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835043 SMO0010.1177/2050312119835043SAGE Medicina AbiertaGyawali et al.
Artículo de investigación2019
SAGE Medicina Abierta
Documento de revisión
SAGE Medicina Abierta
Volumen 7: 1–13
© The Author(s) 2019 Directrices
para la reutilización de artículos:
sagepub.com/journals-permissions
Sepsis: la evolución en definición,
fisiopatología y manejo httpD
s:O
//dyoo:i1.o0r.gramo1/107.171/2770/5203
501321121918
9833550043
journals.sagepub.com/home/smo
Bishal Gyawali*, Karan Ramakrishna*y Amit S. Dhamoon
Resumen
Ha habido una evolución significativa en la definición y el manejo de la sepsis en las últimas tres décadas. Esto se debe en parte a los avances logrados en nuestra comprensión de su fisiopatología. Hay evidencias
que muestran que las manifestaciones de la sepsis ya no pueden atribuirse sólo al agente infeccioso y la respuesta inmune que genera, sino también a alteraciones significativas en la coagulación,
inmunosupresión y disfunción orgánica. Un cambio revolucionario en la forma en que manejamos la sepsis ha sido la adopción de una terapia temprana dirigida por objetivos. Esto implica la identificación
temprana de pacientes en riesgo y el tratamiento oportuno con antibióticos, optimización hemodinámica y atención de apoyo adecuada. Esto ha contribuido significativamente a los mejores resultados generales
con sepsis. La investigación sobre biomarcadores clínicamente relevantes de sepsis está en curso y aún no ha arrojado resultados efectivos. Los sistemas de puntuación, como la evaluación secuencial de
insuficiencia orgánica y la evaluación de salud crónica y fisiología aguda, ayudan a estratificar el riesgo de los pacientes con sepsis. Los avances en las técnicas de medicina de precisión y el desarrollo de terapias
dirigidas dirigidas a limitar los excesos de las cascadas inflamatorias y coagulatorias ofrecen vías potencialmente viables para futuras investigaciones. Esta revisión resume el progreso realizado en el diagnóstico y
tratamiento de la sepsis en las últimas dos décadas y examina vías prometedoras para futuras investigaciones. Los avances en las técnicas de medicina de precisión y el desarrollo de terapias dirigidas dirigidas a
limitar los excesos de las cascadas inflamatorias y coagulatorias ofrecen vías potencialmente viables para futuras investigaciones. Esta revisión resume el progreso realizado en el diagnóstico y tratamiento de la
sepsis en las últimas dos décadas y examina vías prometedoras para futuras investigaciones. Los avances en las técnicas de medicina de precisión y el desarrollo de terapias dirigidas dirigidas a limitar los excesos
de las cascadas inflamatorias y coagulatorias ofrecen vías potencialmente viables para futuras investigaciones. Esta revisión resume el progreso realizado en el diagnóstico y tratamiento de la sepsis en las últimas
dos décadas y examina vías prometedoras para futuras investigaciones.
Palabras clave
Cuidados intensivos/medicina de emergencia, enfermedades infecciosas, hematología
Fecha de recepción: 9 de septiembre de 2018; aceptado: 11 febrero 2019
Introducción que la mortalidad en la sepsis también varía según las características del
paciente. Un estudio multicéntrico en Australia y Nueva Zelanda que
incluyó a 101 064 pacientes críticos mostró que la tasa de mortalidad por
sepsis ha disminuido a lo largo de los años desde alrededor del 35 % en
2000 hasta alrededor del 20 % en 2012.1
La sepsis es una emergencia médica que describe la respuesta
inmunológica sistémica del cuerpo a un proceso infeccioso que puede
conducir a la disfunción orgánica terminal y la muerte. A pesar de los
avances significativos en la comprensión de la fisiopatología de este
síndrome clínico, los avances en las herramientas de monitorización
hemodinámica y las medidas de reanimación, la sepsis sigue siendo una
de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes en
estado crítico.1La incidencia anual de sepsis grave y choque séptico en los
Estados Unidos es de hasta 300 casos por cada 100 000 personas. La
sepsis también es el problema de atención médica más costoso en los
Estados Unidos, ya que solo en 2011 representó más de $20 millones
(alrededor del 5,2 % del costo hospitalario total).2
Sin embargo, la carga epidemiológica mundial de la sepsis es difícil de
determinar. Se estima que más de 30 millones de personas se ven afectadas
por la sepsis cada año en todo el mundo, lo que resulta en potencialmente 6
millones de muertes al año. Las tasas de mortalidad por sepsis, según los datos
de la campaña Surviving Sepsis Campaign 2012, fueron aproximadamente del
41 % en Europa frente a aproximadamente el 28,3 % en los Estados Unidos.3Sin
embargo, esta diferencia desapareció cuando se ajustó por la gravedad de la
enfermedad.3Esto implica
Definición
A lo largo de los años, nuestra comprensión de la compleja fisiopatología
de la sepsis ha mejorado, al igual que nuestra capacidad para definir la
sepsis. La palabra sepsis se deriva de la palabra griega para
"descomposición" o "descomposición", y su primer uso documentado fue
hace unos 2700 años en los poemas de Homero. Eso
Departamento de Medicina, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY, EE.
UU.
* Ambos autores contribuyeron por igual a este estudio.
Autor correspondiente:
Amit S Dhamoon, Departamento de Medicina, SUNY Upstate Medical
University, 750 East Adams Street, Syracuse, NY 13210, EE. UU. Correo
electrónico: dhamoona@upstate.edu
Creative Commons Non Commercial CC BY-NC: Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons
Attribution-NonCommercial 4.0 (http://www.creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) que permite usar,
reproducción y distribución del trabajo sin permiso adicional, siempre que el trabajo original se atribuya como se especifica en las páginas de SAGE y Open
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Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com

2 SAGE Medicina Abierta
posteriormente se utilizó en las obras de Hipócrates y Galeno en
siglos posteriores.4En la década de 1800, se concibió la "teoría de los
gérmenes" de la enfermedad y hubo cierto reconocimiento de que la
sepsis se originaba a partir de microorganismos dañinos. La primera
definición moderna fue intentada en 1914 por Hugo Schottmüller
quien escribió que “la sepsis está presente si se ha desarrollado un
foco a partir del cual bacterias patógenas, constante o
periódicamente, invaden el torrente sanguíneo de tal manera que
esto causa síntomas subjetivos y objetivos”.5A lo largo del siglo XX,
numerosos ensayos experimentales y clínicos pudieron demostrar la
importancia de la respuesta inmunitaria del huésped ante las
manifestaciones de la sepsis. Sin embargo, debido a la
heterogeneidad del proceso de la enfermedad, planteó serias
dificultades para reconocer, tratar y estudiar la sepsis.5
Finalmente, en una conferencia SCCM-ACCP en 1991, Roger Bone y
sus colegas sentaron las bases para la primera definición
consensuada de sepsis. Ha habido avances significativos en la
patobiología de la sepsis en las últimas dos décadas. Tenemos una
mejor comprensión de la biología celular, la bioquímica, la
inmunología y la morfología, así como los cambios en la circulación y
la función de los órganos. Esta comprensión ha llevado a los
cambios en la definición de sepsis. Esto también ha contribuido a un
mejor manejo de la sepsis que ha llevado a cambios en la
epidemiología de la sepsis (Tabla 1).
liberación de citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-1 e IL-6. Además,
algunos de los receptores de reconocimiento de patrones, como el grupo
de receptores tipo NOD, pueden agregarse en complejos de proteínas
más grandes llamados inflamasomas que están involucrados en la
producción de citoquinas cruciales, como IL-1β e IL-18, así como
caspasas. , que intervienen en la muerte celular programada. Las
citocinas proinflamatorias provocan la activación y proliferación de
leucocitos, la activación del sistema del complemento, la regulación
positiva de las moléculas de adhesión endotelial y la expresión de
quimiocinas, la producción de factor tisular y la inducción de reactivos de
fase aguda hepática. En la sepsis, hay una exageración de la respuesta
inmunitaria anterior que da como resultado daños colaterales y la muerte
de las células y los tejidos del huésped.
