MSD Finca Productiva Reproduccion

2. Manejo farmacológico de la Endometritis Bovina Rodrigo Cujiño G.

3. ENCUESTA DE TRATAMIENTOS PROFESIONALES EN REPRODUCCIÓN Vallejo , J. 1995 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 O PB T Lu. F V P.E VT. L.F. D. A.I. E. P.G. A V Az TRATAMIENTOS RECOMENDADOS Fármacos y Sust. N. PROFESIONALES

4. Tipo de flujo cervical 0 20 40 60 80 GRUMOS DE PUS FLUJOS MUCOPURULENTOS FLUJOS PURULENTOS FLUJOS HEMORRÁGICOS % de infección Citado por Monika Ptaszynska 2004 A rcanobacterium p y ó genes Bacteroides spp Fusobacterium n ecrophorum E. oli

5. B acterias presentes antes del tratamiento Jose Vallejo F. UDCA 1995

7. Puntos claves Alternativas terapéuticas *Endometritis aguda *Endometritis subaguda y crónica *Metricure *Otros tratamientos *Esquema de tratamientos

8. Tratamiento de la Endometritis aguda en el período posparto

9. *Permitir el trabajo del sistema inmune del útero antes de la aplicación del antimicrobiano *Exámen clínico de la vaca Endometritis aguda Asistencia del Médico Veterinario

10. *L isozimas, *S ustancias leucotácticas como la interleuquina 1, *H istamina, *I nmunoglobulina A , sintetizada localmente *I nmunoglobulinas G, *La diapédesis de numerosos tipos de células de la inmunidad (histiocitos, monocitos, polimorfonucleares). *E l aumento del pH durante los primeros 5 días post parto, de 7,0 a 7,8 disminuye la patogenicidad de los gérmenes que se multiplican de manera óptima a un pH de 6,4. D efensas inmunit arias del útero P ermiten controlar y eliminar la flora bacteriana

11. ENDOTOXINAS BACTERIANAS Patogenia del r etraso en la in volución u terina y de la e ndometritis por retención placentaria Disminución de las relaciones PGF2 alfa/PGE2 L e ucotrieno B4/PGE2 Inmunosupresión INFECCION RETRASO DE LA INVOLUCIÓN UTERINA PRESENCIA DE ENDOMETRITIS Se reduce el reclutamiento leucocitario hacia los placentomas Disminución de la síntesis de leucotrieno B4

12. Mejoramiento de la contractilidad uterina Eliminación de la infección bacteriana Tratamiento de los signos clínicos generales Tratamiento

14. El iminación de los fluidos y detritus celulares desde la luz uterina. * Mejoramiento de la circulación local y facilita r la infiltración de célula s fagocíticas Prostaglandinas Mejoramiento de la contractilidad uterina

15. Eliminación de la infección bacteriana Endometritis Infección bacteriana Antibioticoterapia Endometritis aguda Terapia intra-uterina ? Terapia sistémica

17. Análisis de los antimicrobianos en el tratamiento de la Endometritis

20. Tratamiento sistémico Sulfa-Trimet o prim Tiempo de retiro en leche 3 días Oxitetraciclina 6 días Tylosina 4 días Ceftiofur 0 (?)** Qu inolonas 3 días ** Mastitis 2,2- 4.4 mg/kg Cobactan 12 horas

21. Uso del Cobactan en la prevención y tratamiento de la Endometritis Bovina. * * Desafío con E. Coli * * Tratado: día del desafío y 1 día después G. S. Amiridis et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 26, 387 – 390, 2003 TEMPERATURA HALLA Z GOS CLÍNICOS HALLA Z GOS BACTERIOLÓGICOS HALLA Z GOS CITOLÓGICOS GRUPO A** 38.5 – 38.8 0 - 1 ______ + GRUPO B 38.6 – 39.2 2 - 3 +++ +++

