CAPÍTULO 62_ Hiperbilirrubinemia_ conjugada, durante la guardia.pdf

Gomella Neonatología: Tratamiento, procedimientos, problemas durante la guardia, enfermedades y fármacos, 8e
CAPÍTULO 62: Hiperbilirrubinemia: conjugada, durante la guardia
I. PROBLEMA
La concentración sérica de bilirrubina sérica directa (conjugada) de un recién nacido (RN) se elevó a 3 mg/100 ml. La bilirrubina conjugada es la
fracción de la bilirrubina que se conjuga con ácido glucurónico en el hígado para formar diglucurónido de bilirrubina. Es un marcador bioquímico de
la colestasis. La colestasis neonatal es hiperbilirrubinemia conjugada en el RN y conlleva acumulación de sustancias biliares en el hígado. Es
secundario a la secreción biliar disminuida del hígado al duodeno y por lo general indica una disfunción hepatobiliar o metabólica subyacente. La
colestasis puede ser extrahepática/obstructiva (más a menudo atresia biliar, otras causas incluyen quiste del colédoco/biliar, síndrome de bilis
espesa, tumores obstructivos, cálculos biliares) o intrahepática/no obstructiva (idiopática, infecciosa, metabólica/genética, autoinmunitaria o
tóxica). Este capítulo incorpora recomendaciones de la North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition
(NASPGHAN), la European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) y la American Academy of Pediatrics (AAP)
sobre el tratamiento de la hiperbilirrubinemia conjugada en el recién nacido de 35 semanas de gestación o más. La NASPGHAN define un valor
anormal de bilirrubina directa como >1 mg/100 ml. La AAP la define como >1 mg/100 ml si la bilirrubina sérica total (TSB, total serum bilirubin)
es ≤5 mg/100 ml. Si el valor de TSB es >5 mg/100 ml, una bilirrubina directa >20% de la TSB es anormal. La mayoría de los casos de ictericia fisiológica
prolongada es ictericia por leche materna, pero es importante no diagnosticar mal la colestasis como ictericia fisiológica porque esto retrasará el
diagnóstico temprano que es esencial para el tratamiento. La hiperbilirrubinemia conjugada nunca es normal o fisiológica e indica
disfunción hepatobiliar. Ocurre en uno de cada 2 500 RN a término y las causas frecuentes en el RN son atresia biliar (25% a 40%), trastornos
monogénicos (25%) y causas multifactoriales o desconocidas. Las causas más frecuentes en RN prematuros son nutrición parenteral prolongada y
septicemia. El diagnóstico oportuno es crucial para el tratamiento exitoso y el pronóstico óptimo, sobre todo en la atresia biliar. La portoenterostomía
hepática de Kasai debe practicarse lo más pronto posible para establecer el flujo biliar y es mejor realizarla en los primeros 60 días de edad (alrededor
del 70% con flujo biliar, frente a <25% con flujo biliar si se realiza >90 días). En el capítulo 98 se presenta una explicación adicional sobre el tratamiento
de la hiperbilirrubinemia conjugada.
II. PREGUNTAS INMEDIATAS
A. ¿De qué color son las heces y la orina?
1. Orina oscura. La presencia de orina oscura es un indicador inespecífico de aumento de la bilirrubina conjugada.
2. Color de las heces. El examen fecal es parte vital del estudio de cualquier RN con colestasis. Un color pálido o de arcilla persistente sugiere
una obstrucción extrahepática/biliar. Cuando el flujo biliar disminuye, las heces pierden su pigmentación normal. Una o dos evacuaciones
pálidas por lo general no indican enfermedad y los RN con atresia biliar pueden tener heces normales.
a. Las heces pálidas/color arcilla/decoloradas con aumento de la bilirrubina sérica pueden relacionarse con atresia biliar, quiste del
colédoco/biliar, lodo biliar (síndrome de bilis espesa), síndrome de Alagille, colangitis esclerosante neonatal, fibrosis quística y deficiencia
de α1antitripsina.
b. Heces normales con aumento de bilirrubina sérica: considerar infección, hipotiroidismo, panhipopituitarismo, fibrosis quística,
deficiencia de α1antitripsina, colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC, progressive familial intrahepatic cholestasis) y trastornos
metabólicos o por almacenamiento.
B. ¿El RN parece enfermo? Los RN con colestasis intrahepática se ven a menudo enfermos, pero no aquellos con colestasis extrahepática. Los RN
con colestasis y apariencia enferma ameritan una valoración inmediata para descartar septicemia bacteriana porque una infección
puede causar daño hepatocelular y aumento de la concentración de bilirrubina. Otros trastornos que pueden presentarse con colestasis y
apariencia enferma incluyen infección de vías urinarias, galactosemia, tirosinemia, hipopituitarismo, fructosemia, enfermedad hepática
aloinmunitaria gestacional (muerte fetal con falla hepática aguda), cualquier trastorno metabólico, obstrucción del colédoco o hemólisis. Estos
trastornos también requieren un diagnóstico y tratamiento rápidos.
C. ¿El RN recibe nutrición parenteral total? La enfermedad hepática relacionada con nutrición parenteral (PNALD) no ocurre hasta
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metabólicos o por almacenamiento.
B. ¿El RN parece enfermo? Los RN con colestasis intrahepática se ven a menudo enfermos, pero no aquellos con colestasis extrahepática. Los RN
con colestasis y apariencia enferma ameritan una valoración inmediata para descartar septicemia bacteriana porque una infección
puede causar daño hepatocelular y aumento de la concentración de bilirrubina. Otros trastornos que pueden presentarse con colestasis y
apariencia enferma incluyen infección de vías urinarias, galactosemia, tirosinemia, hipopituitarismo, fructosemia, enfermedad hepática
aloinmunitaria gestacional (muerte fetal con falla hepática aguda), cualquier trastorno metabólico, obstrucción del colédoco o hemólisis. Estos
trastornos también requieren un diagnóstico y tratamiento rápidos.
