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- 2. Cortese I, Reich DS, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and the spectrum of JC virus-related disease. Nat Rev Neurol. 2020; Nov 20: 1-15.
- 7. INTRODUCCIÓN
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- 15. INTRODUCCIÓN Ferenczy MW, Marshall LJ, Nelson CDS, Atwood WJ, Nath A, Khalili K, Major EO. Molecular Biology, Epidemiology, and Pathogenesis of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, the JC Virus-Induced Demyelinating Disease of the Human Brain Clin Microbiol Rev. 2012 Jul; 25(3): 471–506.
- 16. INTRODUCCIÓN
- 17. INTRODUCCIÓN
- 19. Arquetipo - Entorno - Sanos y enfermos - Genoma estable Prototipo
- 20. Arquetipo - Entorno - Sanos y enfermos - Genoma estable Prototipo - Enfermos LMP - LCR, cerebro, sangre - Elevada reordenación genética NPPR
- 27. FISIOPATOLOGÍA LMP Inmunosupresión (celular) prolongada CD8 CD4 (VIH)
- 28. FISIOPATOLOGÍA LMP Factores del virus: Virulencia (VP1) Factores del huésped: Inmunosupresión (celular) prolongada CD8 CD4 (VIH) Genéticos: HLA-DRB1*0401; proteína p53. Causa de la inmunosupresión (enfermedad) Factores externos: Fármaco utilizado
- 29. FISIOPATOLOGÍA LMP Factores del virus: Virulencia (VP1) Factores del huésped: Inmunosupresión (celular) prolongada CD8 CD4 (VIH) Genéticos: HLA-DRB1*0401; proteína p53. Causa de la inmunosupresión (enfermedad): HIV Factores externos: Fármaco utilizado
- 31. FISIOPATOLOGÍA LMP Citoquinas: NF-κβ NFAT4 TNF Factores reguladores células B: Spi-B Movilización periférica CD34+ y CD19+.
- 34. LMP CLÁSICA EL FENOTIPO DE LMP
- 35. LMP CLÁSICA LMP INFLAMATORIA EL FENOTIPO DE LMP
- 36. LMP CLÁSICA LMP INFLAMATORIA LMP IRIS EL FENOTIPO DE LMP
- 37. LMP CLÁSICA LMP INFLAMATORIA LMP IRIS EL FENOTIPO DE LMP
- 38. EL FENOTIPO DE LMP
- 39. EL FENOTIPO DE LMP LMP CLÁSICA: Síntomas neurológicos multifocales Supratentorial e infratentorial (médula) Síntomas más frecuentes: Alteraciones cognitivo-conductuales Déficit sensitivo-motor Ataxia Afasia Cambios visuales corticales Crisis: 22-44% SV media: 6 meses
- 40. EL FENOTIPO DE LMP LMP CLÁSICA: AP: Sustancia blanca subcortical Unión sustancia blanca-sustancia gris Corteza Sustancia gris profunda
- 42. Thurnher MM, Boban J, Rieger A, Gelpi E. Susceptibility-Weighted MR Imaging Hypointense Rim in Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: The End Point of Neuroinflammation and a Potential Outcome Predictor. American Journal of Neuroradiology May 2019.
- 43. Thurnher MM, Boban J, Rieger A, Gelpi E. Susceptibility-Weighted MR Imaging Hypointense Rim in Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: The End Point of Neuroinflammation and a Potential Outcome Predictor. American Journal of Neuroradiology May 2019.
