SEM 26_Patología hepatobiliar. Colestasis del lactante_JJA_24.pdf

PEDIATRÍA
SEMINARIO 26
Patología hepatobiliar
Colestasis del lactante
Marzo 2024
Dr. Julio Jiménez Alegre

Conceptos
• Colestasis: alteración en el flujo biliar caracterizada por la retención de bilirrubina, ácidos
biliares y otros componentes de la bilis
• Ictericia fisiológica: recién nacidos y lactantes sanos presentan una alteración de flujo biliar
fisiológica hasta que se completa la maduración anatómica y funcional del hígado.
• La colestasis puede ser manifestación de enfermedades hepáticas y extrahepáticas (shock,
cardiopatías…)
• “Colestasis del lactante”: Síndrome de disfunción hepática con alteraciones en el flujo biliar,
definido analíticamente por elevación de ácidos biliares séricos y de bilirrubina directa (> 1
mg/dl) en sangre, Se caracteriza por ictericia e hipocolia
• Colestasis neonatal: entre 1/2.500 y 1/5.000 recién nacidos

Fisiopatología de la colestasis del
lactante
Patología hepatobiliar. Colestasis en el lactante
• Se debe a la alteración de la secreción de bilirrubina
directa (ya conjugada):
• Desde el hepatocito al canalículo biliar por
enfermedad hepatocelular
• Alteración del flujo biliar, por afectación del
propio canalículo biliar o de la vía biliar
extrahepática.

Colestasis del lactante. Fisiopatología
Pediatría
• Daño hepático:
Acúmulo de bilirrubina
intrahepática
Citólisis por toxicidad
Fibrosis hepática
(cirrosis)

Colestasis del lactante. Fisiopatología
Pediatría
Colestasis
Disminución de flujo biliar
Ausencia ácidos biliares en
intestino
Esteatorrea y malabsorción de
grasas y vitaminas liposolubles
(A,D,E,K)
Desnutrición
Retraso de crecimiento
Osteopenia
Retención de bilirrubina y ácidos biliares
Cirrosis biliar
Prurito Ictericia
coluria
acolia
Trasplante
hepático
Hipertensión
portal
hipercolesterolemia
xantomatosis

Colestasis del lactante. Presentación clínica
Pediatría
• Tríada:
• Ictericia
• Decoloración parcial (hipocolia) o total (acolia) de las deposiciones
• Coluria
• Prurito
• Esteatorrea
• Sangrado por déficit de vitamina K
• Hepatoesplenomegalia
• Bioquímica: hiperbilirrubinemia directa o conjugada mayor de 1 mg/dl, junto con la elevación de
ácidos biliares en suero

Colestasis del lactante. Etiología
Pediatría
• Secundarias a inmadurez hepática asociada a un factor extrahepático:
• causa más frecuente en niños con patología neonatal importante
• Inmadurez hepática (hasta el 50% de los RN pretérmino con PRN<1500g).Hipoxia.Infecciones. TORCH
• Gravedad según gravedad del cuadro. Generalmente buen pronóstico
• Panhipopituitarismo congénito: hipoglucemia severa,micropene y alteraciones de línea media, tratamiento
hormonal corrige la colestasis
• Nutrición parenteral prolongada y fracaso intestinal: gravedad variable de colestasis leve a cirrosis
• Hepatopatías por trastorno hepatobiliar intrínseco, por frecuencia:
• atresia biliar extrahepática
• déficit de a1-antitripsina,
• síndrome de Alagille
• colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP)

Colestasis del lactante. Etiología
Pediatría

Colestasis del lactante. Diagnóstico
Pediatría
• Anamnesis:
- Familiar. Padres o hermanos con cardiopatia, nefropatia, voz atiplada y/o alteraciones del
fenotipo facial(Alagille). Antecedente de hermanos fallecidos en periodo neonatal:
galactosemia,tirosinemia, hepatitis aloinmune (hemocromatosis).
- Embarazo: TORCH, farmacos.
- Parto: pretérmino (colestasis por inmadurez), distocia severa (colestasis por hipoxia-
isquemia).
-Neonatal inmediato:
- Meconio: retraso eliminación/íleo meconial (fibrosis quística).
- Alimentación: con fructosa (intolerancia hereditaria), con lactosa (galactosemia).
- Pruebas metabólicas de cribado: anormales. No siempre detectan tirosinemia.El
panhipopituitarismo no se manifiesta con aumento de TSH.
- Otros antecedentes patológicos: nutrición parenteral, hipoxia, infección.