C. ¿El RN recibe nutrición parenteral total? La enfermedad hepática relacionada con nutrición parenteral (PNALD) no ocurre hasta
que el lactante ha recibido nutrición parenteral total (TPN) por >2 semanas. Es más frecuente en RN prematuros. La reanudación de la alimentación
enteral mejora la colestasis.
D. ¿Se han identificado factores de riesgo? Los factores de riesgo más importantes son prematuridad, exposición prolongada a la
nutrición parenteral, falta de alimentación enteral e infección. Otros factores de riesgo incluyen tamaño pequeño para la edad gestacional,
infecciones congénitas, proceso hemolítico (incompatibilidad Rh o ABO) y trisomía 21.
E. ¿A qué edad ocurre la hiperbilirrubinemia directa? La edad a la que ocurre la hiperbilirrubinemia directa puede proporcionar un indicio
sobre el diagnóstico.
1. Hiperbilirrubinemia conjugada de inicio temprano (≤14 días). Es más probable que se deba a causas no hepáticas y es más probable que
más RN estén enfermos. Las causas incluyen lesión hepática multifactorial (p. ej., antibióticos, TPN, sedantes, ventilación mecánica, cirugía),
septicemia, metabolopatías congénitas, idiopática, atresia biliar, quiste del colédoco.
2. Hiperbilirrubinemia conjugada de inicio tardío (15–28 días). Idiopática, lesión hepática multifactorial (p. ej., antibióticos, TPN, sedantes,
ventilación mecánica, cirugía, apoyo inotrópico), atresia biliar, septicemia, infección por citomegalovirus (CMV), quiste del colédoco,
metabolopatías congénitas.
3. La presencia de hiperbilirrubinemia directa inmediata después del nacimiento (en horas o pocos días) puede ser secundaria a una
infección congénita, hemólisis (con lodo biliar), enfermedad hepática aloinmunitaria gestacional, trastornos genéticos o metabolopatías
congénitas.
4. La presencia de hiperbilirrubinemia directa después de establecer la alimentación sugiere un trastorno metabólico como la
galactosemia.
5. Inicio de ictericia en un lactante asintomático después de la primera semana de edad puede ser secundaria a una infección
subyacente, como una infección urinaria.
F. ¿Hay evidencia de disfunción o insuficiencia hepáticas? Si el cuadro clínico se acompaña de evidencia de disfunción o insuficiencia
hepática, debe considerarse lo siguiente en el diagnóstico diferencial: enfermedad hepática aloinmunitaria gestacional (antes llamada
hemocromatosis neonatal), infección (virus herpes simple [HSV] congénito, CMV, hepatitis viral), deficiencia de α1antitripsina, metabolopatía
congénita (tirosinemia, galactosemia), leucemia congénita, neuroblastoma, fenómeno hipóxicoisquémico, atresia biliar y hemoglobinopatía.
III. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La lista del diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia conjugada en el RN es considerable. Los indicios en el interrogatorio y la exploración física
pueden ayudar a estrechar el diagnóstico. Recordar que cualquier trastorno que altere la circulación sistémica puede causar una lesión
isquémica aguda en el hígado que produzca un aumento temporal en la bilirrubina directa 24 a 48 h después de la lesión. Estos trastornos incluyen:
choque, hipoxia, acidosis metabólica grave, asfixia durante el nacimiento y paro cardiopulmonar. Con base en un estudio extenso, las causas en orden
de frecuencia incluyen: hepatitis neonatal idiopática, atresia biliar extrahepática, infección (la más frecuente es por CMV), TPN, enfermedad
metabólica (la galactosemia es la más frecuente), deficiencia de α1antitripsina e hipoxiaisquemia neonatal. Otro estudio informó la atresia biliar,
hepatitis neonatal idiopática, causas metabólicas y endocrinas, PFIC, parto prematuro, enfermedades infecciosas, mitocondriopatías y lodo biliar
como las causas más frecuentes. La causa individual más frecuente en la unidad de cuidados intensivos neonatales es la relación con
nutrición parenteral, sobre todo en RN prematuros. El cuadro 98–1 presenta algunas causas de hiperbilirrubinemia conjugada.
A. Causas frecuentes
1. Atresia biliar. Este es un proceso obstructivo progresivo que afecta las vías biliares y es letal si no se trata. Puede presentarse como parte de
un síndrome con malformaciones relacionadas (30% de los casos) como polisplenia, situs inversus, anomalías cardiacas y malformaciones
vasculares (ausencia de vena cava inferior). Es la causa más frecuente de enfermedad hepática en etapa terminal que obliga al trasplante
hepático en niños. Los hallazgos clínicos que deben elevar el índice de sospecha incluyen colestasis inexplicable relacionada con heces
acólicas/color de arcilla y orina oscura. Estos RN suelen verse sanos, salvo por la presencia de ictericia y los hallazgos clínicos relacionados. Un
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hepatitis neonatal idiopática, causas metabólicas y endocrinas, PFIC, parto prematuro, enfermedades infecciosas, mitocondriopatías y lodo biliar
como las causas más frecuentes. La causa individual más frecuente en la unidad de cuidados intensivos neonatales es la relación con
nutrición parenteral, sobre todo en RN prematuros. El cuadro 98–1 presenta algunas causas de hiperbilirrubinemia conjugada.
