La terapia génica intenta corregir defectos genéticos mediante la inserción de genes funcionales en las células de pacientes. Existen varias estrategias como la inserción de genes, la supresión de células específicas o la inhibición de la expresión génica. El paso crucial es el uso de vectores como virus o liposomas para transferir el gen terapéutico a las células. Aunque se han logrado avances en enfermedades hereditarias, aún existen desafíos en cuanto a la seguridad y la necesidad de mayor

1. Terapias génicas

2. Un intento de definición Estricta: La administración deliberada de material genético en un paciente humano con la intención de corregir un defecto genético específico Amplia: Técnica terapéutica mediante la cual se inserta un gen funcional en las células de un paciente humano para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función

3. Una apuesta de futuro Muchas expectativas y pocas realidades Por tipo de célula somática germinal (no autorizada) Por método de aplicación ex vivo in vivo in situ

4. Estrategias Inserción génica o terapia de aumento génico (GAT) Enfermedades recesivas Recuperar el fenotipo normal Corrección dirigida de mutaciones (gene targeting) cirugía genética sobre el gen o la parte mutada Poco fiable

5. Otras estrategias Supresión dirigida de células específicas Inserción de genes suicidas o estimuladores de la respuesta inmune Ensayado en tumores cancerosos Inhibición dirigida de al expresión génica Bloqueo de ADN, ARN o proteínas Cáncer, enfermedades infecciosas y hereditarias dominantes

6. Condiciones de aplicabilidad Tipo de herencia Mendeliana mejor que multifactiorial Patrón de herencia recesivas mejor que dominantes Naturaleza de la mutación Pérdida o ganancia de función Control de la expresión génica Sin excesivo control mejor que con control (Beta talasemia) Tamaño de ADN codificante a insertar Extracción de células

7. Procedimiento estándar Identificación, aislamiento y amplificación del gen Extracción y cultivo in vitro de las células Transferencia del gen terapéutico mediante un vector Promotor que permite su expresión Marcador para identificar las células tratadas

8. El paso crucial: el vector Virus retrovirus, adenovirus, herpes virus… Liposomas Bombardeo de partículas Inyección de ADN desnudo

9. Retrovirus Alta eficacia de transferencia génica Integran el ADN transferido a los cromosomas de la célula tratada Pero… Integración al azar (dañar genes sanos) Sólo células que se dividen activamente No in vivo (eliminados por sistema inmune)

10. Adenovirus Alta eficacia de transferencia génica Aptos para in vivo Pero… No integran ADN en cromosomas (efecto no duradero) Respuesta inflamatoria e inmunológica

11. El pasado Martin Cline en 1980 y la talasemia Sin autorización previa Fracaso y pérdida de trabajo El primer legal, 1989 Niña con deficiencia en adenosina desaminasa Introducir el gen ADA en linfocitos T cultivados Repetir tratamiento cada 1-2 meses y 3-6 meses

12. El futuro cercano Enfermedades hereditarias Fibrosis quística Hipercolesterolemia familiar Distrofia muscular Ensayos NIH - más de 500 (91% en EEUU) Cáncer y sida Curación definitiva Hospital Necker de París 5 niños con inmunodeficiencia severa Célula madre de médula ósea (hematopoyéticas)

13. Problemas Sospecha sobre la seguridad de los ensayos Muerte en 1999 de un chico de 18 años Ocultamiento de datos cruciales En 1999: 1070 sucesos adversos y sólo 39 conocidos por los NIH Exigencia de transparencia y estricto control

14. Exigencias éticas Enfermedades graves No hay otras alternativas o son de mayor riesgo Segura, beneficiosa y técnicamente aceptable