22. Uso del Cobactan en la prevención y tratamiento de la Endometritis Bovina. DÍA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO TEMPERATURA RECTAL (ºC) * HALLA Z GOS CLÍNICOS HALLA Z GOS CITOLÓGICOS HALLA Z GOS BACTERIOLÓGICOS 7 38.5 (0 – 1) -- -- 14 38.6 (0 – 0) -- -- 0 38.9 (2 – 3) +++ ++ 1 38.8 (2 – 3) ++ ++ 2 38.6 (1 – 2) + + 4 38.6 (0 – 2) -- + G. S. Amiridis et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 26, 387 – 390, 2003

24. Tratamiento de la endometritis subaguda y crónica

25. Endometritis Infección bacteriana Antibioticoterapia Terapia intra-uterina Endometritis Subaguda/crónica Eliminación de la infección bacteriana

27. Productos Intrauterinos Sulfadiazina Trimetoprim Cero dias Metricure Oxitetraciclina 7 días Amoxicilina 4 días Tiempo de retiro 6 días

28. Metricure 1 jeringa contiene Cefapirina benzatínica 500mg

29. Metricure U na farmacocinética adaptada al útero

30. A rcanobacterium py ó genes 65% 0.12- 0.25% Bacteroides 77% 0.25% Fusobacterium necroph 61% 0.12% Streptococcus 18% 0.12% Staphylococcus <9% 0.25% Frecuencia de aislamiento y CM I 90 de la cefapirina frente a los principales gérmenes patógenos aislados de vacas con metritis crónica Citado por Monika Ptaszynska 2004 Bacterias Frecuencia de aislamiento en vacas con metritis CM1 90 de la Cefapirina 29

31. CIM 90 = 0.25 mcg /ml Límite de detección – 0.01 mcg/ml Concentraciones de cefapirina en endometrio y plasma a las 4, 8, 24 y 72 horas después de la administración de Metricure Preclinical and Clinical Documentation , Pharmacology International Dossier < 0.01 < 0.01 0.02 0.06 Concentración de cefapirina en plasma (mcg/g) 0.8 >3CIM 4.9 >19 CIM 23.08 >92 CIM 9.62 >38CIM Concentración de cefapirina en endometrio (mcg/g) 72h 24h 8h 4h Horas después de la administración de Metricure

32. Metricure E ficacia independiente de la ciclicidad Preclinical and Clinical Documentation , Pharmacology International Dossier 5 6,9 µg/g >27 CMI* 3,1 µg/g >12 CMI* Vacas cíclicas (celo) Vacas en anestro Concentración de Cefapirina 24 horas post tratamiento

33. Metricure y Prostaglandinas Tratamiento de la endometritis 14 dias P.P. Revisar el estado de la actividad ovárica Administrar Preloban ó Iliren y a las 48-72 horas después Metricure

35. Piometra

36. Prostaglandinas + Antibióticos ? Tratamiento del Piometra

37. Residuos de Cefapirina en leche de vacas tratadas con Metricure (500 mg de CP) Límite de cuantificación 10 ppb - LMR 20 ppb * Vacas Sanas acíclicas o en diferente estado del ciclo estral ** Vacas con endometritis Residues, Safety and Residue Documentation 0 1 2 3 4 5 27 * - - - - - - 5 ** - - - - - - Concentración de cefapirina (ppb) No. de Vacas Ordeños después del Tratamiento

39. Otros tratamientos

40. Lug o l : x Ben z oato de Estradiol :? Vinagre: x Procaína 2%: + Productos intramamarios (Para el período seco) ? Oxitocina : ? GnRH: + PGF: + Productos homeoterápicos: +

41. * El veneno de la víbora Lachesis mututus: Por su composición tiene propiedades proteolíticas y hemolíticas. * A nivel del útero estimula mitosis de los linfocitos T y la acción defensiva de los linfocitos B (Homeoterapia alemana, 1997). HOMEOTERAPIA Schroeder 1999