Pediatría
• Exploración física:
- Estado general
- Color de heces (visualización directa): la acolia obliga a descartar atresia biliar,.
- Hepatomegalia
- Esplenomegalia (precoz: TORCH, sepsis; no precoz: atresia biliar,déficit a1-antitripsina).
-Fenotipo peculiar (Alagille, TORCH, hipopituitarismo, cromosomopatía).
- Otros: soplo cardiaco (Alagille, atresia biliar, TORCH, cromosomopatía), situs inversus
torácico/abdominal (10% atresia biliar)

Pediatría
• Análisis:
- Hemograma, AST, ALT, bilirrubina total y directa,albumina, colesterol, fosfatasa alcalina,
GGT, glucosa, coagulación, iones.
- según sospecha diagnostica: serología TORCH, cultivos bacterianos, cuantificación
de a1-antitripsina en suero, hormonas tiroideas, perfil férrico, cuerpos reductores en
orina, test del sudor,
-pH/amonio, lactico/piruvico, aminoácidos en sangre y orina,
- Estudio de mutaciones seleccionadas según sospecha diagnostica (CIFP, síndrome
de Alagille, FQ, déficit a1-antitripsina) o prueba de secuenciacion genica masiva(NGS).

Pediatría
• Pruebas de imagen:
- Ecografía: malformación en vía biliar (quiste) o barro-litiasis.
Malformaciones asociadas (poliesplenia, porta preduodenal, situs
inverso).En perforación idiopática de vía biliar: ascitis (bilis).
- Gammagrafía hepatobiliar con Tc-99(HIDA) La excreción
intestinal del trazador en 24 horas descarta atresia biliar. Las
alteraciones de la captación hepática (pobre,irregular) sugieren
hepatitis neonatal o colestasis intrahepática. Extravasación de
trazador: perforación idiopática.
- Radiografía de tórax: anomalías cardiovasculares asociadas a la
atresia de vías biliares o alteraciones esqueléticas en el caso del
síndrome de Alagille.
- Biopsia hepática: descripción histológica.

Pediatría

Colestasis del lactante. Tratamiento
Pediatría

Atresia de vía biliar extrahepática
Pediatría
• Proceso inflamatorio de etiología desconocida
• fibrosis y obliteración progresiva de la vía biliar
extrahepática,
• Lesión del parénquima hepático y de la vía biliar
intrahepática
• Evolución natural a cirrosis y muerte a los 3 años
• 1ª causa de colestasis crónica en la infancia y la
indicación mas frecuente de trasplante hepático en
niños.
• 1/18.000 recién nacidos vivos

Atresia de vía biliar extrahepática.
Pediatría
• Clínica:
• Neonato inicialmente sano
• Ictericia
• Hipocolia-Acolia de inicio entre la 2ª-6ª semana de vida
• Hepatomegalia firme
• 2º-3ª mes datos de hipertensión portal (circulación colateral, esplenomegalia…)
• Repercusión estatus nutricional
• Cirrosis, edemas
• Laboratorio:
• ↑ bilirrubina directa, Gamma glutamil-transferasa (GGT) y fosfatasa alcalina.
• Ligera elevación AST/ALT

