Fenotipos de choque séptico, enfoque en pediatria

Sepsis en pediatria
Un metanálisis sobre sepsis grave en edad pediátrica y shock
séptico en niños identificó una mortalidad combinada del 22,8 %
para 2011–2016, con la mortalidad más alta en paises en
desarrollo.
Es muy probable que la sepsis represente la mayor parte de los
tres millones de muertes anuales relacionadas con infecciones
en niños menores de 5 años
Schlapbach, Luregn J.a,b,c Paediatric sepsis, Current Opinion in Infectious Diseases: October 2019 - Volume 32 - Issue 5 -
p 497-504

Es importante destacar que la mayoría de la mortalidad por sepsis pediátrica ocurre muy temprano,
con más del 50% de muertes que ocurren dentro de las 48 h de la admisión.
Es importante señalar que solo aproximadamente la mitad de los niños ingresados en la UCIP con un
diagnóstico clínico de sepsis tienen una infección microbiológicamente confirmada
p 497-504

Definición
Aunque la sepsis se define como una respuesta desregulada
del huésped a la infección que conduce a una disfunción
orgánica, los mecanismos, las vías inmunológicas y la
interacción entre el patógeno y el huésped involucrados en la
respuesta desregulada del huésped en niños con sepsis
siguen sin comprenderse bien.
p 497-504

Se sugiere una contribución genética
considerable. Este concepto está
respaldado por estudios de asociación de
todo el genoma, que han identificado
variaciones genéticas comunes en el
factor H del complemento y la proteína 3
relacionada con el factor H del
complemento.
p 497-504

Sepsis-3
Choque:
Desequilibrio entre la demanda y entrega de
O2 secundario a una insuficiencia
circulatoria generalizada
Estado de perfusión tisular inadecuada
para satisfacer el requerimiento metabólico
y la oxigenación tisular.
Schlapbach, Luregn J.a,b,c Paediatric sepsis, Current
Opinion in Infectious Diseases: October 2019 - Volume 32
- Issue 5 - p 497-504

p 497-504

Daño endotelial sepsis
BIOLOGÍA DE SISTEMAS EN SEPSIS
Se caracteriza por una descripción cuantitativa de los
procesos biológicos que incluyen múltiples niveles a partir de
los ómicos (como el genoma, transcriptoma, proteoma y
metaboloma), y que pueden activarse simultánea o
progresivamente en el tiempo.
Fernández-Sarmiento J, Schlapbach LJ, Acevedo L, Santana CR, Acosta Y, Diana A, et al. Endothelial damage in
sepsis: The importance of systems biology. Front Pediatr [Internet]. 2022;10:828968

La activación y el daño endotelial
es uno de los pasos esenciales
en la cascada de afectación
multiorgánica en pacientes con
sepsis.
Entre las funciones del endotelio
esta tiene funciones
bidireccionales y relaciones con
los componentes de la sangre.
Registra cambios hemodinámicos
como la presión y las fuerzas de
cizallamiento o fricción, permite la
interacción con leucocitos y
plaquetas y modifica los
mensajeros químicos circulantes

Registra cambios hemodinámicos
como la presión y las fuerzas
de cizallamiento o fricción,
permite la interacción con
leucocitos y plaquetas y
modifica los mensajeros
químicos circulantes

Cuando se detecta una lesión endotelial, se produce una serie de respuestas celulares que
magnifican el fenómeno inflamatorio en curso. Las principales funciones endoteliales afectadas
en la sepsis incluyen alteración de la vasorregulación, función de barrera, inflamación y
hemostasia.
Este daño ocurre debido a la degradación del glucocáliz endotelial, liberación alterada de óxido
nítrico, regulación inadecuada de especies reactivas de oxígeno (ROS) y activación de moléculas
de adhesión.

Como resultado final mayor degradación del glicocalix:
Genera fuga capilar (edema),
Alteración de la hemostasia (microtrombosis),
Pérdida del tono vascular (vasoplejía);
Mayor disfunción orgánica y mortalidad

Tipo I: Esta activación se produce por la unión de ligandos como IL-1 o TNF a
receptores acoplados a proteína G, también activan la cadena ligera de miosina
fosforilada ( MLC) responsable de la exocitosis de cuerpos de Weibel-Palade.
Esta activación da lugar a la liberación del factor von Willebrand que facilita la
agregación plaquetaria y un estado procoagulante.

