el
NMDA.
 Concentraciones fisiológicas reducen una forma
de receptor de NMDA de manera relativamente
rápida.
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13. 
Recientemente:
– serina puede ser más importante que la
glicina como un co – agonista endógeno a los
receptores NMDA en el desarrollo del
teleencéfalo y del cerebelo.
D
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14. Espermina
Múltiples efectos sobre
la actividad de los
receptores NMDA
Espermidina
Incremento
en la
magnitud de
corrientes
neuronales
Aumento en
la afinidad
de la glicina
Inhibición
dependiente de
voltaje a altas
concentraciones
Una
disminución
en la
afinidad del
Glutamato
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15. Receptores AMPA


AMPA ( – amino – 3 – hidroxi – 5 – metil – 4
– isoxazol – ácido propiónico).
Sus receptores:
 Están
envueltos en la mediación de varias formas
de neurotransmisión secundaria a glutamato.
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16. 
Existen 4 subunidades perfectamente
conocidas, distribuidas en el SNC.
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17. 
Los tipos de subunidades que forman estos
receptores determinan sus propiedades
biofísicas y su sensibilidad farmacológica.

Dos variantes de empalme de GluR1 y
GluR4, designadas como Flip y Flop:
 Difieren
en su expresión en toda la economía
neuronal.
 Difieren en el desarrollo neuronal
 Difieren en sus propiedades farmacológicas.
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18. Aspectos fisiológicos y
fisiopatológicos

19. Remoción de
Glutamato de
Hendidura
Sináptica hacia:
Astrocitos
Dependiendo
de
Neuronas
Producción
de ATP
Actividad de
la Na+ - K+ ATPasa
Salida de Na+ celular

20. Captación de
glutamato
Transportadore
s específicos
Alteraciones en cualquiera de estos receptores, pueden mediar una retención de Glutamato
en la hendidura sináptica, con su consecuente neurotoxicidad

21. Despolariazació
n neuronal
Estimulación
sostenida
Flujos iónicos
desencadenante
s
Mediada por
receptores
AMPA/Ka
Daño neuronal
Edema celular

22. 
La neurodegeneración evocada por Glutamato
es principalmente mediada por receptores
NMDA y el influjo de Calcio a las neuronas

Esto resulta en sobrecarga neuronal de
Calcio, alteraciones en la transducción de la
señal y neurodegeneración.
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23. 
Un factor adicional, el cuál prolonga o
exacerba el arresto excitotóxico es el
secundario incremento de la concentración de
glutamato.

La liberación de glutamato al compartimiento
extracelular, en el sitio primario del arresto
excitotóxico, puede causar una
despolarización secundaria excesiva de las
neuronas. sido criticado con el concepto de excitotoxicidad lenta.
Este modelo ha
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25. Excitotoxicidad
Elementos de excitotoxicidad en
padecimientos agudos.

26. EVC
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27. En el ser humano
Existe incremento del FSC y
del contenido plasmático de
Glutamato y Glicina
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28. Estrés
Oxidativo
Alteraciones
de Barrera H
-E
Reacción
inflamatoria
Alteraciones
de
Glutamato
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29. Traumatismo

Existen alteraciones en:
 La
perturbación de la homeostasis de energía.
 Incremento significativo del glutamato
extracelular.
 Evidencia de stress oxidativo.
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30. 
Existe una elevación retardada de los niveles
extracelulares de glutamato.
 Persiste
por varios días.
 Es directamente proporcional al mal pronóstico
de los pacientes.
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31. -
Enfermedad
de
Huntington
Esclerosis
Lateral
Amiotrófica
Enfermedad
de
Alzheimer
Demencia
asoc. a VIH
Enfermedad
de
Parkinson
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