Pediatría
• Diagnóstico:
• ecografía abdominal (signos sugestivos: vesícula biliar atrésica < 20 mm o contraída tras el
ayuno, signo de la cuerda triangular ecogénica, mayor tamaño de arteria hepática,
malformaciones asociadas)
• Gammagrafía hepática (HIDA) tras fenobarbital: ausencia de eliminación de radiotrazador
a intestino
• CPRE: poco accesible
• Biopsia hepática: trombos biliares, proliferación ductal y edema portal estroma, fibrosis
protal. Si dudas diagnósticas
• Laparotomía/laparoscopia exploradora con visualización directa de vía biliar y
realización de colangiografía. No retrasarse en sospecha en pacientes próximos a los 2
meses

Pediatría
• Tratamiento:
• Portoenterostomía de Kasai: derivación del
flujo biliar entre el inicio de la via biliar
intrahepatica permeable y un asa de yeyuno
(en “Y” de Roux)
• Complicación: colangitis aguda bacteriana
• Tratamiento médico común a las colestasis

Pediatría
• Pronóstico:
• Fundamental el diagnóstico precoz (<2 meses)
• Mortalidad sin cirugía 100% a los 3 años por cirrosis, HTP y fallo hepático
• Tras kasai:
• 30% no restablece flujo→trasplante hepático
• 30% restablece de forma parcial→trasplante
• 40% restablecen→70% trasplante a largo plazo
• Por tanto 70-80% serán trasplantados
• Buenos resultados de trasplante: supervivencia de 90% a los 10 años
• Factores pronósticos:
• edad de la cirugía, por encima de los 3 meses mal pronóstico de restablecimiento de flujo
• Restablecimiento del flujo en el kasai
• Atresia completa o sindrómica peor pronóstico

Déficit de alfa-1 antitripsina
Pediatría
• Defecto en la síntesis de alfa-1-antitripsina,
glucoproteína cuya función fundamental es inhibir las
proteasas (tripsina, elastasa, proteasas de leucocitos
y macrófagos)
• Afectación hepática (10-20%) y pulmonar
• En el hígado la proteína anómala no se libera, se
retiene en el retículo endoplásmico y causa lesión
hepática
• En el pulmón provoca enfisema por la falta de
inhibición de la elastasa neutrofílica
• Ambas afectaciones tienen curso independiente

Pediatría
• Autosómica codominante: alelos patológicos PiZ y PiS
• 1:2.000 a 1:5.000 individuos en su forma homocigota (PiZZ)
• Mayoría pacientes afectados portan el PiZ, especialmente en su forma hozigota PiZZ
• Varios fenotipos: Electroforesis de a-1-AT
• MM normalidad.
• ZZ (homocigoto): 95% de los casos de enfermedad hepática y pulmonar.
• SS: bajo riesgo de enfermedad pulmonar, no enfermedad hepática.
• MZ aumento del riesgo de enfermedad hepática en la edad adulta, sobre todo si se asocia
síndrome metabólico, obesidad o abuso del consumo de alcohol. El riesgo de afectación
pulmonar es bajo.
• SZ: riesgo leve de enfisema y de enfermedad hepática en la edad adulta.
• MS: no se asocia a enfermedad hepática, bajo riesgo de enfermedad pulmonar
• En el 50% colestasis en los primeros meses de vida con hipocolia e incluso acolia y sin
coagulopatía.
• AP bajo peso al nacer

Pediatría
• Diagnóstico de sospecha: ↓ A1AT en sangre (< 100 mg/dl)
• Diagnóstico confirmación de fenotipo compatible (PiZZ) y demostración de
acúmulo de alfa-1-AT en tejido hepático por biopsia.
• Tratamiento: Infusión periódica de alfa-1-at de plasma humano i.v. para
enfermedad pulmonar. No hay tratamiento efectivo para hígado
• Un 60-70% precisarán trasplante hepático antes de los 15 años.