A. Causas frecuentes
1. Atresia biliar. Este es un proceso obstructivo progresivo que afecta las vías biliares y es letal si no se trata. Puede presentarse como parte de
un síndrome con malformaciones relacionadas (30% de los casos) como polisplenia, situs inversus, anomalías cardiacas y malformaciones
vasculares (ausencia de vena cava inferior). Es la causa más frecuente de enfermedad hepática en etapa terminal que obliga al trasplante
hepático en niños. Los hallazgos clínicos que deben elevar el índice de sospecha incluyen colestasis inexplicable relacionada con heces
acólicas/color de arcilla y orina oscura. Estos RN suelen verse sanos, salvo por la presencia de ictericia y los hallazgos clínicos relacionados. Un
valor alto de γglutamiltransferasa (GGT) y una vesícula biliar pequeña o ausente en la ecografía sugieren atresia biliar. Los trastornos que
simulan la atresia biliar incluyen deficiencia de α1antitripsina, síndrome de Alagille, PNALD y fibrosis quística.
2. Hepatitis neonatal idiopática/hepatitis neonatal de células gigantes. Hepatitis neonatal idiopática es el término que se da a cualquier
hepatitis que se diagnostica desde el nacimiento hasta el cuarto mes de edad sin causa conocida después de descartar todas las demás causas
mediante evaluación clínica y de laboratorio. No se encuentra una causa infecciosa o metabólica conocidas. La mayoría ocurre en forma
esporádica, aunque algunos casos (hasta 20%) son familiares. La hepatitis neonatal idiopática puede ocurrir en RN prematuros por inmadurez
del árbol biliar y puede manifestarse con dificultades para la alimentación e hipoglucemia.
3. Colestasis intrahepática genética. Incluye muchos subtipos propuestos de colestasis intrahepática. Todas estas enfermedades son raras,
pero como grupo pueden ser una causa frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada. Son enfermedades crónicas y muchas progresan y
requieren trasplante hepático.
a. La colestasis intrahepática familiar progresiva es un grupo de trastornos autosómicos recesivos caracterizados por la exportación
biliar defectuosa que da lugar a colestasis (incluye PFIC1 [antes llamada enfermedad de Byler], PFIC2 y PFIC3).
b. El síndrome de Alagille es un trastorno genético con compromiso multisistémico caracterizado por escasez de conductos biliares
intrahepáticos (colestasis), anomalías cardiovasculares (estenosis pulmonar periférica), anormalidades esqueléticas (vértebras en
mariposa), hallazgos oftálmicos (embriotoxon posterior) y “facies típica” (cara triangular, orejas de implantación baja, hipertelorismo). Se
hereda con patrón autosómico dominante, pero puede ocurrir en forma esporádica por una mutación nueva. La mayoría de los individuos
portan una mutación en el gen JAG1 situado en el cromosoma 30; sin embargo, algunos tienen mutaciones en NOTCH2.
4. Enfermedad hepática relacionada con nutrición parenteral (PNALD)/hiperalimentación. La lesión hepática inducida por
fármacos más frecuente es causada por nutrición parenteral. La incidencia es del 20% en RN que reciben nutrición
parenteral por >2 semanas. La etiología de la PNALD es multifactorial. Se han propuesto varias teorías sobre el papel de Intralipid basado
en soya en su fisiopatología, incluida la modulación de la tensión oxidativa y la inflamación, y en que los fitoesteroles inhiben la expresión de la
bomba de exportación de sales biliares inducida por ácidos biliares. La causa más importante del trastorno relacionado con la nutrición
parenteral parece ser la interrupción de la circulación enterohepática normal debido a la falta de alimentos, como lo demuestra la mejoría de la
colestasis cuando se reanuda la alimentación enteral. Los factores de riesgo identificados que contribuyen al desarrollo de PNALD incluyen
prematuridad, peso bajo al nacer, infección y exposición prolongada general a TPN. Es raro que se desarrolle colestasis si la exposición es <2
semanas.
5. Infecciones. Hay informes de infecciones bacterianas, virales y protozoarias como causa de colestasis. La septicemia y la UTI pueden causar
hiperbilirrubinemia directa. Es posible que la ictericia sea el único signo de presentación de la infección urinaria (Escherichia coli es el
organismo más frecuente). Las infecciones congénitas, como CMV, toxoplasmosis, rubeola, herpes, sífilis y virus de inmunodeficiencia humana
pueden presentarse con colestasis de inicio temprano (ictericia en las primeras 24 h), coagulopatía y restricción del crecimiento. El CMV es la
causa infecciosa congénita más frecuente de colestasis. Los adenovirus, enterovirus, echovirus y parvovirus B19 son causas menos frecuentes.
La hepatitis viral A, B y C casi nunca causa colestasis neonatal, aunque existen informes.
6. Síndrome de bilis espesa. Este trastorno se definió por primera vez en RN con incompatibilidad de grupo sanguíneo, en particular
enfermedad por Rh, complicada por hemólisis grave que puede causar hiperbilirrubinemia no conjugada excesiva, formación de lodo biliar y
desarrollo subsiguiente de colestasis. La mayoría de los casos de colestasis debidos a lodo biliar es leve y transitoria; sin embargo, algunos
informan una evolución más grave y prolongada de enfermedad hepática colestásica atribuida a sobrecarga de hierro en RN que recibieron
múltiples transfusiones intrauterinas. Otras causas publicadas incluyen hemorragia por deficiencia de vitamina K, nutrición parenteral,
septicemia, incompatibilidad ABO, medicamentos (ceftriaxona, seudolitiasis, diuréticos) y apoyo vital extracorpóreo.
7. Quistes del colédoco (quistes biliares). Los quistes de la vía biliar extrahepática se reclasificaron para incluir los quistes intrahepáticos
(ahora llamados quistes biliares), y hay seis tipos diferentes. El más frecuente es la dilatación quística del colédoco (tipo 1). Casi siempre se
presenta con ictericia entre la primera y la tercera semanas de edad; algunos pacientes tienen hepatomegalia evidente, una masa palpable en el
cuadrante superior derecho y rara vez, vómito o fiebre. Es indispensable descartar la atresia biliar. El diagnóstico puede hacerse con una
ecografía abdominal en ayuno.