Desregulación de la hemostasia
En la sepsis, hay una intersección entre las vías inflamatoria y
hemostática, con la activación simultánea de las cascadas inflamatoria y
de la coagulación. El espectro de esta interacción puede variar desde una
trombocitopenia leve hasta una coagulación intravascular diseminada
(CID) fulminante. La etiología de la desregulación de la coagulación en la
sepsis es multifactorial. Se cree que la hipercoagulabilidad de la sepsis
está impulsada por la liberación de factor tisular de las células
endoteliales alteradas (otras fuentes incluyen monocitos y células
polimorfonucleares).10De hecho, modelos experimentales in vitro de
endotoxemia y bacteriemia han demostrado una inhibición completa de
la producción de trombina inducida por inflamación con el bloqueo del
factor tisular.11Luego, el factor tisular provoca la activación sistémica de
la cascada de coagulación que da como resultado la producción de
trombina, la activación de plaquetas y la formación de coágulos de
plaquetas y fibrina. Estos microtrombos pueden causar defectos de
perfusión locales que dan como resultado hipoxia tisular y disfunción
orgánica.
Además del efecto procoagulante descrito anteriormente,
hay una depresión de los efectos anticoagulantes de la
proteína C y la antitrombina que normalmente atenuarían la
cascada de la coagulación. La proteína C se convierte en su
forma activa (proteína C activada) por la trombomodulina,
que a su vez es activada por la trombina. La proteína C
activada luego ejerce un efecto anticoagulante mediante la
degradación de los factores Va y VIIIa actuando en conjunto
con la proteína S activada. También se sabe que tiene
potentes efectos antiinflamatorios a través de la inhibición
de TNFα, IL-1β e IL-6 y limitando de la adhesión de
neutrófilos y monocitos al endotelio. En pacientes con
inflamación sistémica grave, como en la sepsis, hay niveles
plasmáticos reducidos de proteína C, regulación a la baja de
trombomodulina,12
Además de la hipercoagulabilidad descrita anteriormente, también se
observa una reducción de la fibrinólisis como consecuencia de la sepsis.13
A medida que aumentan los niveles de TNFα e IL-1β, las células
endoteliales vasculares liberan activadores del plasminógeno tisular. El
aumento resultante en la activación de la plasmina se ve mitigado por el
aumento sostenido del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1). El efecto neto se reduce
Fisiopatología de la sepsis
Ha habido una marcada evolución en nuestra comprensión de la
patobiología molecular y la inmunología de la sepsis. Previamente se
pensaba que las manifestaciones hemodinámicas de la sepsis estaban
principalmente relacionadas con la respuesta hiperinmune del huésped a
un patógeno en particular.8Sin embargo, una gran cantidad de trabajo
sobre la base molecular de la sepsis ha revelado una interacción mucho
más matizada y compleja entre el agente infeccioso y el huésped que
juntos producen las manifestaciones heterogéneas de la sepsis.
Inmunidad innata y mediadores inflamatorios
El primer paso en el inicio de la respuesta del huésped al patógeno es la
activación de las células inmunitarias innatas, constituidas principalmente
por macrófagos, monocitos, neutrófilos y células asesinas naturales.9Esto
ocurre a través de la unión de patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP), como endotoxinas bacterianas y β-glucanos fúngicos
a receptores de reconocimiento de patrones específicos, en estas células.
Otra fuente de dicha interacción son los patrones moleculares asociados
al daño (DAMP) que pueden ser material intracelular o moléculas
liberadas de células huésped muertas o dañadas, como ATP y ADN
mitocondrial. Estos se unen a receptores específicos en monocitos y
macrófagos, como los receptores tipo toll (TLR), los receptores de leptina
tipo C, los receptores tipo NOD (dominio de oligomerización de unión a
nucleótidos) y los receptores tipo RIG-1 (gen 1 inducible por ácido
retinoico). Esto da como resultado la activación de vías de transducción
de señales intracelulares que provocan la transcripción y

Gyawali et al. 3
Tabla 1.Definiciones de sepsis.
Sepsis 1 (1991)6
Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS): respuesta inflamatoria
sistémica a una variedad de agresiones
clínicas graves:
Temperatura >38°C o <36°C; frecuencia
cardíaca> 90 latidos por minuto; frecuencia
respiratoria> 20 respiraciones por minuto o
PaCO2<32 mm Hg; y recuento de glóbulos
blancos >12 000/cu mm, <4000/cu mm o >10
% de formas inmaduras (banda)
La sepsis es una respuesta sistémica a la
infección, manifestada por dos o más de los
criterios SIRS como resultado de la infección.
Sepsis severa: Sepsis asociada con
disfunción orgánica, hipoperfusión o
hipotensión; la hipoperfusión y las
anomalías de la perfusión pueden
incluir, entre otras, acidosis láctica,
oliguria o una alteración aguda del
estado mental
Sepsis 2 (2001)7
Infección: documentada o sospechada y algunas de las
siguientes:
Parametros generales:
Fiebre (temperatura central >38,3°C); hipotermia
(temperatura central <36°C); frecuencia cardíaca > 90 latidos
por minuto o > 2 DE por encima del valor normal para la
edad; taquipnea: frecuencia respiratoria >30 respiraciones
por minuto; estado mental alterado; edema significativo o
balance de líquidos positivo (>20mL kg−1más de 24 h)
Hiperglucemia (glucosa plasmática >110mg dL−1o 7,7 ml−1)
en ausencia de diabetes Parámetros inflamatorios:
Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos >12 000/μL);
leucopenia (recuento de glóbulos blancos <4000/μL); recuento
normal de glóbulos blancos con >10% de formas inmaduras;
proteína C reactiva plasmática > 2 DE por encima del valor
normal; y procalcitonina plasmática > 2 DE por encima del valor
normal
Parámetros hemodinámicos: Hipotensión arterial (presión
arterial sistólica < 90 mmHg, PAM < 70 mm Hg o disminución
de la presión arterial sistólica > 40 mm Hg en adultos o < 2 DE
por debajo de lo normal para la edad, saturación de oxígeno
venoso mixto > 70 %, índice cardíaco > 3,5 Lmin−1metro−2)
Parámetros de disfunción de órganos:
Hipoxemia arterial (PaO2/FIO2<300); oliguria aguda
(diuresis <0,5 mL kg−1h−1o 45 mM L−1durante al menos 2
horas); aumento de creatinina⩾0,5 mg dL−1; alteraciones de
la coagulación (índice normalizado internacional > 1,5 o
tiempo de tromboplastina parcial activada > 60 s);
íleo (ruidos intestinales ausentes); trombocitopenia (recuento de
plaquetas <100.000 μL−1) Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total
en plasma >4 mg dL−1
o 70 mmol L−1)
Sepsis 3 (2016)8
La sepsis es una disfunción orgánica
potencialmente mortal causada por una
respuesta desregulada del huésped a la infección.
Criterios clínicos de sepsis:
Infección sospechada o
documentada y un aumento agudo
de⩾2 puntos SOFA (Tabla 2)
El grupo de trabajo consideró que los
criterios qSOFA (quick SOFA) positivos
también deberían impulsar la
consideración de una posible infección
en pacientes que no
reconocido como infectado.