La activación endotelial tipo II ocurre en respuesta a citocinas
inflamatorias como IL-1 y TNF. La unión de estas citocinas con
sus receptores en la ECL inicia la activación de vías de
señalización que aumentan la transcripción de NF-kb y otras
proteínas nuevas
La activación endotelial de tipo II tiende a llevar más tiempo
que la de tipo I

La activación de tipo II también aumenta el flujo sanguíneo,
fomentando la fuga capilar de proteínas plasmáticas con un
mayor reclutamiento de leucocitos en el sitio de la inflamación
Se identificaron un total de 100 genes con un fuerte valor
predictivo de inflamación y daño sistémico. De estos 100
genes, 44 corresponden a vías de señalización relevantes en el
sistema inmunitario adaptativo y se encontró que estaban
relacionados con pacientes con sepsis.

Se encontraron tres endotipos de respuesta a la sepsis, de los cuales el endotipo A tenía una mortalidad tres
veces mayor que los demás (36 %), y estos endotipos estaban relacionados con genes que magnificaban la
respuesta del sistema inmunitario adaptativo, aumentaban la expresión de receptores de señalización de
esteroides y regulaban homeostasis del zinc
El daño endotelial y de la microcirculación en la sepsis ha
ayudado a identificar grupos de riesgo con mayor tendencia a
desarrollar hipercoagulabilidad y trombosis.
Bruse N, Leijte GP, Pickkers P, Kox M. New frontiers in precision medicine for sepsis-induced
immunoparalysis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Mar;15(3):251-263. doi: 10.1080/1744666X.2019.1562336.
Epub 2019 Jan 7. PMID: 30572728.

TRANSCRIPTOMICA EN SEPSIS
Estudia la actividad génica y su regulación, el ADN expresa su información a través de un
proceso conocido como transcripción.
Este ARNm es el mediador genético que guía la síntesis de proteínas en el ribosoma, según la
información almacenada en el ADN.
La transcriptómica busca documentar la actividad de este gen a través de la cuantificación del
ARNm, y así medir no solo los niveles sino también los patrones de expresión génica que son
característicos de varios estados biológicos, como la sepsis
Bruse N, Leijte GP, Pickkers P, Kox M. New frontiers in precision medicine for sepsis-induced
immunoparalysis. Expert Rev Clin Immunol. 2019 Mar;15(3):251-263. doi: 10.1080/1744666X.2019.1562336.
Epub 2019 Jan 7. PMID: 30572728.

Los 3 fenotipos estudiados
MOF asociado a inmunoparálisis
MOF asociado a trombocitopenia (TAMOF)
MOF secuencial (SMOF) con nueva disfunción hepatobiliar
Carcillo JA, Podd B, Aneja R, Weiss SL, Hall MW, Cornell TT, et al. Pathophysiology of pediatric multiple organ dysfunction
syndrome. Pediatr Crit Care Med [Internet]. 2017;18(3_suppl Suppl 1):S32–45.

- Inmunoparálisis asociada
- Microangiopatía trombótica asociada a trombocitopenia
- Insuficiencia hepática secuencial asociada a insuficiencia orgánica múltiple.
Estos tres fenotipos de inflamación se asociaron con un
aumento del síndrome de activación de macrófagos y la
mortalidad en la insuficiencia orgánica múltiple inducida
por sepsis pediátrica

Los niños con “síndrome de inmunoparálisis” tienen agotamiento de los
órganos linfoides, reducción prolongada de la función inmunitaria innata
y adaptativa y una incapacidad para eliminar infecciones bacterianas o
fúngicas.
Estos pueden identificarse por una disminución del factor de necrosis
tumoral alfa (respuesta de TNF-α a la endotoxina), disminución de la
expresión relacionada con el antígeno D (HLA-DR) del antígeno
leucocitario humano de monocitos o linfopenia durante más de 3 días

MODS asociado a la parálisis inmunitaria, tiene una capacidad
disminuida para matar la infección, lo que puede estar
relacionado en parte con factores ambientales que inducen el
agotamiento de los linfoides, como la quimioterapia, el uso
prolongado de dexametasona y el uso excesivo de supresores
inmunitarios

La función inmunológica se puede restaurar con inmunomodulación o disminución gradual de los
inmunosupresores.
La hiperinflamación en este fenotipo se ha relacionado con una infección persistente y una
respuesta disminuida del TNF de los monocitos a la endotoxina acompañada de un aumento de la
interleucina (IL)-6 y respuesta de IL-10.

MOF asociado a trombocitopenia (TAMOF)
Tienen actividad reducida de ADAMTS13 que contribuye a la incapacidad para resolver el factor de
von Willebrand: coágulos plaquetarios y microangiopatía trombótica (MAT).
La hiperinflamación en estos niños se ha asociado con la sobreactivación del complemento en la
púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)/síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), así como
con la necrosis relacionada con la trombosis microvascular en la coagulación intravascular
diseminada.