- 44. EL FENOTIPO DE LMP LMP INFLAMATORIA-IRIS: Supervivencia: 60% a 1 año LT CD4+ y CD8+ específicas contra VJC (VP1): aclaramiento viral Recuento celular CD4 Respuesta humoral: paradójica
- 45. EL FENOTIPO DE LMP LMP INFLAMATORIA-IRIS: VIH: Mejoría del recuento de CD4+/reducción de la carga viral + empeoramiento clínico Dos tipos: Paradójico Desenmascarado Síntomas leves Mayor SV que LMP clásica Puede ser fatal (5-28%)
- 46. EL FENOTIPO DE LMP LMP INFLAMATORIA-IRIS: VIH: Mejoría del recuento de CD4+/reducción de la carga viral + empeoramiento clínico Dos tipos: Paradójico Desenmascarado Síntomas leves Mayor SV que LMP clásica Puede ser fatal (5-28%) REALCE CON CONTRASTE EDEMA EFECTO DE MASA
- 47. EL FENOTIPO DE LMP LMP INFLAMATORIA-IRIS: VIH: Mejoría del recuento de CD4+/reducción de la carga viral + empeoramiento clínico Dos tipos: Paradójico Desenmascarado Síntomas leves Mayor SV que LMP clásica Puede ser fatal (5-28%) REALCE CON CONTRASTE EDEMA EFECTO DE MASA Espectroscopia – PET FDG
- 49. LMP IATROGÉNICA (NTZ) Prevalencia: 1/1000 LMP inflamatoria (captación contraste 40%) Punteado Lineal Anillo Milky-Way (72%)
- 51. LMP IATROGÉNICA (NTZ) Prevalencia: 1/1000 LMP inflamatoria (captación contraste 40%) Punteado Lineal Anillo Milky-Way (72%) LMP-IRIS Días o semanas después del tto: plasmaféresis, inmunoadsorción Realce de contraste, edema, efecto de masa
- 52. LMP IATROGÉNICA (NTZ) Prevalencia: 1/1000 Factores de riesgo: Tiempo exposición Tratamiento previo con inmunosupresores Ac anti JCV Máximo riesgo: 11.1/1000/año Mínimo riesgo: 0.09/1000/año Estratificación: índice Ac JCV Intervalo dosis Supervivencia (77%): monitorización
- 53. LMP ASINTOMÁTICA NTZ: 9 meses antes del dx clínico Evolución inicial lenta: diagnóstico y tratamiento precoz MRI: Localizadas (frontal) Realce de contraste: 40% No restricción difusión: 40% Supervivencia: 96% LCR: JCV negativo Farmacovigilancia y LMP definitiva: 20% en evaluación inicial
- 54. OTRAS MANIFESTACIONES DE JCV Neuronopatía de células granulares (GCN): Pérdida neuronal en capa granular interna Atrofia cerebral progresiva Mutaciones extremo carboxi-terminal VP1 Aislado o asociado a otras lesiones de LMP
- 56. OTRAS MANIFESTACIONES DE JCV Encefalopatía fulminante: Infección lítica de células piramidales Delección proteína agnorreguladora e inserción 12bp en región no codificante Puede asociarse o no a lesiones de LMP
- 57. Wüthrich C, Dang X, Westmoreland S, et al. Fulminant JC virus encephalopathy with productive infection of cortical pyramidal neurons. Ann Neurol. 2009;65(6):742-748.
- 58. OTRAS MANIFESTACIONES DE JCV Meningitis aguda: Primoinfección vs reactivación Hidrocefalia: Infección de plexos coroideos y leptomeninges NO presentes lesiones típicas de LMP (meningitis aséptica)
- 59. TRATAMIENTO DE LA LMP Ausencia de modelo animal Dificultades en cultivo viral Estrategias: Directas (antivirales) Indirectas
- 60. TRATAMIENTO DE LA LMP Directas: Replicación de ADN viral: Análogos nucleósidos: citarabina, cidofovir Inhibidor topoisomerasa: TOPOTECAN Entrada células gliales 5-HT2a: Mirtazapina Infección y replicación viral: Mefloquina
- 61. TRATAMIENTO DE LA LMP Directas: Replicación de ADN viral: Análogos nucleósidos: citarabina, cidofovir Inhibidor topoisomerasa: TOPOTECAN Entrada células gliales 5-HT2a: Mirtazapina Infección y replicación viral: Mefloquina
- 62. TRATAMIENTO DE LA LMP Indirectas: Reconstitución inmune: la más eficaz Diagnóstico precoz Velocidad de reposición inmune Daño preexistente Inicio de triple terapia VIH, suspensión NTZ NTZ: plasmaféresis, inmunoadsorción (agravamiento IRIS)
- 63. TRATAMIENTO DE LA LMP Indirectas: Si no es posible la reconstitución inmune: respuesta antiviral IL-2 recombinante Filgrastim IL-7 Vacunación contra JCV + IL-7
- 64. TRATAMIENTO DE LA LMP Indirectas: Si no es posible la reconstitución inmune: respuesta antiviral IL-2 recombinante Filgrastim IL-7 Vacunación contra JCV + IL-7
- 66. TRATAMIENTO DE LA LMP Indirectas: Inhibidores de puntos de control inmune: Infecciones víricas persistentes: SI exhausto Pérdida programada de funciones linfocitarias efectoras (reguladora) Afectan a vías implicadas en el agotamiento de la respuesta inmune (PD1) Más eficaces si respuesta inmune residual Riesgo de patología autoinmune Células T contra VJC (donante)
- 67. TRATAMIENTO DEL LMP-IRIS Estrategias reconstitución inmune: riesgo IRIS Balance riesgo inflamación – rriesgo LMP Corticoides Maraviroc: antagonista LT CCR5+
- 68. PRONÓSTICO LMP 70% secuelas (severas hasta en un 50%) 44% crisis epilépticas Persistencia JCV en LCR de supervivientes hasta 3 años Riesgo de recurrencia: desconocido (HIV) Dilema terapéutico Estudio longitudinal (23 pacientes con LMP)
- 69. CONCLUSIONES
- 70. CONCLUSIONES
- 71. CONCLUSIONES
- 72. CONCLUSIONES
- 73. CONCLUSIONES
Notas del editor
- El virus JC es un poliomavirus. Fue el primero de su familia en ser aislado en 1971. Al igual que todos los miembros de su familia, se caracteriza por su habilidad de mantenerse en un perfil bajo, propagándose a bajo nivel, sin causar enfermedad ni ser detectado por el s. inmune.