Criterios qSOFA:
Estado mental alterado
(puntuación GCS <15);
presión arterial sistólica <100
mmHg;
frecuencia respiratoria>22 respiraciones por minuto
El shock séptico se define como un subconjunto
de sepsis en el que las anomalías subyacentes del
metabolismo celular y circulatorio son lo
suficientemente profundas como para aumentar
sustancialmente la mortalidad.
Choque séptico: inducido por sepsis, con
hipotensión a pesar de la reanimación
adecuada con líquidos junto con la
presencia de anomalías de la perfusión
que pueden incluir, entre otras, acidosis
láctica, oliguria o una alteración aguda del
estado mental.
estado; los pacientes que reciben agentes
inotrópicos o vasopresores pueden no
estar hipotensos en el momento en que se
miden las anomalías de perfusión.
El shock séptico se puede identificar con
una construcción clínica de sepsis con
hipotensión persistente, que requiere
terapia vasopresora para elevar la PAM⩾
65mm
Hg y lactato >2 mmol L−1(18 mg dL−1) a
pesar de la adecuada reanimación con
líquidos
Parámetros de perfusión tisular: Hiperlactatemia (>3
mmol L−1); disminución del relleno capilar o moteado
fio2: fracción de oxígeno inspirado; GCS: escala de coma de Glasgow; PAM: presión arterial media; PaCO2: presión parcial de dióxido de carbono; PaO2: presión parcial de
oxígeno; SOFA: valoración secuencial del fallo orgánico.
fibrinólisis y eliminación de fibrina, lo que contribuye a la
perpetuación de la trombosis microvascular.
se encontró que expresaba menos receptores de quimioquinas y
había una quimiotaxis disminuida en respuesta a IL-8.17
Los hallazgos anteriores sugieren que el sistema inmunitario en un
individuo séptico no puede organizar una respuesta inmunitaria eficaz a las
infecciones bacterianas, virales o fúngicas secundarias. Con base en un estudio
que mostró que un recuento bajo de linfocitos en las primeras etapas de la
sepsis (día 4 del diagnóstico) predice la mortalidad a los 28 días y al año, se ha
postulado que la linfopenia temprana puede servir como biomarcador de
inmunosupresión en la sepsis.18
Inmunosupresión
Curiosamente, el estado proinflamatorio inicial de la sepsis a menudo es
reemplazado por un estado prolongado de inmunosupresión. Hay una
disminución en el número de células T (auxiliares y citotóxicas) como
resultado de la apoptosis y una respuesta disminuida a las citocinas
inflamatorias.14Los estudios post mortem de pacientes de la UCI que
murieron de sepsis demostraron un agotamiento global de las células T
CD4+ y CD8+, que se encuentran sobre todo en los órganos linfoides,
como el bazo. Los estudios también han demostrado una disminución en
la producción de citoquinas cruciales como IL-6 y TNF en respuesta a la
endotoxina.15,16En pacientes sépticos, los neutrófilos fueron
Disfunción celular, tisular y orgánica.
El mecanismo subyacente detrás de la disfunción de tejidos y órganos en
la sepsis es la disminución del suministro y la utilización de oxígeno por
parte de las células como resultado de la hipoperfusión. hipoperfusión

Tabla 2.Puntuación secuencial (relacionada con la sepsis) de evaluación de insuficiencia orgánica (SOFA).8,9
Sistema Puntaje
0 1 2 3 4
Respiración
PaO2/FIO2, mmHg
(kPa)
⩾400 (53,3) <400 (53,3) <300 (40) <200 (26,7) con
asistencia respiratoria
<100 (13,3) con
asistencia respiratoria
Coagulación
plaquetas,×103µL−1
Hígado
⩾150
<1.2 (20)
MAPA⩾70 mm Hg
<150 <100 <50 <20
> 12,0 (204)
Bilirrubina, mg dL−1
(µmol L−1)
1,2–1,9 (20–32)
PAM<70 mmHg
2,0–5,9 (33–101) 6,0–11,9 (102–204)
Cardiovascular Dopamina<5 o
dobutamina (cualquiera
dosis)a
Dopamina 5.1–15
o epinefrina⩽0,1 o
norepinefrina⩽0.1a
Dopamina>15 o
epinefrina>0.1
o noradrenalina >0,1a
Sistema Nervioso Central (SNC)
Escala de coma de Glasgow
puntajeb
15 13–14 10–12 6–9 <6
Renal
Creatinina, mg dL−1
(µmol L−1)
<1,2 (110) 1,2–1,9 (110–
170)
2,0–3,4 (171–
299)
3,5–4,9 (300–440)
<500
> 5,0 (440)
<200
Producción de orina, ml
por día
fio2: fracción de oxígeno inspirado; PAM: presión arterial media; PaO2: presión parcial de oxígeno.
aLas dosis de catecolaminas se dan en µg kg−1min−1durante al menos 1 h.
bLas puntuaciones de la escala de coma de Glasgow oscilan entre 3 y 15; una puntuación más alta indica una mejor función neurológica.
se produce debido a la disfunción cardiovascular que se observa en
la sepsis.19La incidencia de miocardiopatía séptica varía del 18% al
60% en varios estudios. Se cree que está relacionado con las
citocinas circulantes, como el TNFα y la IL-1β, entre otras, que
pueden causar depresión de los miocitos cardíacos e interferir con
su función mitocondrial. La característica más importante de la
miocardiopatía séptica es que es de inicio agudo y reversible. En
segundo lugar, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja
se acompaña de presiones de llenado del ventrículo izquierdo
normales o bajas (a diferencia del shock cardiogénico) con una
mayor distensibilidad del ventrículo izquierdo.20Múltiples estudios
han demostrado disfunción sistólica y diastólica con volúmenes
sistólicos reducidos y volúmenes telediastólicos y telesistólicos
aumentados en la sepsis.21,22Sin embargo, aún no se ha establecido
un efecto definitivo sobre la mortalidad como resultado de la
depresión miocárdica. Además, debido a la dilatación arterial y
venosa (inducida por mediadores inflamatorios) y consecuente
disminución del retorno venoso, se produce un estado de
hipotensión y shock distributivo por sepsis. Hay dilatación de los tres
componentes de la microvasculatura: arteriolas, vénulas y capilares.
Esto se ve exacerbado por la fuga de líquido intravascular hacia el
espacio intersticial como resultado de la pérdida de la función de
barrera endotelial inducida por alteraciones en la cadherina
endotelial y las uniones estrechas. Todos los cambios anteriores en
la hemodinámica del cuerpo junto con la trombosis microvascular
(descrita anteriormente) pueden provocar hipoperfusión de tejidos y
órganos. Como consecuencia, hay un aumento de la glucólisis
anaeróbica en las células que da como resultado la producción de
ácido láctico. Además, el oxígeno reactivo
(ROS) producidas por la respuesta inflamatoria causan disfunción de
las mitocondrias y una caída en los niveles de ATP. Estos
mecanismos provocan daños a nivel celular. Las alteraciones más
amplias descritas a continuación que ocurren en el tejido y los
órganos contribuyen de manera colectiva y acumulativa a gran parte
de la morbilidad y mortalidad de la sepsis.
Hay alteraciones significativas en el endotelio con alteración de su función de barrera, vasodilatación,
aumento de la adhesión de leucocitos y creación de un estado procoagulante. Esto da como resultado la
acumulación de líquido de edema en los espacios intersticiales, las cavidades corporales y el tejido subcutáneo. En
los pulmones, hay ruptura de la barrera alveolo-endotelial con acumulación de líquido rico en proteínas en los
espacios pulmonares intersticiales y alvéolos. Esto puede causar un desajuste entre la ventilación y la perfusión,
hipoxia y disminución de la distensibilidad pulmonar, lo que produce síndrome de dificultad respiratoria aguda
(SDRA) en casos extremos. En los riñones, una combinación de perfusión renal reducida, necrosis tubular aguda y
defectos más sutiles en la microvasculatura y los túbulos juntos producen diversos grados de lesión renal aguda.