MODS asociado a trombocitopenia, tiene baja actividad de
ADAMTS13 lesión renal aguda con activación endotelial
extensa y microangiopatía trombótica multimérica de vWF
sistémica en el cerebro, los riñones y los pulmones
Esto se ha relacionado con deficiencias oligogénicas en genes
que producen complemento inhibidor, así como ADAMTS13,
que pueden provocar una sobreactivación del complemento y
la trombosis

MOF secuencial (SMOF) con nueva
disfunción hepatobiliar
Tienen una propensión a la disfunción de linfocitos T citotóxicos/asesinos naturales con
incapacidad para inducir la muerte de virus, células cancerosas o células inmunitarias
activadas.
La hiperinflamación en estos niños puede estar relacionada con su incapacidad para eliminar
infecciones virales o para inducir la apoptosis de las células inmunitarias activadas

Los patógenos expresan un grupo diverso de motivos moleculares conocidos como patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) que activan la cascada inflamatoria.
Estos son reconocidos por un número limitado de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que
incluyen los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos
(NOD)
Estos PRR también reconocen las señales endógenas de peligro o los patrones moleculares asociados
al daño (DAMP).

Los DAMP son moléculas (de muchas clases: por ejemplo, ADN, ARN, proteínas/péptidos, lípidos,
carbohidratos) que se secretan activamente o se liberan pasivamente al entorno extracelular desde las
células endógenas en respuesta al daño tisular
Las concentraciones séricas elevadas de HMGB1 también están presentes en pacientes
sépticos adultos con insuficiencia multiorgánica.
Carcillo JA, Podd B, Aneja R, Weiss SL, Hall MW, Cornell TT,
et al. Pathophysiology of pediatric multiple organ dysfunction
syndrome. Pediatr Crit Care Med [Internet]. 2017;18(3_suppl
Suppl 1):S32–45.

Además de generar ATP, las mitocondrias también desempeñan
un papel integral en otras vías celulares, incluida la expresión
génica, la inflamación, la función inmunitaria, el estrés oxidativo,
la homeostasis del calcio, la motilidad celular, la producción de
calor, la síntesis de hormonas y la muerte celular regulada
Mitocondrias
Las alteraciones en la estructura y función mitocondrial se han
reconocido durante décadas en modelos animales y, más
recientemente, en pacientes críticos con MODS
Carcillo JA, Podd B, Aneja R, Weiss SL, Hall MW, Cornell TT, et al.
Pathophysiology of pediatric multiple organ dysfunction syndrome. Pediatr
Crit Care Med [Internet]. 2017;18(3_suppl Suppl 1):S32–45.

Varias líneas de evidencia respaldan el papel de la disfunción
mitocondrial en la patogénesis de MODS.
Las mitocondrias también juegan un papel propagativo que
alimenta la respuesta inflamatoria sistémica y contribuye a la
lesión de órganos distantes.
En la circulación, el mtDNA es reconocido por el sistema
inmunitario innato como DAMP y puede desencadenar una
respuesta inflamatoria sistémica

Mecanismos inmunes hiperinflamatorios en MODS
Durante la última década, se ha demostrado de manera
convincente que la capacidad de respuesta inmunitaria se
regula a la baja durante el MODS inducido por sepsis,
trauma
La inflamación persistente puede ocurrir relacionada con
la falla en lograr la muerte de células inmunes activadas
(AICD).
El deterioro de AICD puede conducir a la autoinmunidad, y en el
síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), se cree que las
mutaciones Fas y FasL son las responsables

En niños con MODS inducido por sepsis, se encontró que los niveles de sFas eran más
altos en niños con MODS persistente (> 3 días) o secuencial (insuficiencia respiratoria
seguida de insuficiencia hepatorrenal), mientras que los niveles de FasL soluble
(sFasL) solo estaban elevados en MODS secuenciales
FasL soluble se asoció con enfermedad linfoproliferativa
relacionada con infección viral y el desarrollo de
insuficiencia hepática

La fisiopatología de MODS ocurre cuando las moléculas de tejido dañadas
(DAMPS), las moléculas de infección o toxina bacteriana (PAMPS) y la
reducción del metabolismo protector CYP 450/mitocondrial conducen a una
inflamación descontrolada que perturba la homeostasis de las células
endoteliales, epiteliales, inmunitarias y mitocondriales, lo que resulta en
fallas de múltiples sistemas de órganos /disfunciones.
Carcillo JA, Podd B, Aneja R, Weiss SL, Hall MW, Cornell TT, et al.
Pathophysiology of pediatric multiple organ dysfunction syndrome.
Pediatr Crit Care Med [Internet]. 2017;18(3_suppl Suppl 1):S32–45.