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desarrollo subsiguiente de colestasis. La mayoría de los casos de colestasis debidos a lodo biliar es leve y transitoria; sin embargo, algunos
informan una evolución más grave y prolongada de enfermedad hepática colestásica atribuida a sobrecarga de hierro en RN que recibieron
múltiples transfusiones intrauterinas. Otras causas publicadas incluyen hemorragia por deficiencia de vitamina K, nutrición parenteral,
septicemia, incompatibilidad ABO, medicamentos (ceftriaxona, seudolitiasis, diuréticos) y apoyo vital extracorpóreo.
7. Quistes del colédoco (quistes biliares). Los quistes de la vía biliar extrahepática se reclasificaron para incluir los quistes intrahepáticos
(ahora llamados quistes biliares), y hay seis tipos diferentes. El más frecuente es la dilatación quística del colédoco (tipo 1). Casi siempre se
presenta con ictericia entre la primera y la tercera semanas de edad; algunos pacientes tienen hepatomegalia evidente, una masa palpable en el
cuadrante superior derecho y rara vez, vómito o fiebre. Es indispensable descartar la atresia biliar. El diagnóstico puede hacerse con una
ecografía abdominal en ayuno.
8. Deficiencia de α1antitripsina. La causa genética más frecuente de colestasis, se hereda como trastorno autosómico. Estos RN
pueden presentarse con restricción del crecimiento intrauterino y hepatomegalia, casi siempre con heces acólicas.
9. Galactosemia. Es un trastorno autosómico recesivo y el trastorno metabólico mejor conocido que se manifiesta con ictericia
prolongada. Puede deberse a la deficiencia de una de tres enzimas participantes en el metabolismo de la galactosa: galactosa1fosfato
uridiltransferasa (GALT), galactocinasa (GALK) y uridina difosfato galactosa4epimerasa (GALE). La deficiencia de la enzima GALT es la más
frecuente y la más grave. La septicemia por E. coli con disfunción celular hepática es característica de la galactosemia.
10. Hipoxiaisquemia perinatal. Se identificó como un factor causal importante en la colestasis neonatal transitoria. El choque puede causar
lesión hepática. La falla circulatoria aguda por cardiopatía congénita, miocarditis y asfixia grave pueden causar insuficiencia hepática
fulminante e hiperbilirrubinemia conjugada.
B. Causas menos frecuentes de hiperbilirrubinemia directa
1. Colelitiasis (cálculos biliares), lodo biliar.
2. Escasez de conductos biliares intrahepáticos.
3. Colecistitis (aguda y crónica).
4. Estenosis del colédoco /perforación espontánea del colédoco
5. Colangitis esclerosante neonatal. Se desconoce la causa, se presenta en la lactancia temprana y luego se resuelve.
6. Metabolopatías congénitas. Enfermedad de Wolman, enfermedades de NiemannPick A y C, enfermedad por almacenamiento de glucógeno
tipo IV, enfermedad de Gaucher, Síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal), hemocromatosis neonatal, tirosinemia, fructosemia,
aciduria mevalónica y deficiencia de citrina. La fibrosis quística rara vez se presenta con ictericia colestásica. Buscar signos tempranos de
obstrucción intestinal y valores bajos de colesterol sérico. Los defectos sintéticos de ácidos biliares, los trastornos en la oxidación de ácidos
grasos y la deficiencia de citrina pueden causar colestasis. Los defectos en la cadena respiratoria mitocondrial pueden causar insuficiencia
hepática y casi siempre se presentan con una crisis metabólica.
7. Trastornos endocrinos. Hipotiroidismo congénito, panhipopituitarismo (RN con valores bajos de bilirrubina total y directa, GGT normal,
posible hipoglucemia y choque).
8. Trastornos congénitos. El síndrome de Rotor y el síndrome de DubinJohnson son trastornos raros del metabolismo de la bilirrubina que
son no colestásicos; incluyen hiperbilirrubinemia directa e indirecta marcadas, pero excreción normal de ácidos biliares. La enfermedad de
Caroli es un trastorno congénito con dilataciones saculares de las vías biliares intrahepáticas y se relaciona con nefropatía poliquística. Otras
enfermedades raras incluyen: artrogriposisdisfunción renalcolestasis, síndrome de Aagenaes, síndrome de BuddChiari, cirrosis familiar de
nativos norteamericanos, y síndrome de colédoco piliforme.
9. Síndromes cromosómicos. Trisomías 21, 18 y 13; monosomía X; trisomía parcial 11; síndrome de ojos de gato.
10. Trastorno inmunitario. La hemocromatosis neonatal es la enfermedad hepática grave con siderosis extrahepática en el RN. Se debe
sobre todo a enfermedad hepática aloinmunitaria gestacional (GALD), ahora llamada GALDNH. Sospecharla si hay una coagulopatía
grave que no responde a la vitamina K parenteral e insuficiencia hepática. El lupus eritematoso neonatal también puede causar ictericia
colestásica.
11. Trastornos en la síntesis de ácido biliar. Trastornos raros en la síntesis de ácidos biliares; algunos se presentan con colestasis. Los
pacientes a menudo tienen valores normales o bajos de GGTP y concentración sérica baja de ácidos biliares.
12. Las neoplasias (raras) incluyen hamartoma mesenquimático, rabdomiosarcoma del árbol biliar, neuroblastoma, hepatoblastoma,
histiocitosis X y leucemia neonatal.