En el tracto gastrointestinal, el aumento de la permeabilidad del revestimiento de la mucosa da como resultado
tanto la translocación bacteriana a través del pozo intestinal como la autodigestión del intestino por las enzimas
luminales. En el hígado, hay una supresión del aclaramiento de bilirrubina que produce colestasis. La alteración de
la actividad mental se observa comúnmente en la sepsis y es indicativa de disfunción del SNC. Los cambios
endoteliales descritos antes socavan la barrera hematoencefálica y provocan la entrada de toxinas, células
inflamatorias y citocinas. Los cambios resultantes de edema cerebral, interrupción de neurotransmisores, estrés
oxidativo y sustancia blanca La alteración de la actividad mental se observa comúnmente en la sepsis y es
indicativa de disfunción del SNC. Los cambios endoteliales descritos antes socavan la barrera hematoencefálica y
provocan la entrada de toxinas, células inflamatorias y citocinas. Los cambios resultantes de edema cerebral,
interrupción de neurotransmisores, estrés oxidativo y sustancia blanca La alteración de la actividad mental se
observa comúnmente en la sepsis y es indicativa de disfunción del SNC. Los cambios endoteliales descritos antes
socavan la barrera hematoencefálica y provocan la entrada de toxinas, células inflamatorias y citocinas. Los
cambios resultantes de edema cerebral, interrupción de neurotransmisores, estrés oxidativo y sustancia blanca

Gyawali et al. 5
dan lugar a un espectro clínico de encefalopatía séptica que varía
desde confusión leve hasta delirio y coma. Se sabe que la sepsis
produce un estado catabólico. Hay una descomposición rápida y
significativa del músculo para producir aminoácidos para la
gluconeogénesis que alimentarán las células inmunitarias. Además,
el aumento de la resistencia a la insulina puede dar lugar a un
estado de hiperglucemia.
el manejo de la sepsis ha evolucionado y ha habido una
disminución general en la mortalidad por sepsis grave.40
Paquetes de atención
Los paquetes son el grupo de tratamientos que se basan en la mejor
evidencia, y se sabe que producen mayores beneficios cuando se
implementan juntos que como terapias individuales.41Las pautas de la
Campaña Sobrevivir a la Sepsis en 2008 incorporaron el paquete de
reanimación de la sepsis que se logrará en 6 h y el paquete de manejo de
la sepsis que se logrará en 24 h. En 2012, el paquete de reanimación de 6
horas se modificó en dos paquetes: “el paquete de reanimación de 3
horas para sepsis grave” y el “paquete de reanimación de 6 horas para el
choque séptico”, que contienen todos los objetivos terapéuticos que
deben completarse, respectivamente, en 3 y 6 h de presentación con
shock séptico.42En 2018, los paquetes de 3 y 6 horas se combinaron en un
solo paquete de 1 hora.43
Manejo de la sepsis
Antes de 2001, no existían pautas basadas en la evidencia para
el manejo temprano de la sepsis grave y el shock séptico.23
Anteriormente, los médicos tenían como objetivo los valores
suprafisiológicos del índice cardíaco y el suministro de oxígeno en
pacientes en estado crítico con sepsis.24–26Sin embargo, Gattinoni et al.25
concluyó que dicho tratamiento orientado a objetivos no reduce la
morbilidad o la mortalidad entre los pacientes críticos. Varios otros
estudios también sugirieron que las medidas agresivas para lograr
valores hemodinámicos más altos para el índice cardíaco y el suministro
de oxígeno no mejoraron los resultados de los pacientes.27,28
Beal y Cerra29reconoció que la transición de la sepsis a la
disfunción multiorgánica podría prevenirse con una reanimación
rápida y adecuada del estado de shock. La idea de que el síndrome
de respuesta inflamatoria severa (SIRS), la sepsis y la sepsis severa
son partes de un proceso continuo y que el SIRS puede limitarse si
se actúa en forma temprana formó la base de la terapia temprana
dirigida a objetivos. Ríos et al.,30describió las "horas doradas" críticas
de la sepsis cuando hay una transición abrupta a una enfermedad
grave y el inicio temprano de la terapia dirigida por objetivos (EGDT).
Los principios fundamentales de la EGDT fueron la identificación de
pacientes de alto riesgo, los cultivos apropiados, el control de la
fuente y la administración temprana de los antibióticos apropiados,
seguidos de la optimización hemodinámica temprana del suministro
de oxígeno y la disminución del consumo de oxígeno.26Los objetivos
de la reanimación inicial para la hipoperfusión inducida por sepsis
incluyeron presión venosa central (PVC) de 8 a 12 mmHg, presión
arterial media (PAM) de 65 mmHg, diuresis de 0,5 ml kg−1h−1, y la
saturación de oxígeno de la vena cava superior (ScvO2) o saturación
venosa mixta del 70% o 65%, respectivamente.30,31Ríos et al.
concluyó que la EGDT instituida durante las primeras seis horas dio
como resultado una reducción absoluta del 15,9% en la tasa de
mortalidad a los 28 días cuando la reanimación apuntó a estos
objetivos fisiológicos en pacientes con sepsis grave o shock séptico
que acudieron al servicio de urgencias.30–32
Las pautas de la campaña Surviving Sepsis Campaign de 2004
incorporaron la EGDT en el primer paquete de reanimación de 6 horas
para la sepsis.33–35Varios estudios realizados posteriormente informaron
una reducción similar en la mortalidad a los 28 días con EGDT o paquete
de reanimación de sepsis.36,37Otros investigadores se mostraron
escépticos sobre el diseño del estudio y los objetivos del tratamiento en
EGDT.38Un elemento integral de la EGDT frente a la atención estándar fue
el cateterismo venoso central para controlar la CVP y la ScvO2que guió el
uso de líquidos intravenosos, vasopresores, transfusiones de glóbulos
rojos y dobutamina para lograr los objetivos fisiológicos establecidos.30,39
Casi dos décadas después del juicio de Rivers,
Paquete de reanimación de 3 h Paquete de choque séptico de 6 horas
i. Mida el lactato sérico inicial
ii. Obtener cultivos de sangre antes de los
antibióticos.
iii. Administrar antibióticos de
amplio espectro.
IV. Administrar 30 mL kg−1
cristaloides para hipotensión
o lactato mayor o igual a 4
mmol L−1
i. Aplicar vasopresores
(para la hipotensión
que no responde a la
reanimación inicial con líquidos)
para mantener la PAM mayor o
igual a 65 mmHg
ii. En caso de hipotensión
persistente a pesar de
reanimación con líquidos
(shock séptico) o lactato⩾4
mmol L−1, medir CVP y ScvO
2
A pesar de la implementación de las recomendaciones de las
guías de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis, ha habido una adopción
limitada de los paquetes de atención en el manejo de la sepsis
debido a preocupaciones sobre la validez externa de los resultados,
la complejidad del manejo y los riesgos potenciales de la colocación
de una línea central requerida para la medición. de CVP y ScvO2
vigilancia.37,44En 2014-2015, se realizaron tres grandes ensayos
controlados aleatorios multicéntricos en los Estados Unidos
(ensayo Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS)),
Inglaterra (ensayo Protocolised Management in Sepsis
(ProMISe)) y Australia (Australasian Resuscitation in Sepsis
Evaluation (ARISE)). Estos estudios demostraron que un
protocolo temprano dirigido a objetivos como el descrito por
Rivers et al. no mejoró la supervivencia.37,39,44,45Varias revisiones
sistemáticas y metanálisis realizados posteriormente también
mostraron que la EGDT no redujo la mortalidad general.31,37La
explicación más plausible de esto es la notable evolución del
estándar de atención habitual.