Síndrome de Alagille
Pediatría
• “Síndrome de escasez ductal interlobular sindrómica”
• 1/30.000 Recién nacidos vivos
• 40-50% herencia AD
• 50-60% mutaciones de novo
• Gran variabilidad en expresión clínica, sin relación genotipo-fenotipo
• Mutaciones en la vía de señal Notch, causando vasculitis
• Genes: JAG1 (90%) en cr 20 y NOTCH 2 en el cromosoma 1 (9%)

Síndrome de Alagille. Clínica
Pediatría
• 70-80%: colestasis neonatal, 10% de ellos hipoplasia severa
refractaria a fenobarbital. Xantomas
• 20-30% Solo prurito leve-moderado en época de lactante e ictericia
fluctuante
• Malformaciones Cardiacas (la más frecuente de ellas es una
estenosis periférica de la arteria pulmonar),
• Vértebras en mariposa
• Oculares: embriotoxón posterior
• Facies peculiar con hipertelorismo, abombamiento frontal y mentón
prominente. Voz aflautada, talla baja
• Otras: renales (hipoplasia, quistes), vasculares (cerebrales,
sangrado intracraneal inexplicado), en el oído interno, dentarias o de
la capacidad intelectual.
• Si no tratamiento déficit vitaminas liposolubles, raquitismo….

Síndrome de Alagille
Pediatría
• Diagnóstico:
• Hiperbilirrubinemia y elevación de ácidos biliares séricos, hipercolesterolemia severa y
elevación de GGT (desproporcionadamente alta) y transaminasas (moderada).
• Detección de malformaciones asociadas
• Biopsia hepática: escasez de conductos interlobulares
• Estudio de mutaciones
• Tratamiento: el de la colestasis, no tratamiento específico
• Pronóstico:
• 50% colestasis grave→trasplante antes de edad adulta

Colestasis intrahepática familiar progresiva CIFP
Pediatría
• Conjunto de síndromes caracterizados por alteración de la formación de bilis por alteraciones en
el transporte de la membrana canalicular de los hepatocitos
• Herencia AR o de novo
• Colestasis crónica de debut generalmente temprano,
• Prurito severo
• Mal pronóstico,con desarrollo de cirrosis y necesidad de trasplante en la primera década de la
vida.
• 1:100.000 recién nacidos. 10-15% de las causas de colestasis.10% de las indicaciones de
trasplante hepático en la infancia
• 50% Consanguinidad o antecedente familiar

Colestasis intrahepática familiar progresiva CIFP
Pediatría

Quiste de colédoco
Pediatría
• Etiología desconocida.
• Tipos:
• Dilatación quística,
• divertículo
• Coledococele congénito.
• Clínica
• en lactante: ictericia, acolia, coluria y masa bajo el borde hepático.
• en niño mayor: dolor cólico epigástrico, náuseas y vómitos, no siempre hay ictericia.
• Evolución: sin diagnóstico precoz → cirrosis.
• Tratamiento: escisión del quiste +coledocoyeyunostomía

Enfermedades metabólicas con colestasis
Pediatría
• Múltiples enfermedades metabólicas pueden cursar con colestasis, pero no es el síntoma
principal:
• Fallo hepático con déficit de actividad de protrombina (< 60%) que no se corrige
tras administración de vitamina K, hipoglucemia, colinesterasa baja...
–– Tirosinemia
–– Galactosemia
–– Fructosemia
• Hepatoesplenomegalia:
–– Enfermedades de deposito lisosomal: Niemann-Pick A y C
–– Deficit de lipasa acida

ASPECTOS MÁS IMPORTANTES
Patología hepatobiliar. Colestasis en el lactante.
1. Ictericia. Acolia. Coluria
2. Hiperbilirrubinemia directa o conjugada mayor de 1 mg/dl
3. Causa más frecuente: secundaria en neonato enfermo
4. ABVE: cuadro mortal en los 3 primeros años. Diagnóstico
y tratamiento precoz

• L. Fernández Tomé, E. Frauca Remacha(2021). Colestasis en el lactante. En Sociedad Española de
Gastroenterología Hepatología y Nutrición Pediátrica, En Tratamiento en Gastroenterología, Hepatología y
Nutrición Pediátrica 5ª edición (pp. 555-576). Madrid: Ergon.
RECOMENDACIÓN BIBLIOGRÁFICA
Patología hepatobiliar. Colestasis en el lactante.

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