13. Fármacos. Existen informes de casos de uso materno de carbamazepina y metanfetamina como causa de colestasis neonatal. Los fármacos
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grave que no responde a la vitamina K parenteral e insuficiencia hepática. El lupus eritematoso neonatal también puede causar ictericia
colestásica.
11. Trastornos en la síntesis de ácido biliar. Trastornos raros en la síntesis de ácidos biliares; algunos se presentan con colestasis. Los
pacientes a menudo tienen valores normales o bajos de GGTP y concentración sérica baja de ácidos biliares.
12. Las neoplasias (raras) incluyen hamartoma mesenquimático, rabdomiosarcoma del árbol biliar, neuroblastoma, hepatoblastoma,
histiocitosis X y leucemia neonatal.
13. Fármacos. Existen informes de casos de uso materno de carbamazepina y metanfetamina como causa de colestasis neonatal. Los fármacos
posnatales en el lactante incluyen uso prolongado de hidrato de cloral, anticonvulsivos, cefalosporinas (ceftriaxona), eritromicina, etanol,
isoniazida, productos que contienen sulfa, rifampicina, metotrexato, tetraciclina, trimetoprimsulfametoxazol, fluconazol y micafungina.
IV. DATOS INICIALES
La exploración física sola no permite distinguir la ictericia causada por colestasis de la debida a hiperbilirrubinemia no conjugada fisiológica. Pueden
coexistir ambas; es por eso que es importante contar con recomendaciones para detección sobre a quiénes realizar detección de colestasis. Nótese
que sólo se trata de recomendaciones porque deben realizarse pruebas en cualquier lactante en el que se sospeche enfermedad colestásica. Cuando
se realice la detección, siempre deben medirse las fracciones no conjugada y conjugada de la bilirrubina.
A. En quién realizar la detección de colestasis
1. Recomendaciones para pruebas de la North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition:
cualquier RN alimentado con fórmula en quien se note ictericia después de las dos semanas de edad. Para RN alimentados sólo con leche
materna, esto puede prolongarse una semana más (hasta la tercera semana de edad), siempre que sus antecedentes y exploración física sean
normales y no haya antecedente de heces acólicas u orina oscura. Si el primer seguimiento se realiza a las cuatro semanas de edad, cualquier
lactante ictérico debe valorarse. Otras indicaciones para realizar pruebas incluyen cualquier lactante con una señal de alarma (p. ej., enfermo,
crecimiento deficiente, rasgos dismórficos, heces acólicas y otros).
2. Recomendaciones de pruebas de las guías de la American Academy of Pediatrics para RN ictéricos ≥35 semanas de gestación:
cualquier lactante que reciba fototerapia o si la TSB aumenta con rapidez y sin que los antecedentes o la exploración física lo expliquen;
además, cualquier lactante enfermo o ictérico que se presente a las tres semanas de edad o más.
B. La anamnesis debe incluir antecedentes familiares, prenatales e infantiles. Es crucial hacer las preguntas adecuadas para revelar signos
y síntomas que pudieran haber pasado inadvertidos para obtener un cuadro clínico completo de lo que ocurre con el paciente.
1. Antecedentes familiares
a. ¿Algún familiar tuvo colestasis neonatal? Considerar enfermedades genéticas: fibrosis quística, síndrome de Alagille, deficiencia de α1
antitripsina, PFIC.
b. ¿Antecedente de consanguinidad? Considerar herencia autosómica recesiva.
c. Antecedente de pérdida fetal o casi muerte neonatal? Descartar enfermedad hepática aloinmunitaria gestacional.
d. ¿Antecedente de enfermedad hemolítica o esferocitosis? Pueden agravar la hiperbilirrubinemia conjugada.
2. Antecedentes prenatales
a. ¿Se practicó una ecografía prenatal a la madre? Descartar quiste biliar, anormalidades intestinales, posibles síndromes y colelitiasis.
b. ¿Estuvo enferma la madre durante el embarazo? Descartar infecciones intrauterinas (toxoplasmosis, rubeola, CMV, HSV, otra).
c. ¿Tuvo la madre colestasis del embarazo? Descartar trastornos mitocondriales o mutación génicas de PFIC.
d. ¿Tuvo la madre esteatosis hepática aguda del embarazo? Descartar deficiencia neonatal de L3hidroxiacilCoA deshidrogenasa de
cadena larga.
3. Antecedentes infantiles
a. ¿El RN es prematuro? Mayor riesgo de hepatitis neonatal.
b. ¿El RN es pequeño para la edad gestacional? Factor de riesgo para desarrollar colestasis neonatal y mayor riesgo de infecciones
congénitas y colestasis neonatal.
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d. ¿Tuvo la madre esteatosis hepática aguda del embarazo? Descartar deficiencia neonatal de L3hidroxiacilCoA deshidrogenasa de
cadena larga.
3. Antecedentes infantiles
a. ¿El RN es prematuro? Mayor riesgo de hepatitis neonatal.
b. ¿El RN es pequeño para la edad gestacional? Factor de riesgo para desarrollar colestasis neonatal y mayor riesgo de infecciones
congénitas y colestasis neonatal.
c. ¿Hay antecedente de heces acólicas o pálidas o de orina oscura? Sugiere atresia biliar. La acolia es difícil de valorar, los
profesionales de la salud sólo la identifican en 63% de los casos. Se han usado tarjetas de color fecal en algunos países (p. ej., Taiwán) para
ayudar a los padres a identificar el color correcto de las heces y aumentar la detección de acolia.
d. ¿Con qué se alimenta al RN? ¿Es leche materna, fórmula o nutrición parenteral? Considerar galactosemia, intolerancia a la
fructosa, colestasis relacionada con TPN.
e. ¿Cuándo presentó colestasis el lactante en relación con la alimentación? Es indicio para la galactosemia.
f. ¿El lactante tuvo retraso en la evacuación de meconio? Considerar fibrosis quística, panhipopituitarismo.
g. ¿El RN tiene vómito? Obstrucción intestinal, estenosis pilórica, enfermedad metabólica.
h. ¿El RN está letárgico o irritable? El letargo sugiere hipotiroidismo o panhipopituitarismo. La irritabilidad puede sugerir septicemia,
enfermedad metabólica.
i. ¿Hay signos de falta de progreso? Trastorno metabólico o genético.
j. ¿Hay hemorragia excesiva? Hemorragia por deficiencia de vitamina K o coagulopatía. ¿El RN recibió vitamina K?