42. Tratamiento de la Endometritis Puerperal Bovina GnRH: Buserelina 20 mcg 10 – 12 P. P. PGF2  : Cloprostenol 500 mcg 10 días después Antibiótico: Tetraciclina 2g + 1g de Eritromicina, repetido a los 7 días T. Janowski et al 2001, Reprod. Dom. Anim. 36-244-246 Grupo Involución uterina d. 42 Preñez % 1 o Servicio Tiempo 1o servicio Recuperación clínica *G n RH + PGF2  + Antibiótico 93.3% 96.6 51.7 89.8 **Antibiótico 82.5% 82.5 36.4 112 . 6

44. Lugol - Yodo PVP Necrosis del epitelio endometrial Liberación de PGF2 Fibrosis del endometrio G . S. Dhalival , R. D. Murray , Z. Woldehiwet 2001

45. Niveles de progesterona en novillas después de la infusión intrauterina post-estro el día 4 ó 5 con 4 diferentes soluciones 0 2 4 6 8 10 12 -4 -2 0 Oxitetraciclina Infusión Salina, Penicilina y Nitrofura no + estradiol Suero de P rogesterona (ng/ml) Wayne D. Oxender , Bradley E. Seguin 1976 5 4 3 2 1 0

46. Estrategias para el tratamiento de la endometritis * Elección del MV ** Endometritis leve: tratamiento único *** Endometritis moderada o grave: combinar el Preloban ó Iliren + Metricure a las 48- 72 horas después **** El Preloban ó Iliren se pueden aplicar antes y el Metricure a las 48-72 horas después, ó aplicar el Metricure antes y luego el Preloban ó Iliren a los 7 días para inseminar las vacas tratadas Período Post Parto Presencia de Cuerpo Lúteo Preloban ® Iliren fgsdfgdfgsd Cobactan ® inyectable Metricure ® fgsdfgdfgsd Día 0-14 SI SI SI * NO Día 14-30 NO NO NO SI SI SI ** NO SI *** Día 30 kkkk Normalmente presente SI **** mmmmm NO mmmmm SI **** mmmm

47. *E ndotoxinas del lipopolisacárido de E. Coli, *P lasma o suero hiperinmune, *L eucocito s polimorfonuclear es. *F actores estimulantes de colonias g ranulocit o -macrófagas * Estimulación del mecanismo de defensa c e lula r del endometrio bovino por colonización temporal con cepas seleccionad a s de lactobacilo s Endometritis bovina: futura terapia alternativa Kummer V, Lany P, 1997 , Veterinary Research Institute

48. RECOMENDACIONES *Recurso del laboratorio clínico *Profundizar los conocimientos farmacológicos *Aplicación con soporte técnico *Analizar las condiciones zootécnicas

49. Bibliografía Barragry et all 1994 Veterinary Drug therapy Adams , R. 2001 Veterinary Pharmacology and Therapeutics 8 th Prescott , Baggot , Walker 2000 Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine 3th Vallejo, J., Gomez, J.E., Ortegon , M., 1995 Determinación de la eficiencia de los tratamientos para la Endometritis Bovina UDCA Aguas , L. 1995 Tratamiento de la Endometritis con Procaina UDCA Gomez,J.E.,Melo,R.E. 1984 Evaluación de los tratamientos de la Endometritis Mucopurulenta bovina con OTC y TL. U.N. Revistas: Am.J Vet. Research , Theriogenology , Reprod. Dom. Animal.

51. INTRODUCCIÓN Los microorganismos mas comúnmente aislados de esta infección fisiológica controlada son: Staphylococcus spp, Streptococcus spp, en cantidades importantes pero no patógenos, Actinomyces pyogenes frecuentemente, E. Coli y anaerobios Gram (-) menos frecuentemente, el útero sufre como ondas de contaminación, se libra de los microorganismos luego es recolonizado hasta que se completa la involución. Normalmente las defensas inmunit arias del útero le permiten controlar y eliminar esa flora bacteriana desde la tercera hasta la sexta semana post parto. Las sustancias en cuestión las secreciones endometriales son: lisozimas, sustancias leucotácticas como la interleuquina 1, la histamina, inmunoglobulina A sintetizadas localmente y sobre todo la excreción a partir de sangre de inmunoglobulinas G, y por supuesto la diapédesis de numerosos tipos de células de la inmunidad (histiocitos, monocitos, polimorfonucleares).