Insuficiencia multiorgánica
asociada a trombocitopenia
(TAMOF)

TAMOF es el resultado de la desregulación inmunitaria y el deterioro de la actividad de una
desintegrina y metaloproteinasa con motivo de trombospondina tipo 1, ADAMTS13 y la disfunción
endotelial
La trombocitopenia de nueva aparición en pacientes en estado crítico puede ser un signo ominoso
y un importante factor de riesgo independiente para el desarrollo de insuficiencia multiorgánica
y mortalidad.
Ramsi M, Al Ali AS. Thrombocytopenia-associated multiple-organ failure (TAMOF): recognition and management. BMJ Case Rep. 2018 Aug
27;2018:bcr2018225594. doi: 10.1136/bcr-2018-225594.

Presentación de caso
Un niño de 2 años previamente sano se presentó en el servicio de urgencias con antecedentes de
fiebre y letargo durante 5 días.
Diagnosticado con urosepsis y comenzó con antibióticos, pero se deterioró progresivamente a un
shock séptico descompensado.
Desarrolló coagulopatía, lesión renal aguda, insuficiencia hepática y lesiones cutáneas con
petequias difusas y púrpura.
Presentó leucocitosis, anemia, trombocitopenia (recuento de glóbulos blancos 44 k/µL,
hemoglobina 8.5 g/dL recuento de plaquetas 59 k/µL), disfunción hepática (bilirrubina total
81µmol/dL, bilirrubina directa 74,6µ mol/ dL, Aspartato transaminasas (AST) 596 unidades/L y
Alanina transaminasa (ALT) 169 unidades/L), coagulación intravascular diseminada (CID) (dímero D
19,3 μg/mL, fibrinógeno 2,91 g/L y cociente internacional normalizado ( INR) 1,8, tiempo de
protrombina 21 s, tiempo de tromboplastina parcial activada 41 s) e insuficiencia renal aguda
(BUN 20mmol/ L y creatinina sérica 249µprostituta).
27;2018:bcr2018225594. doi: 10.1136/bcr-2018-225594.

Procalcitonina sérica >100 ng/ml y proteína C reactiva sérica a 286 mg/ dl.
Ecocardiograma mostró una función sistólica del ventrículo izquierdo levemente reducida y sin
derrame pericárdico.
Teniendo en cuenta los hallazgos de laboratorio y la presentación clínica antes mencionados, se
realizó un diagnóstico clínico de TAMOF.
Los niveles de ADAMTS13 se enviaron a un laboratorio de referencia y se confirmó que el
resultado era bajo (<5).
Después del inicio del intercambio de plasma, hubo una mejora significativa en la hemodinámica.
El paciente dejó los inotrópicos dentro de las 48 horas.
27;2018:bcr2018225594. doi: 10.1136/bcr-2018-225594.

Trombocitopenia inexplicable en niños críticamente enfermos, especialmente menos de 100×109/L,
debería despertar la sospecha de TAMOF.
Las causas comunes de trombocitopenia, como la supresión de la médula ósea, la quimioterapia, el
consumo del circuito de oxigenación por membrana extracorpórea o inducido por fármacos, deben
descartarse inicialmente.
TAMOF es un síndrome clínico que se caracteriza por una trombocitopenia de inicio reciente que
coincide con una falla multiorgánica en evolución.
Clínicamente se diagnostica por una tríada de trombocitopenia <100,000 y falla a dos órganos.
El biomarcador de laboratorio distintivo es una actividad baja de ADAMTS13, también conocida
como proteasa de escisión del factor de von Willebrand (vWF)
27;2018:bcr2018225594. doi: 10.1136/bcr-2018-225594.

El manejo de TAMOF depende de la reposición de ADAMTS13 además de eliminar la fuente de
infección y detener la inflamación inmunológicamente desregulada.
En la práctica, la plasmaféresis terapéutica repone ADAMTS13, el paciente tuvo una mejoría
espectacular con el intercambio de plasma a través del cual se restauró la actividad de ADAMTS13
y se detuvo el proceso patológico y las fallas orgánicas.
27;2018:bcr2018225594. doi: 10.1136/bcr-2018-225594.

Lactato y exceso de base
Los ingresos que se incluyeron en este análisis; examinó las características de los pacientes
con y sin un valor de lactato obtenido al ingreso en la UCI.
Se incluyeron los valores de EB y lactato arterial, capilar y venoso.
Los niños con lactato registrado elevado tenían una mayor gravedad de la enfermedad, eran más
propensos a ser ventilados de forma invasiva y los ingresados después de una cirugía cardíaca y
tenían una tasa de mortalidad más alta, en comparación con los ingresos sin lactato elevado.
La relación entre el lactato y la mortalidad fue más fuerte que entre el exceso de base absoluto
y la mortalidad.
Morris KP, Kapetanstrataki M, Wilkins B, Slater AJ, Ward V, Parslow RC. Lactate, base excess, and the pediatric index of
mortality: Exploratory study of an international, multicenter dataset: Exploratory study of an international, multicenter dataset.
Pediatr Crit Care Med [Internet]. 2022;23(6):e268–76.

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