C. Exploración física. La NASPGHAN señala: “Una exploración física minuciosa es crucial para la evaluación adecuada de un RN con ictericia. Debe
ponerse especial atención en la hepatomegalia y esplenomegalia (que son signos típicos de la enfermedad) y la apariencia enferma. La
visualización directa del pigmento fecal es un aspecto clave de la evaluación del lactante ictérico.”
1. RN de apariencia enferma. Considerar primero un proceso infeccioso y descartarlo. Otras causas en un lactante que se ve enfermo se
indican en la sección II.B. Los RN con atresia biliar por lo general se ven bien.
2. ¿Hay presencia de rasgos físicos típicos o que acompañan a anomalías congénitas? Considerar causas sindrómicas (atresia biliar
sindrómica). Es raro que haya rasgos faciales característicos del síndrome de Alagille en el recién nacido, aparecen alrededor de los seis meses.
a. Problemas auditivos. Considerar infecciones congénitas, PFIC1, alteraciones mitocondriales.
b. Examen ocular. Puede sugerir infección congénita, enfermedad por almacenamiento, displasia septoóptica.
c. Cardiaco. Soplos, signos de insuficiencia cardiaca: estenosis pulmonar periférica o tetralogía de Fallot en el síndrome de Alagille, defectos
septales en la atresia biliar.
d. Exploración abdominal:
i. Masa palpable en el lado derecho del abdomen. Quiste del colédoco/biliar.
ii. Prominencia del lóbulo izquierdo o medio del hígado (hepatomegalia). Atresia biliar.
iii. Esplenomegalia. Más frecuente en la hepatitis neonatal, pero puede verse a las dos a cuatro semanas en trastornos por
almacenamiento o hematológicos, también es un signo tardío de la atresia biliar.
e. Genitales masculinos hipoplásicos. Considerar panhipopituitarismo.
f. Piel ictérica. La ictericia tiene un tinte verdoso, distinto a la ictericia no conjugada, que es más amarilla. El “síndrome del lactante de
bronce” (un color bronceado de la piel debido a la acumulación dérmica de coproporfirinas) se observa en RN con hiperbilirrubinemia
directa que se exponen a fototerapia.
D. Pruebas de laboratorio e imágenes
1. Tamiz neonatal. El tamiz neonatal rutinario identifica hipotiroidismo congénito, tirosinemia, galactosemia típica, fibrosis quística y otras
metabolopatías congénitas. Verificar estos resultados porque estos trastornos requieren tratamiento urgente para prevenir secuelas graves.
En caso de la galactosemia, es obligatoria la eliminación de la galactosa de la dieta en espera de la prueba confirmatoria. En el hipotiroidismo
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e. Genitales masculinos hipoplásicos. Considerar panhipopituitarismo.
f. Piel ictérica. La ictericia tiene un tinte verdoso, distinto a la ictericia no conjugada, que es más amarilla. El “síndrome del lactante de
bronce” (un color bronceado de la piel debido a la acumulación dérmica de coproporfirinas) se observa en RN con hiperbilirrubinemia
directa que se exponen a fototerapia.
D. Pruebas de laboratorio e imágenes
1. Tamiz neonatal. El tamiz neonatal rutinario identifica hipotiroidismo congénito, tirosinemia, galactosemia típica, fibrosis quística y otras
metabolopatías congénitas. Verificar estos resultados porque estos trastornos requieren tratamiento urgente para prevenir secuelas graves.
En caso de la galactosemia, es obligatoria la eliminación de la galactosa de la dieta en espera de la prueba confirmatoria. En el hipotiroidismo
congénito debe hacerse una prueba confirmatoria de inmediato con medición de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormonas
tiroideas.
2. Guías de la American Academy of Pediatrics para RN con hiperbilirrubinemia con edad >35 semanas y bilirrubina directa
elevada. Solicitar un examen de orina y urocultivo; realizar una evaluación para septicemia, si está indicada con los hallazgos de la anamnesis
y la exploración física. Revisar los resultados del tamiz neonatal tiroideo y de galactosemia y examinar al lactante en busca de hipotiroidismo.
Se recomienda una evaluación adicional para las causas de colestasis. Si la bilirrubina directa es ≥50% de la bilirrubina total, se
recomienda la consulta con un experto en el campo.