52. inmunitarios fallan, fundamentalmente en el período de transición (20 día pre parto) por inmunodepresión o inmunosupresión, la contaminación bacteriana persiste durante un tiempo mayor, la misma es tanto cuantitativamente más importante como cualitativamente diferente. Cuando se establece una metritis aguda pp alrededor del día 14, los hisopados uterinos nos han demostrado la gran frecuencia de A. Pyogenes, Bacteroides spp, y Fu-sobacterium necrophorum y E. coli (aislados en un 70 a 75% de los casos).

53. En los procesos infecciosos uterinos por causas inmunosupresivas, la actividad fagocitaria se modifica, la cantidad de neutrófilos y linfocitos presentes en el endometrio es mayor pero la capacidad de captar y destruir a las bacterias es menor, es decir existe una importante disminución del denominado “estallido respiratorio”. La retención placentaria constituye desde el punto de vista del comportamiento de las células blancas, una entidad patológica diferente, desde el primer día post parto y durante los siguientes, el reclutamiento leucocitario hacia los placentomas se encuentra disminuido, por una merma en la síntesis de leucotrieno B4, poderoso quimio táctico de los polimorfonucleares; estos además osn poco eficaces, tienen menor capacidad de migración, de quiomiotactismo y menor índice fagocítico. Todo esto forma parte de los factores patogénicos responsables de la retención placentaria por impedimento de una correcta separación de las partes materna y fetal de la placenta. Si a esto se le agrega una disminución del Calcio iónico del desarrollo de la endometritis post parto está asegurada.

55. Muchos fármacos empleados en el tratamiento de la EPC, salvo algunos, son rechazados por un determinado tiempo por las empresas lecheras y aún de las cárnicas de otros países, siguiendo las normas internacionales. Laboratorios Heel de Alemania, desarrollaron recientemente y con base en la homotoxicología, un producto, Lachesis, que aplicado al animal produzca en menor escala los mismos síntomas de la EPC, y al unirlo con otros extractos vegetales potencialicen el sistema inmune del paciente, atacando mediante sus células fagocíticas los agentes infecciosos presentes en el endometrio, sin introducir en el organismo del animal tratado ningún elemento que pudiera causarle daño alguno en otro órgano (European American Coalition on Homeopathy, 1997). Endometritis Post Puerperales Cónicas (EPC)

56. En el útero puerperal la flora microbiana se encuentra, continuamente agredida por mecanismos de defensa, especialmente en éste órgano, como por ejemplo: hiperemia, fagocitosis, secreción loquial secuencia de la contracción uterina, factores hormonales intrínsecos como son la presencia de estrógenos y rpostaglandina entre otros, lo que facilita el descenso del contenido de bacterias del 93% al inicio del puerperio a un 9% al finalizar éste (Schroeder, 1999). En no pocas ocasiones los profesionales veterinarios bloquean estos mecanismos de autolimpieza al indicar lavados uterinos antes de los 21 días del parto, aún en casos de endometritis severas p. Parto, salvo el aldehído del ácido acético, en cuyo caso es preferible un tratamiento parenteral, especialmente con antibióticos que no dejan residuos en la leche. La EPC de diversa etiología es inicialmente aguda (Loquiómetra) y al poco tiempo, entre 8 a 10 días p. Parto se cronifica, encontrándose gérmenes facultativamente patógenos (Schroeder, 1999, Serrano, 2002): como son: F. Necrophorus, Bacteroides spp, E. Coli, Arcano-bacterium pyogenes, estreptococo hemolítico, estafilococ aureo etc. Los hongos y levaduras presentes en el útero puerperal no requieren de tratamiento alguno.