Reanimación inicial
La sepsis y el shock séptico son emergencias médicas.39La
hipoperfusión tisular inducida por sepsis se define como

disfunción y/o hipotensión persistente a pesar de la reanimación
inicial con líquidos o lactato en sangre⩾4 mmol L−1.35,46
Por lo tanto, la reanimación temprana con fluidos agresivos constituye la
base para la estabilización de los pacientes con sepsis grave/shock
séptico. Se debe iniciar la reanimación inicial con líquidos con cristaloides
para lograr un mínimo de 30 ml kg−1de líquidos en las primeras 3 h en
pacientes con hipoperfusión tisular inducida por sepsis.35,47,48A pesar de
la falta de datos controlados que respalden este volumen y velocidad de
suministro de líquidos, algunos estudios de intervención han descrito
esto como una práctica habitual durante la reanimación inicial y la
evidencia observada respalda esta práctica.46,49
Después de la reanimación inicial con líquidos, el manejo posterior de
líquidos debe guiarse por el juicio clínico basado en la reevaluación
continua del estado hemodinámico (frecuencia cardíaca, presión arterial,
saturación de oxígeno arterial, frecuencia respiratoria, temperatura,
diuresis y otros, según estén disponibles). Ya no se recomienda el uso de
CVP para monitorear la reanimación con líquidos.46,50
vasopresores
Varios factores en la sepsis, como la depleción de volumen, el bajo gasto
cardíaco y/o la vasodilatación inadecuada, contribuyen a la hipotensión
sistémica y la hipoperfusión de órganos. Estos conducen a disfunción
orgánica en sepsis grave o shock séptico.61Mientras se maneja el shock
séptico, es crucial restaurar y mantener una perfusión tisular adecuada.
Esto solo se puede lograr con un gasto cardíaco adecuado y una PAM
adecuada.61MAP es la presión impulsora de la perfusión tisular.46La
autorregulación de órganos tiende a preservar la perfusión tisular en un
rango de presión de perfusión de órganos. Por debajo de este umbral de
autorregulación, la perfusión de órganos depende linealmente de la
presión de perfusión.62
Cuando la reanimación inicial con líquidos no logra mejorar la
hipotensión, se utilizan vasopresores.63Los vasopresores más
utilizados en el shock séptico son la norepinefrina, la epinefrina, la
dopamina, la fenilefrina y la vasopresina. El ensayo Sepsis Ocurrence
in Acutely Illpatients II (SOAP II) comparó la norepinefrina con la
dopamina en el shock séptico. El estudio observó que aunque no
hubo una diferencia significativa en las tasas de mortalidad a los 28
días, hubo más resultados arrítmicos adversos asociados con la
dopamina.64De Backer et al.sesenta y cincoen su metanálisis encontraron
que el uso de dopamina se asoció con una mayor mortalidad en
comparación con el uso de norepinefrina. En otro metanálisis de
Avni et al.,66la norepinefrina tuvo un perfil hemodinámico más
favorable (mejor diuresis, disminución de los niveles de lactato y
aumento de la CVP) que otros vasopresores. Las pautas de la
Campaña Sobrevivir a la Sepsis recomiendan la norepinefrina como
el vasopresor de elección para los pacientes con shock séptico.46
Se desconoce el MAP ideal mientras se maneja el shock séptico.
Las pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis recomiendan un
objetivo inicial de PAM de 65 mmHg en pacientes con shock séptico
que requieren vasopresores.46La base científica de esta
recomendación proviene de dos ensayos diferentes. Asfar et al.67en
su ensayo aleatorizado multicéntrico concluyó que no había
diferencia en la mortalidad por todas las causas a los 28 o 90 días
cuando se buscaba una PAM más alta (80–85 mmHg) o una PAM más
baja (65–70 mmHg). Lamontagne et al.63en su ensayo piloto Optimal
Vasopressor Titration (OVATION) encontró que una PAM más baja
(60–65 mmHg) se asoció con una mortalidad reducida en pacientes
de 75 años o más. Por lo tanto, estos formaron la base sólida para
favorecer un MAP más bajo durante la gestión inicial.
Solución cristaloide versus solución coloide en
reanimación
En la sepsis, debido a la liberación de varios mediadores
vasodilatadores, se observa vasodilatación periférica y aumento de
la permeabilidad de la membrana. Como resultado, hay un déficit de
líquido intravascular. Los estudios no han demostrado un beneficio
claro de la reanimación con soluciones coloides sobre las soluciones
cristaloides.31La reanimación cardiopulmonar con
hidroxietilalmidones (HES) mostró un mayor riesgo de lesión renal
aguda y necesidad de terapia de reemplazo renal en pacientes con
sepsis grave y shock séptico.51–53,54Un estudio multicéntrico encontró
mayores tasas de mortalidad en pacientes sépticos con reanimación
con líquidos HES al 6% en comparación con el acetato de Ringer.51
Por lo tanto, la evidencia de daño observado con HES apoyó la
recomendación contra el uso de esta solución en sepsis severa y
shock séptico.35En un estudio también se encontró que la gelatina
estaba asociada con una mayor mortalidad.55
Solo se encontró que la albúmina era segura y tan efectiva como
la solución salina isotónica.56,57Sin embargo, los ensayos Saline
versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE), Colloids Versus Crystalloids
for the Resuscitation of the Critically Ill (CRISTAL) y Albumin Italian
Outcome Sepsis (ALBIOS) no mostraron un beneficio claro con el uso
de albúmina.56,58,59Por lo tanto, teniendo en cuenta el mayor costo
de la albúmina y los problemas de seguridad con el uso de otros
coloides, las pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis finalmente
recomendaron los cristaloides como la opción inicial para la
reanimación con líquidos para pacientes con sepsis.35,48
También existe una recomendación de bajo nivel para la albúmina
intravenosa en la reanimación con líquidos para la sepsis grave y el shock
séptico cuando los pacientes requieren cantidades significativas de
cristaloides.35
Un metanálisis en pacientes sépticos sugirió que la reanimación
con cristaloides balanceados puede estar asociada con una tasa de
mortalidad más baja que con solución salina normal.55Sin embargo,
existe evidencia limitada para la elección de cristaloides en sepsis y
shock séptico.55,60
Aclaramiento de lactato
En la sepsis, la deuda de oxígeno se produce debido al desajuste entre la
demanda de oxígeno y el suministro con hipoxia tisular global. A pesar de las
primeras pautas para la reanimación y la monitorización hemodinámica con
volumen dirigido por objetivos, los puntos finales óptimos para la reanimación
siguen siendo inciertos. En general, se acepta que el uso de un conjunto
estructurado de puntos finales hemodinámicos, como la frecuencia del pulso,
la presión arterial, la presión arterial media o la diuresis, mejora
significativamente la mortalidad hospitalaria.68Sin embargo, las medidas para
determinar el aporte tisular de oxígeno

Gyawali et al. 7
han permanecido controvertidos. Saturación venosa central de oxígeno
(ScvO2) o la saturación de oxígeno venoso mixto se ha utilizado para
evaluar el equilibrio entre el suministro y el consumo de oxígeno tisular.35
Pero se necesitan equipos especializados, capacitación y los recursos
necesarios para monitorear ScvO2ha llevado a buscar un marcador
alternativo para definir la adecuación de la reanimación que sea menos
invasivo.69
El lactato sérico se ha establecido como una herramienta
pronóstica en pacientes con shock séptico.70Ahora se usa como un
marcador sustituto más objetivo para la perfusión tisular que el
examen físico o la diuresis.46Aumento de la concentración de lactato
sérico por encima de aproximadamente 1 mmol L−1se asocia de
forma independiente con insuficiencia orgánica y mortalidad.70–73En
sepsis, lactato sérico de más de 4 mmol L−1indica una enfermedad
grave con un alto riesgo de muerte.35,74
El aclaramiento de lactato se define como la tasa de disminución en la
concentración de lactato, y esto se ha recomendado como punto final en
la terapia temprana dirigida por objetivos en pacientes críticos con
sepsis.71,72Se ha observado una reducción significativa de la mortalidad
en la reanimación guiada por lactato que sin la monitorización del lactato.