3. Guías para pruebas de NASPGHAN y ESPGHAN. La NASPGHAN y la ESPGHAN publicaron guías en fecha reciente para la valoración de
laboratorio de la hiperbilirrubinemia conjugada en RN. En conjunto recomiendan que cualquier RN con un valor de bilirrubina directa
sérica >1 mg amerita valoración oportuna y referencia al gastroenterólogo o hepatólogo para reducir el tiempo hasta el diagnóstico de la
enfermedad hepática pediátrica. Esto incluye pruebas de nivel 1 para RN con sospecha de colestasis pruebas de nivel 2 para la colestasis
confirmada, en coordinación con el gastroenterólogo/hepatólogo pediatra. Esto permite un estudio enfocado y dirigido (fig. 98–1).
a. Pruebas de nivel 1
i. Suero: biometría hemática completa con cuenta diferencial, índice internacional normalizado (descartar trastornos de la coagulación),
aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (inflamación hepática), fosfatasa alcalina/GGT (marcador de
obstrucción/inflamación biliar), bilirrubina total/bilirrubina directa/albúmina (descartar insuficiencia hepática) y glucosa (descartar
hipoglucemia). Revisar el fenotipo y concentración de α1 antitripsina. Si no se tienen los resultados del tamiz neonatal, medir la tiroxina
(T4) y TSH. Algunos hechos importantes: la GGT casi siempre se eleva en la colestasis, sobre todo en trastornos como la atresia biliar,
deficiencia de α1 antitripsina, síndrome de Alagille y hepatitis neonatal idiopática. La GGT es normal o baja en la PFIC1 y PFIC2, algunos
casos de hipopituitarismo y en algunas metabolopatías congénitas de ácidos grasos. Con el aumento de AST y un valor de ALT normal o
levemente aumentado, bilirrubina total o bilirrubina directa, sospechar un trastornos hematológico o muscular. En caso de
coagulopatía grave, sospechar GALT, enfermedad metabólica y septicemia.
ii. Orina. Análisis de orina y urocultivo para descartar infección de vías urinarias (UTI), medir sustancias reductoras (descartar
galactosemia).
iii. Considerar el estudio para septicemia si el RN está grave: cultivos de sangre, orina, LCR y otros líquidos, si es apropiado.
iv. Obtener una ecografía abdominal en ayuno. Descartar un quiste biliar y litiasis biliar; buscar enfermedad hepática avanzada y
alteraciones esplénicas o vasculares. Signos de atresia biliar: vesícula biliar pequeña o indetectable, signo del cordón triangular,
morfología anormal de la vesícula biliar, falta de visualización del colédoco, diámetro de la arteria hepática, flujo sanguíneo
subcapsular. Síndrome de atresia biliar y malformación esplénica: polisplenia/ asplenia, hígado en la línea media, heterotaxia
abdominal, vena porta preduodenal, vena cava inferior interrumpida.
b. Pruebas de nivel 2. Colestasis confirmada con valoración dirigida adicional junto con un gastroenterólogo/hepatólogo pediatra.
i. Generales: valores de TSH y T4, cortisol sérico, ácidos biliares séricos.
ii. Metabólicas: concentraciones séricas de amoniaco, lactato, colesterol; GALT eritrocítica. Medir ácidos orgánicos, succinilacetona y
perfil de especies de sales biliares en orina.
iii. Enfermedad infecciosa: reacción en cadena de la polimerasa para CMV, HSV, Listeria.
iv. Genéticas: discutir con el gastroenterólogo/hepatólogo pediatra sobre los paneles genéticos o secuenciación del exoma.
v. Análisis de cloro en sudor: concentración de tripsinógeno inmunorreactivo sérico o prueba genética CFTR.
vi. Radiografía torácica: descartar enfermedad cardiaca o pulmonar.
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ii. Metabólicas: concentraciones séricas de amoniaco, lactato, colesterol; GALT eritrocítica. Medir ácidos orgánicos, succinilacetona y
perfil de especies de sales biliares en orina.
iii. Enfermedad infecciosa: reacción en cadena de la polimerasa para CMV, HSV, Listeria.
iv. Genéticas: discutir con el gastroenterólogo/hepatólogo pediatra sobre los paneles genéticos o secuenciación del exoma.
v. Análisis de cloro en sudor: concentración de tripsinógeno inmunorreactivo sérico o prueba genética CFTR.
vi. Radiografía torácica: descartar enfermedad cardiaca o pulmonar.
vii. Columna vertebral: detectar anormalidades espinales (vértebras en mariposa).
viii. Ecocardiograma: Valorar en busca de anomalías cardiacas (24% de los RN con síndrome de Alagille tiene cardiopatía estructural, igual
que algunos RN con atresia biliar).
ix. Colangiograma transoperatorio y estudio histológico del remanente del conducto: estándar de referencia para diagnosticar
la atresia biliar.
x. Biopsia hepática: la prueba que mejor apoya el diagnóstico. La técnica y momento de realización varían.
xi. Pueden requerirse otras consultas: oftalmología, metabolismo/genética, cardiología/ ecocardiografía (si hay soplo, hipoxia,
función cardiaca deficiente), cirugía pediátrica, nutrición.
xii. Pueden requerirse otras imágenes diagnósticas: se han usado gammagrama hepatobiliar, colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica y colangiopancreatografía por resonancia magnética para diagnosticar la atresia biliar, pero su especificidad y
disponibilidad son limitadas.
V. PLAN
La lista de causas de colestasis es larga y el diagnóstico puede ser difícil. El tratamiento temprano es esencial (p. ej., mejor resultado en la atresia biliar,
prevenir bacteriemia/septicemia en la UTI, prevenir la hipoglucemia grave en el hipopituitarismo). Es importante identificar las causas de la colestasis
que ponen en peligro la vida y que son tratables. Incluso con causas para las que no hay un tratamiento, el control médico temprano y las
modificaciones dietéticas son provechosos. Es mejor seguir una estrategia escalonada.
A. Enfocarse en cualquier RN enfermo que tenga trastornos posibles de tratar:
1. Septicemia bacteriana. Si hay signos de infección, deben realizarse los cultivos adecuados e iniciarse el tratamiento antibiótico empírico.