57. Estimulación del mecanismo de defensa de célula r del endometrio bovino por colonización temporal con cepas seleccionad a s de lactobacilo s El objetivo de los experimentos fue evaluar la respuesta a la administración tópica de la vida de los filtros de lactobacilos seleccionados de las células responsables de la resistencia del endometrio bovino. Las vacas experimentales (n=8) de 8 a 12 días del estro recivieron una dosis intrauterina de 20 ml de una suspensión de lactobacili en 1% de solución de glucosa. Muestras de tejido endometrial fueron obtenidas por biopsias o de vacas sacrificadas post tratamiento 5 ó 6 días y/o 10 ó 12 días. El efecto estimulador probado del lactobacilo sobre el mecanismo de defensa de la célula endometrial demostró en nuestros experimentos y efectos inhibidores que la forma de crecimiento de microorganismos patogénicos son promovidos por la aplicación práctica en la prevención y terapia alternativa de la endometritis bovina.

58. Endometritis bovina: actual y futura terapia alternativa Los mecanismos de defensa uterina normales y activos han sido reportados por ser muy importantes para la exclusión de la infección bacteriana del útero y recuperarse del desarrollo de la endometritis después del parto. Estos incluyen: (I) endotoxinas como lipopolisacárido de E. Coli, (II) suero, plasma o suero hiperinmune, (III) leucocito polimorfonuclear (PMN) extractos y componentes y (IV) factores estimulantes de colonias granulocitas-macrófagas (G-M CSF).

60. Cuando los procesos inmunitarios fallan, fundamentalmente en el período de transición (20 día pre parto) por inmunodepresión o inmunosupresión, la contaminación bacteriana persiste durante un tiempo mayor, más cuantitativamente que cualitativamente

61. *L a actividad fagocitaria se modifica . *La cantidad de neutrófilos y linfocitos presentes en el endometrio es mayor pero la capacidad de captar y destruir a las bacterias es menor . En los procesos infecciosos uterinos por inmunosupresi ón

62. Concentraciones Mínimas Inhibitorias del Cobactan LIMBERT. M et al, SCHIMMEL. D et al, BOTTNER.. A, SEIBERT. G, VISSER, I.J.R. (1991) SCHMID. P 1996. Gram negativos C.M.I. (en ug/ml) Gram positivos C.M.I. ( en ug/ml) E s cherichia coli Bacteroides Fusobacterium 0,019 – 0,125 0.25 - 1 0,25 - 1 Estafilococ cu s spp. Estreptococ cus spp. A rcanobacterium p y ogenes 0,39 - 1,5 0,015 - 0,25 0,015 – 1

63. Cefapirina Preclinical and Clinical Documentation , Pharmacology International Dossier Bacterias MIC 90 ( µ g/ml) A. py ó genes 0.12 – 0.25 Bacteroides sp. 0.25 Fusobacterium necrophorum 0.12 Streptococc us sp. 0.12 Staphylococc us sp 0.25

64. Tipo de PÉRDIDAS 0 20 40 60 80 VACAS SANAS MUCUS CON GRUMOS DE PUS FLUJOS MUCOPURULENTOS FLUJOS PURULENTOS FLUJOS HEMORRÁGICOS % al día 0 % al día 14 después del tratamiento 0% 87% 30% 7% 45% 3% 22% 3% 3% 0%

65. Endometritis Subaguda/crónica: Bacterias en úteros infectados y no infectados con A. pyogenes Huszenicza et al., 1999) Barragry et al., 1994 Veterinary Drug Therapy

66. Cefapirina BZ 500 mg

67. Niveles de progesterona en novillas después de la infusión intrauterina post-estro el día 4 ó 5 con 4 diferentes soluciones 0 2 4 6 8 10 12 -4 -2 0 Oxitetraciclina Infusión Salina, Penicilina y Nitrofura no + estradiol Días Relativos para Infusión los días 4 ó 5 del Ciclo del Estro Suero de P rogesterona (ng/ml) 5 4 3 2 1 0 ( x=10.7) ( x=21.8