46Por lo tanto, la estrategia de depuración temprana de lactato de al
menos el 10 % ahora se prefiere a la ScvO2estrategia de normalización
(ENSAYO DE LACTATOS).68
Sin embargo, en tiempos recientes, la idea de reanimación basada en la
depuración de lactato ha sido cuestionada. Marik et al., en su revisión crítica
sobre el aclaramiento de lactato, han sugerido que la titulación del tratamiento
de acuerdo con el nivel de lactato en sangre puede ser contradictorio. La
elevación del lactato en sangre refleja la gravedad de la enfermedad y el grado
de activación de la respuesta al estrés más allá del metabolismo anaeróbico.
Por lo tanto, la caída en la concentración de lactato después del tratamiento
probablemente se deba a una mejora en la respuesta al estrés más que a la
corrección de la deuda de oxígeno.71
Existe una fuerte evidencia a favor de un umbral de hemoglobina
más bajo para la transfusión de sangre en el shock séptico.79Por lo
tanto, se ha recomendado que la transfusión de glóbulos rojos se
realice solo cuando la concentración de hemoglobina sea <7 g dL−1
en adultos en ausencia de isquemia miocárdica, hipoxemia grave o
hemorragia aguda.46
Manejo de la infección
Un componente esencial del manejo inicial de la sepsis es el inicio
inmediato de la terapia antibiótica adecuada y el control de la
fuente. La elección de un régimen apropiado a menudo es un
desafío y está influenciada por una serie de determinantes que
incluyen, entre otros, infecciones previas y antibióticos recibidos,
patrones locales de actividad patógena y susceptibilidad a los
antibióticos, comorbilidades clínicas importantes y síndrome clínico
subyacente. Los patógenos más comúnmente asociados con la
mortalidad relacionada con la sepsis fueron los cocos grampositivos,
seguidos de los bacilos gramnegativos.80La terapia antibiótica
adecuada se define como el uso de al menos un antibiótico con
actividad in vitro contra la bacteria causante. Kumar et al.
demostraron una clara asociación entre un retraso en el inicio eficaz
del antibiótico tras el inicio de la hipotensión y la mortalidad
hospitalaria. Cada hora de retraso se asoció con una disminución de
la supervivencia de aproximadamente un 7 % en promedio. La
administración de antibióticos dentro de la primera hora del
reconocimiento de sepsis o choque séptico dio como resultado tasas
de supervivencia de hasta el 80%.81Un estudio de cohorte
retrospectivo de 760 pacientes ingresados con sepsis grave y shock
séptico asociado con bacteriemia por gramnegativos demostró una
tasa de mortalidad hospitalaria estadísticamente mayor entre
aquellos con una terapia antibiótica inicial inadecuada.82Además, los
pacientes tratados con un régimen antibiótico combinado empírico
activo contra las bacterias gramnegativas produjeron mayores tasas
de terapia antibiótica inicial adecuada en comparación con la
monoterapia. Este estudio sugirió que los aminoglucósidos
proporcionaron una cobertura más amplia que las fluoroquinolonas
cuando se combinaron con β-lactámicos como piperacilina-
tazobactam o cefepima. También se debe mantener un grado
moderado de sospecha de posible fungemia (específicamente
candidemia) en pacientes críticos con fiebre persistente a pesar de la
terapia antibiótica empírica. La Sociedad de Enfermedades
Infecciosas de América (IDSA) recomienda iniciar una terapia
antimicótica empírica con equinocandina o fluconazol en tales casos.
83
Un gran metanálisis de 64 estudios clínicos (n = 7586) realizado
por Paul et al.84no encontraron diferencias en la mortalidad
hospitalaria ni en el desarrollo de resistencias en pacientes tratados
con monoterapia frente a antimicrobianos combinados en sepsis.
Las recomendaciones actuales de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis
son limitar la terapia empírica de amplio espectro a 3-5 días excepto
en casos específicos como pacientes neutropénicos y en patógenos
multirresistentes conocidos, como AcinetobacteryPseudomonas,
donde puede justificarse una mayor duración de la terapia
antibiótica empírica combinada.82
Transfusión de sangre en sepsis grave
En la sepsis, la disfunción orgánica se atribuye a una perfusión tisular y
suministro de oxígeno insuficientes. Parecía lógico que estos pacientes se
beneficiaran de la transfusión de concentrados de glóbulos rojos. Sin
embargo, esto ha sido un tema de gran debate ya que los beneficios y
daños de los diferentes umbrales de hemoglobina no están claramente
establecidos.75,76
Los pacientes con shock séptico reciben transfusiones de sangre
frecuentes. El ensayo Transfusion Requirement in Septic Shock (TRISS)
definió el umbral de hemoglobina para la transfusión de sangre, ya que
se ha asociado con una mayor mortalidad en subgrupos de pacientes en
estado crítico.76,77Este ensayo mostró que la mortalidad a los 90 días, los
eventos isquémicos y el uso de soporte vital fueron similares entre el
grupo de umbral de hemoglobina más alto (9 g dL−1) y el grupo de
umbral de hemoglobina más bajo (7 g dL−1). El grupo de umbral más bajo
recibió significativamente menos unidades de transfusión de sangre. En
el análisis de subgrupos, los resultados fueron similares para
enfermedad cardiovascular, mayor edad o mayor gravedad de la
enfermedad. Varios otros estudios, como el ensayo ProCESS y
Transfusion Requirement in Critical Care (TRICC), han mostrado
resultados similares a los del estudio TRISS.78

En última instancia, la elección de antibióticos empíricos es una decisión
específica del paciente con aportes de los patrones locales de
susceptibilidad a los antibióticos y recomendaciones del comité de
administración de antibióticos.
También parte integral del manejo exitoso de la sepsis es el
control de la fuente. Se refiere a cualquier medida física o quirúrgica
que pueda ser utilizada para controlar un foco de infección o alterar
los determinantes que favorecen la propagación o persistencia de la
infección.85Esto puede incluir cualquier cosa, desde el drenaje de
acumulaciones de líquido infectado y la extracción de dispositivos
potencialmente infectados (p. ej., catéteres venosos centrales) hasta
la resección y anastomosis de un intestino perforado. Con unas
pocas excepciones (necrosis pancreática infectada), las guías
actuales recomiendan la institución rápida de medidas de control de
la fuente después de la reanimación inicial en todos los casos en los
que haya un foco definido de infección que sea susceptible de tales
medidas.86Esto es especialmente crucial en el contexto de
infecciones necrotizantes de tejidos blandos (NSTI). Un estudio
mostró que la tasa de mortalidad aumentó en un 27 % por cada día
de retraso en la extracción quirúrgica del tejido infectado en
pacientes con NSTI que presentaban sepsis.87Se elige un método
óptimo de control de fuentes sobre la base de un análisis de riesgo/
beneficio de la intervención. Los avances recientes en técnicas
radiológicas y el desarrollo de intervenciones percutáneas han
ofrecido lo que a veces es una alternativa quirúrgica igualmente
efectiva y menos invasiva al control de la fuente.88La mejora en las
modalidades de diagnóstico también ha permitido la detección
temprana de focos de infección clínicamente ocultos.
con algoritmos de antibióticos basados en procalcitonina que no muestran un
efecto perceptible sobre la mortalidad, pero sí una reducción significativa en la
duración de los antimicrobianos.94Como tal, todavía no hay consenso sobre el
uso de un protocolo de tratamiento basado en procalcitonina. La falta de un
beneficio sobre la mortalidad, la duración de la hospitalización y la estancia en
la UCI, y las tasas deC. difficilecolitis limitan aún más el uso de tales estrategias
en el entorno de cuidados intensivos.