2. Infecciones vitales/intrauterinas. Fármacos antivirales apropiados.
3. Infección de vías urinarias. Tratamiento antibiótico apropiado.
4. Galactosemia. Dieta sin galactosa.
5. Tirosinemia. Dieta baja en tirosina, dieta de fenilalanina, 2–2nitro4trifluorometilbenzoíl1,3ciclohexanediona (NTBC).
6. Fructosemia hereditaria. Dieta sin fructosa y sacarosa.
7. Enfermedad hepática aloinmunitaria gestacional. Cualquier RN con sospecha de GALDNH debe recibir una dosis de inmunoglobulina
intravenosa (IVIG) mientras se realiza el estudio (p. ej., biopsia de la mucosa bucal para detectar tinción por hierro e imagen por resonancia
magnética, posible biopsia hepática). Atención de apoyo y tratamiento con exanguinotransfusión de doble volumen e IVIG. A veces es necesario
el trasplante hepático.
8. Hipotiroidismo. El tratamiento es con Ltiroxina. Véase el capítulo 129.
9. Enfermedad hemolítica/hemólisis. El tratamiento depende de la causa (p. ej., vitamina K).
10. Panhipopituitarismo. Remplazo hormonal (hormona tiroidea, hormona del crecimiento y remplazo de cortisol), tratamiento con líquidos y
electrólitos.
11. Obstrucción aguda por cálculo en la vía biliar. Está indicada la cirugía.
B. Enfocarse en los RN que se beneficiarán con cirugía temprana para restaurar el flujo biliar
1. Atresia biliar. La intervención temprana es crucial para el tratamiento exitoso y el pronóstico óptimo. Debe realizarse la
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9. Enfermedad hemolítica/hemólisis. El tratamiento depende de la causa (p. ej., vitamina K).
10. Panhipopituitarismo. Remplazo hormonal (hormona tiroidea, hormona del crecimiento y remplazo de cortisol), tratamiento con líquidos y
electrólitos.
11. Obstrucción aguda por cálculo en la vía biliar. Está indicada la cirugía.
B. Enfocarse en los RN que se beneficiarán con cirugía temprana para restaurar el flujo biliar
1. Atresia biliar. La intervención temprana es crucial para el tratamiento exitoso y el pronóstico óptimo. Debe realizarse la
hepatoportoenterostomía de Kasai lo más pronto posible para establecer el flujo de bilis; es mejor practicarla en los primeros 60 días de edad.
Trasplante hepático si hay enfermedad hepática en etapa terminal.
2. Quiste del colédoco/biliar. Resección del quiste para establecer el flujo biliar del hígado al intestino delgado (p. ej., quistes tipo 1: excisión
total del quiste con hepatoyeyunostomía de Roux en Y).
3. Síndrome de bilis espesa. El tratamiento incluye eliminación del factor desencadenante, irrigación de la vía biliar o procedimientos
quirúrgicos/endoscópicos para los casos resistentes.
4. Perforación espontánea del colédoco. Drenaje quirúrgico.
C. Otras causas y planes terapéuticos
1. Enfermedad hepática relacionada con nutrición parenteral. Confirmar primero el diagnóstico y verificar que el lactante no tiene atresia
biliar u otro diagnóstico; es posible confundir casos de atresia biliar por PNALD. El tratamiento implica el inicio de la alimentación enteral lo
antes posible, ya que esto estimula el flujo biliar y previene la estasis de la bilis. Se recomiendan alimentaciones orales pequeñas. La restricción
de lípidos (1 g/kg al día o menos) reduce la exposición al aceite de soya parenteral, que contribuye a la hepatotoxicidad. La modificación de los
lípidos remplaza el aceite de soya por aceite de pescado parenteral.
2. Deficiencia de α1 antitripsina. El tratamiento principal es de apoyo o trasplante hepático, si la cirrosis es progresiva.
3. Fibrosis quística. Enzimas pancreáticas, ácido ursodesoxicólico.
4. Defectos sintéticos de los ácidos biliares. Tratamiento con ácidos biliares primarios (ácido cólico o ácido quenodesoxicólico).
5. Síndrome de Alagille. Medir la α fetoproteína y realizar ecografía cada seis meses como parte de la detección de carcinoma hepatocelular.
No hay tratamiento específico y puede ser necesario el trasplante hepático.
D. Medidas de apoyo. El tratamiento médico y el apoyo nutricional óptimo son provechosos incluso cuando no haya un tratamiento curativo. Estas
medidas incluyen nutrición, suplementos vitamínicos y fármacos.
1. Nutrición. Muchos de estos RN tienen falta de crecimiento por un incremento en la demanda metabólica, menor absorción de grasas y
alteración del metabolismo de proteína y carbohidratos. La mayoría de estos pacientes necesita una dieta hipercalórica (125% de la
recomendación dietética con base en su peso corporal ideal). La ingestión de proteína debe ser de 2 a 3 g/kg al día. Pueden ser necesarias
fórmulas especiales (p. ej., Pregestimil, Enfaport, Protagen) que incluyen triglicéridos de cadena mediana (MCT), los cuales se absorben si la
participación de las sales biliares. Es preferible la alimentación oral para la fórmula, aunque a veces es necesaria una sonda nasogástrica por la
noche para asegurar que se cubran las necesidades calóricas. Pueden administrarse MCT complementarios a los RN amamantados. Se
recomiendan fórmulas especiales en la galactosemia, fructosemia y tirosinemia. Algunos RN necesitan otras restricciones dietéticas.
2. Vitaminas. Muchos de estos RN necesitan vitaminas liposolubles (A, D, E, K) complementarias, ya que su absorción intestinal está alterada.
Deben vigilarse las concentraciones sanguíneas con regularidad. Véanse las dosis de vitaminas en el capítulo 155.
3. Fármacos. Se usan para fomentar el flujo biliar y reducir el prurito (sobre todo en el síndrome de Alagille y PFIC). El ácido ursodesoxicólico,
fenobarbital y colestiramina se usan a menudo y se describen con detalle en los capítulos 98 y 155. La rifampicina se ha usado para el prurito,
pero hay poca experiencia en los recién nacidos.
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