- El virus JC es un poliomavirus. Fue el primero de su familia en ser aislado en 1971. Al igual que todos los miembros de su familia, se caracteriza por su habilidad de mantenerse en un perfil bajo, propagándose a bajo nivel, sin causar enfermedad ni ser detectado por el s. inmune.
- Así, en un huésped inmunocompetente latente o infección asintomática, y pasará a ser patógeno en inmunosupresión severa
- Así, en un huésped inmunocompetente latente o infección asintomática, y pasará a ser patógeno en inmunosupresión severa
- Transmisión horizontal - cohabitación
- Transmisión horizontal - cohabitación
- Entrada orofaringe: agua, comida, superficies contaminadas Prevalencia aumenta con edad
- Entrada orofaringe: agua, comida, superficies contaminadas Prevalencia aumenta con edad
- Sitios de infección primaria: amígdalas y tejido linfoide intestinal
- Desde estos sitios de infección primaria disemina por vía hematógena: Riñon Cerebro Tejido linfoide Médula ósea
- En tejido linfoide y médula ósea puede alojarse en células B precursoras y y progenitores hematopoyéticos CD34+.
- En inmunocompetentes permanecerá latente en estos sitios de infección secundaria. Sin embargo, en el riñón producirá una infección asintomática.
- Virus sin envoltura, con doble cadena de DNA. De los mecanismos de entrada destacar el de las células de la glía, mediado por el receptor de serotonina.
- De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante).
- De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante). Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral.
- De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante). Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral. Así, arquetipo: secuencia genómica estable, poca variabilidad en NCCR (orina). En individuos sanos y enfermos (en orina, no en LCR). Prototipo: elevada reordenación genética de la región NCCR. LCR de pacientes con LMP.
- De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante). Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral. Así, arquetipo: secuencia genómica estable, poca variabilidad en NCCR (orina). En individuos sanos y enfermos (en orina, no en LCR). Prototipo: elevada reordenación genética de la región NCCR. LCR de pacientes con LMP.
- De la doble cadena de ADN la más interesante en la patogenia: NCCR (región no codificante). Determina tropismo celular y eficiencia de replicación viral. Así, arquetipo: secuencia genómica estable, poca variabilidad en NCCR (orina). En individuos sanos y enfermos (en orina, no en LCR). Prototipo: elevada reordenación genética de la región NCCR. LCR de pacientes con LMP.
- ¿Por qué se produce esta reordenación? EVOLUCIÓN INTRAHOSPEDADOR. Inmunosupresión: reactivación viral
- ¿Por qué se produce esta reordenación? EVOLUCIÓN INTRAHOSPEDADOR. Inmunosupresión: reactivación viral
- Replicación viral favorece reordenación genética NCCR. La mayoría: secuencias no viables
- Pequeña porción: viables, neurotropismo, patogénicas.
- Y gran potencial replicativo. Precisamente este proceso explicaría por qué la enfermedad es tan infrecuente incluso en pacientes inmunodeprimidos.
- ¿Dónde se produce la reactivación y la llegada al cerebro? No se sabe: Activación JC local (cerebro), transporte células sanguíneas, diseminación desde otros órganos secundarios.
- El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo. Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped. En un lado del espectro, la LMP clásica. En el centro,
- El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo. Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped. En un lado del espectro, la LMP clásica. En el centro,
- El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo. Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped. En un lado del espectro, la LMP clásica. En el centro,
- El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo. Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped. En un lado del espectro, la LMP clásica. En el centro,
- El fenotipo de LMP ha evolucionado con el tiempo. Sus manifestaciones clínicas forman un continuo en función de la respuesta inmune del huésped. En un lado del espectro, la LMP clásica. En el centro,
- Las secuencias más sensibles son las T2 (FLAIR).
- Magnetic resonance imaging shows patchy areas of hyperintense signal in FLAIR images (TR: 8002.0 ms, TE: 128.4 ms, slice thickness 5 mm) in the temporal, parietal and frontal cortex bilaterally (arrows). (B) Three months later, additional cortical areas are affected, and the abnormal signal extend to the subcortical white matter (arrows).
- Developing more effective strategies for boosting antiviral immune responses and optimizing the application of these strategies will be of great importance. Indeed, indiscriminate boosting of immune responses might not be effective in some populations, such as those with severe bone marrow depression or genetic T cell dysfunction, and could be too risky in others, such as those with systemic inflammatory diseases that affect vital organs. In such patient populations, adoptive transfer of virus- specific T cells could be a better option. These cells could be generated ex vivo by use of viral peptide libraries or could be genetically engineered to express T cell receptors that specifically target immunodominant viral antigens.