Marcadores de resultado adverso
Como parte del ensayo Evaluación Mundial de la Proteína C en
Sepsis Severa (PROWESS) completado en 2004, se realizó un
análisis de 19 biomarcadores que están asociados con la
respuesta sistémica del huésped en la sepsis y su relación con la
gravedad y el resultado de la enfermedad.95Demostró
correlaciones significativas entre los marcadores generales de
coagulopatía e inflamación, como el inhibidor del activador del
plasminógeno-1 (PAI-1), el dímero D, el tiempo de protrombina
(PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), el
inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI). ) y
proteína C y otras (IL-6, IL-8, IL-10) con la gravedad de la sepsis
medida por la puntuación Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation (APACHE) II. Los niveles iniciales y el cambio en los
niveles de estos marcadores a lo largo de la enfermedad
indicaron que la supervivencia de 28 días en la sepsis grave se
asocia con una disminución de la inflamación, lesión endotelial y
generación de trombina, así como con la reposición de factores
anticoagulantes.96Mesters et al.97examinó los niveles de PAI en
la sepsis que ocurre en pacientes leucocitopénicos y descubrió
que las mediciones de la actividad de PAI eran un marcador
sensible de un pronóstico desfavorable. Se ha encontrado que la
concentración de BNP en plasma funciona como un
biomarcador confiable para la identificación de pacientes que
desarrollan depresión miocárdica inducida por sepsis.98
Más específicamente, los niveles de BNP en el día 5 pueden ser un marcador de
pronóstico efectivo para identificar pacientes con riesgo elevado de un
resultado adverso. En la actualidad, no existe una prueba única de la que se
pueda decir que prediga la mortalidad con un alto grado de sensibilidad y
especificidad. Los marcadores descritos anteriormente todavía no están listos
para implementarse ampliamente en varios entornos clínicos.
Papel de la procalcitonina
La procalcitonina ha recibido una atención significativa en las
últimas dos décadas como biomarcador de sepsis. Es un precursor
de la calcitonina, una hormona reguladora involucrada en la
homeostasis del calcio. Por lo general, es indetectable en individuos
sanos. Aunque aún no se ha establecido el papel fisiológico de la
procalcitonina, se ha sugerido que es producida por hepatocitos y
macrófagos en respuesta a ciertos factores desencadenantes como
infección, traumatismo, cirugía y cáncer.89Assicot et al. informaron
por primera vez que estaba asociado con la gravedad de la infección
pediátrica.90Desde entonces, ha habido un gran interés e
investigación sobre las diferentes aplicaciones clínicas de la
procalcitonina, incluido su uso en el diagnóstico y pronóstico de
pacientes con infecciones graves. La evidencia sugiere que el nivel
de procalcitonina es un biomarcador práctico para el diagnóstico
temprano de sepsis, pero debe usarse junto con otra evidencia
clínica.91También hay evidencia que sugiere que existe una
asociación entre los niveles de procalcitonina en la sepsis temprana
y la supervivencia.92Sin embargo, esto no se ha traducido en
ninguna mejora definitiva en la toma de decisiones terapéuticas.
En 2010, el ensayo PRORATA demostró una duración reducida de la terapia
con antibióticos en pacientes en estado crítico manejados de acuerdo con un
algoritmo de tratamiento con antibióticos guiado por el nivel de procalcitonina,
sin un beneficio significativo en la mortalidad.93Una revisión sistemática
reciente parece confirmar las conclusiones anteriores.
Nuevas modalidades de tratamiento
Como se discutió anteriormente, la gravedad de la sepsis y los
resultados en sepsis y shock séptico dependen de la naturaleza
de la infección y la respuesta inflamatoria que provoca. Esto ha
llevado al desarrollo de agentes dirigidos que limitan la cascada
inflamatoria y coagulatoria mientras preservan sus beneficios.
La clase de agentes inmunomoduladores más conocida y
ampliamente utilizada son los glucocorticoides, que tienen un
efecto depresor generalizado sobre la respuesta inmunitaria y
vascular a la infección. En las últimas dos décadas se han
desarrollado modalidades más nuevas y más específicas
dirigidas a componentes específicos de estas vías.

Gyawali et al. 9
Uno de los más prometedores de estos agentes había sido la
proteína C activada recombinante o drotrecogin α. La proteína C es
una proteína endógena que se produce como parte de la cascada de
la coagulación y su forma activada ha demostrado un efecto
antiinflamatorio in vitro a través de la inhibición de TNFα, IL-1β e
IL-6, así como la limitación de la adhesión de neutrófilos y monocitos
a el endotelio99Además, disminuye la respuesta procoagulante y
antifibrinolítica en SIRS. El ensayo PROWESS pareció mostrar una
mejor supervivencia (mortalidad a los 28 días del 24,7 % frente al
30,8 % con placebo) cuando se administró drotrecogina α a
pacientes con sepsis grave, pero esto fue controvertido debido a las
preocupaciones sobre el diseño del estudio y los efectos secundarios
(especialmente sangrado) .100El medicamento todavía estaba
aprobado provisionalmente por la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) (como Xigris) en pacientes con sepsis grave y
alto riesgo de muerte. Sin embargo, los estudios de seguimiento del
fármaco, como ENHANCE, ADDRESS y, en especial, el ensayo
PROWESS-SHOCK, demostraron inequívocamente que no hay
beneficio en la mortalidad en pacientes con sepsis grave, y
finalmente se retiró del mercado en 2011.101,102
El factor de necrosis tumoral-α (TNFα) también ha sido objeto
de terapia dirigida dada su función integral en la señalización
bioquímica en la cascada inflamatoria. En la década de 1990 se
realizaron una serie de ensayos, tanto nacionales (NORASEPT y
NORASEPT II) como internacionales (INTERSEPT) que evaluaban
la eficacia de un anticuerpo monoclonal contra el TNF en la
sepsis.103,104Sin embargo, no pudieron mostrar ninguna mejora
demostrable en la mortalidad. En 2012, AstraZeneca decidió
detener el desarrollo de Cytofab (un anticuerpo policlonal ovino
anti-TNF) después de que el fármaco no mostrara una mejoría
en los puntos finales primarios (días en la UCI sin ventilador o
mortalidad) en un ensayo de etapa IIB (ClinicalTrials.gov).
número NCT01145560). Otros agentes, incluidos el factor
activador de plaquetas (PAF) y los antagonistas del receptor de
IL-1, tampoco han demostrado un beneficio significativo.
Una combinación de vitamina C, hidrocortisona y tiamina como
terapia adyuvante en la sepsis ha mostrado resultados
prometedores en estudios experimentales y clínicos recientes. Se
sabe que la vitamina C tiene propiedades antioxidantes, la
hidrocortisona tiene un efecto sinérgico teórico conocido con la
vitamina C y la tiamina previene la cristalización de la vitamina C en
dosis altas. Un estudio retrospectivo publicado enCofreen 2017105
demostraron una reducción en la mortalidad general por sepsis
(8,5% versus 40,4% en el grupo no tratado) en pacientes con shock
séptico que fueron tratados con el régimen de vitamina C. También
se observó que facilitaba la retirada más rápida de los vasopresores
y prevenía la progresión de la disfunción multiorgánica,
especialmente la lesión renal aguda. Sin embargo, aún se requieren
ensayos clínicos prospectivos, multicéntricos y aleatorizados antes
de que se puedan emitir recomendaciones adecuadas sobre el uso
del protocolo de vitamina C en la sepsis. Sin embargo, dados los
resultados prometedores con medicamentos económicos,
relativamente seguros y de fácil acceso, sin duda se justifica una
mayor investigación.
Otra terapia novedosa destinada a mitigar los efectos de la
respuesta adrenérgica simpática en la sepsis es la de acción corta. β
terapia de bloqueo con esmolol. Un metanálisis de cinco ensayos
controlados aleatorios (ECA) sobre este tema realizado por Liu et al.
106mostró que la infusión de esmolol pudo aumentar
significativamente la tasa de supervivencia (riesgo relativo = 2,06, p =
0,006) y disminuir la frecuencia cardíaca y la troponina I.
El uso de inmunoglobulinas intravenosas policlonales (IVIg) se ha
estudiado durante las últimas dos décadas con una serie de ensayos
clínicos destinados a evaluar su eficacia en la sepsis y el shock séptico. Un
metanálisis reciente de Cochrane de estos ensayos107no ha podido
demostrar un beneficio de mortalidad claro y definitivo con el uso de
inmunoglobulinas policlonales en ensayos bien diseñados. Solo los
ensayos designados con alto riesgo de sesgo parecieron mostrar un
beneficio en la mortalidad. Los ensayos que incluyeron terapia con
inmunoglobulina policlonal mejorada con IgM parecieron mostrar cierta
reducción en la mortalidad (mortalidad a los 28 días del 24,7 % en el
grupo mejorado con IgMIV versus 37,5 % en el grupo placebo, riesgo
relativo (RR) de 0,66, intervalo de confianza (IC) del 95 % ): 0,51–0,85).
Estos ensayos se han visto limitados por su tamaño pequeño y
heterogeneidad significativa. El único ensayo clínico a gran escala que
involucra IgIV108no mostró ningún beneficio de mortalidad con su uso.
Con base en lo anterior, las pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis
de 2016 desaconsejan el uso de inmunoglobulinas intravenosas en la
sepsis.
También se ha investigado la purificación de la sangre a través
de la eliminación o inactivación de endotoxinas y citoquinas
inflamatorias para determinar si se puede usar como terapia de
apoyo adicional en la sepsis. El método más estudiado es la
hemoadsorción, en la que la sangre pasa a través de membranas
adsorbentes (más comúnmente polimixina B) para la eliminación de
endotoxinas. Una revisión sistemática109mostró que esta técnica
mejoró la mortalidad en la sepsis con hemoadsorción de polimixina
B (PMX-B) (RR, 0,57; IC 95 %, 0,45–0,72; p< 0,001). Sin embargo, los
datos de mortalidad parecen estar fuertemente ponderados por los
estudios de hemoadsorción de polimixina B de Japón. Otros ensayos
más pequeños, no ciegos, no han mostrado ningún beneficio. Un
ECA multicéntrico ciego reciente que evalúa la hemoadsorción de
PMX-B en la sepsis llamado ensayo EUPHRATES está actualmente en
curso. Otras técnicas de purificación de sangre incluyen intercambio
de plasma en el que el plasma se separa de la sangre entera, se
elimina y luego se reemplaza con cristaloides y adsorción de
filtración de plasma acoplado (CPFA), que es una combinación de
filtración de plasma y hemadsorción. CPFA no mostró un efecto
beneficioso sobre la mortalidad hospitalaria u otros puntos finales
como la disfunción orgánica en el shock séptico.110Debido a las
limitaciones anteriores, no existen recomendaciones oficiales
actuales a favor o en contra de las técnicas de purificación de sangre
por parte del grupo Surviving Sepsis Campaign.
La inmunoestimulación es otra área potencial para el desarrollo
futuro de fármacos. La terapia inmunoestimuladora se basa en la
teoría de que la sepsis y la enfermedad crítica producen un estado
inmunosuprimido y las infecciones nosocomiales resultantes
contribuyen significativamente a la mortalidad general. En un
pequeño estudio de nueve pacientes, Docke et al.111demostrado

restauración de la función de los monocitos y resolución de la sepsis en
ocho de ellos, lo que indica la utilidad potencial de la terapia con
interferón tipo II (IFNγ) en pacientes sépticos seleccionados. Se sabe que
la terapia con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
aumenta la función y el número de neutrófilos y, por lo tanto, mejora las
defensas inmunitarias del huésped. Sin embargo, múltiples estudios no
han encontrado ningún beneficio general en la terapia con G-CSF en
pacientes con neumonía y sepsis.
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Conclusión
La sepsis sigue siendo una carga importante para los sistemas de salud en todo el mundo. Sin embargo, los avances realizados
en la comprensión de su patogenia y los amplios esfuerzos para elaborar pautas para su manejo efectivo en los últimos 20 años
superan todo lo que se ha hecho antes. No ha habido una varita mágica para el manejo de la sepsis. Sin embargo, medidas
como el uso inmediato de antibióticos y reanimación hemodinámica, el uso adecuado de ventiladores y la transfusión juiciosa de
hemoderivados han desempeñado un papel importante en la disminución de la morbilidad y la mortalidad. El uso de
modalidades de precisión más nuevas como los inmunomoduladores, aunque actualmente se encuentra en una etapa incipiente
de desarrollo, ofrece un campo de investigación prometedor. El desarrollo de puntajes como el APACHE-II y la evaluación
secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) han proporcionado herramientas clínicas simples pero útiles en la evaluación y el
pronóstico de la sepsis. La definición de sepsis continúa siendo un tema controvertido con las últimas guías que abandonan los
criterios SIRS utilizados anteriormente y proponen una definición más compleja basada en la disfunción multiorgánica y las
puntuaciones SOFA. Se espera que esto mejore la precisión del diagnóstico de sepsis con fines clínicos, epidemiológicos y de
codificación hospitalaria. Queda por verse si habrá una mayor adopción e implementación de estas recomendaciones por parte
de los centros y proveedores de atención médica. La definición de sepsis continúa siendo un tema controvertido con las últimas
guías que abandonan los criterios SIRS utilizados anteriormente y proponen una definición más compleja basada en la
disfunción multiorgánica y las puntuaciones SOFA. Se espera que esto mejore la precisión del diagnóstico de sepsis con fines
clínicos, epidemiológicos y de codificación hospitalaria. Queda por verse si habrá una mayor adopción e implementación de
estas recomendaciones por parte de los centros y proveedores de atención médica. La definición de sepsis continúa siendo un
tema controvertido con las últimas guías que abandonan los criterios SIRS utilizados anteriormente y proponen una definición
más compleja basada en la disfunción multiorgánica y las puntuaciones SOFA. Se espera que esto mejore la precisión del
diagnóstico de sepsis con fines clínicos, epidemiológicos y de codificación hospitalaria. Queda por verse si habrá una mayor
adopción e implementación de estas recomendaciones por parte de los centros y proveedores de atención médica.
Declaración de conflicto de intereses
El(los) autor(es) declaró(n) que no existe(n) ningún conflicto de interés potencial con
respecto a la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.
Fondos
Los autores no recibieron apoyo financiero para la investigación,
autoría y/o publicación de este artículo.
identificación ORCID
Amit S. Dhamoon https://orcid.org/0000-0002-2775-8925
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