Contenido: Introducción Tipos de trasplante Reconocimiento alogenico Reacciones de rechazo Fiabilidad de trasplante Inmunosupresión Ejemplos de Trasplante Embarazo

1. Trasplante
clínico José Luis González Romero
Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía
Instituto Politécnico Nacional

2. Introducción
Un trasplante o injerto es la
transferencia de células vivas,
órganos o tejidos de una parte
del organismo a otra o de un
organismo a otro.
• El primer trasplante totalmente exitoso se llevó a cabo
en 1954 y fue de tipo renal entre gemelos univitelinos por
Joseph Murray
• Actualidad se ha incorporado a la rutina terapéutica
gracias a una mejor técnica quirúrgica y anestésica, a
los mejores cuidados postoperatorios y al desarrollo de
la Inmunología y de la Farmacoterapia.
Mismo individuo / Gemelos idénticos / Misma especie / Diferente especie
Autotrasplante T. Singenico Alotrasplante Xenotrasplante

3. Reconocimiento alogénico
• El trasplante implica que el
sistema inmunitario del
receptor se enfrentará a
células vivas con moléculas
HLA distintas de las suyas y por
tanto susceptibles de ser
reconocidas como extrañas.
• La compatibilidad del tipo de MHC entre el
donador y el receptor aumentan la tasa de
éxito de los injertos, pero la compatibilidad
perfecta sólo es posible cuando el donador y
el receptor están emparentados y, en estos
casos, las diferencias genéticas en otros loci
de todas maneras pueden desencadenar un
rechazo, aunque de menor gravedad.

4. Reconocimiento alogénico
• Reconocimiento directo:
• Los injertos de órganos son portadores de células presentadoras de
antígeno originadas en el donador, a veces denominadas
leucocitos pasajeros, las cuales son un estímulo importante para la
alorreactividad.
Si en el tejido injertado se reduce el número de células presentadoras de antígeno mediante el
tratamiento con anticuerpos o a través de una incubación prolongada, ocurre el rechazo sólo
después de un periodo mucho más prolongado.
Si el sitio del injerto carece de drenaje linfático, no sobreviene ninguna respuesta al injerto.

5. Reconocimiento alogénico
Reconocimiento indirecto:
Un segundo mecanismo de
reconocimiento del aloinjerto es la
captación de proteínas alogénicas
por las células presentadoras de
antígeno del propio receptor y su
presentación a las células T, por las
moléculas del MHC propias.

6. Mecanismo del rechazo
• El reconocimiento alogénico induce la
activación de diferentes tipos celulares,
entre los más destacables e importantes
vemos:
1. Los linfocitos TH1, quienes secretan
mayoritariamente IL-2 e IFNγ. Son los primeros en
activarse, facilitan la expansión clonal y la
respuesta inflamatoria.
2. Los linfocitos TH2, secretan mayoritariamente IL-
4, IL-5, IL-6 e IL-10. Son de activación más
tardía. Colaboran en la producción de Ig y la
respuesta celular.
El rechazo de injerto es una respuesta
inmunitaria mediada principalmente por las
células T.

7. Linfocitos T
efectores de la
hipersensiblidad
retardada
Citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos

8. Fisiopatología: rechazo del injerto
• Rechazo hiperagudo:
• Se da principalmente por la existencia en
el receptor de anticuerpos capaces de
reaccionar contra el donante en el
momento del trasplante.
• Este rechazo se produce rápidamente, y
origina una microtrombosis masiva del
injerto y un deterioro rápido de la función
del órgano, lo que puede obligar a la
retirada del injerto.
• Los inmunosupresores clásicos son
poco eficaces en este tipo de
rechazo.
• Los anticuerpos preformados se pueden
producir de forma natural, como en el
caso de las AB0 isohemaglutininas, o
pueden desarrollarse en el paciente por
sensibilización a través de trasplantes
previos, transfusiones de sangre o el
embarazo.

9. Fisiopatología: rechazo del injerto
• Rechazo agudo (RA):
• Se considera que el alorreconocimiento directo en gran parte es causa
del rechazo agudo
• Este rechazo está mediado fundamentalmente por la reacción de las
células T del receptor frente a los antígenos alogénicos expresados en el
órgano trasplantado.
• El reconocimiento de estos aloantígenos pone en marcha la liberación
de IL-1 y de IL-2, con la consiguiente activación y proliferación de
células CD4 y CD8.
• Se producen en los primeros meses postrasplante.
• La incidencia de RA es variable según el tipo de trasplante, cifrándose
en unos porcentajes del 60-70% en trasplante cardiaco, del 10-20% en
trasplante renal, del 30-40% en hepático y del 40-75% en pulmonar.
En la actualidad, rara vez un episodio de RA ocasiona fallo del
injerto trasplantado, ya que los tratamientos inmunosupresores
disponibles permiten revertir la mayoría de estos episodios.

10. Fisiopatología: rechazo del injerto
• Rechazo crónico (RC):
• Puede ocurrir meses o años después del trasplante y
se caracteriza por reducción de la luz arterial
vascular debida a la proliferación de las células
endoteliales que recubren el lecho vascular.
• La evolución clínica característica es un deterioro
lento, progresivo y gradual de la función del injerto,
cuyo inicio suele ser asintomático en la mayor parte
de los casos.
• En todos los trasplantes la prevalencia de rechazo
crónico a los 5 años oscila alrededor del 20-70%. La
amplitud de este intervalo depende naturalmente
del órgano en cuestión y factores del receptor.
• Existen una serie de factores de riesgo para el
desarrollo de rechazo crónico como son: la infección
por Citomegalovirus (CMV), la nefrotoxicidad crónica
por inmunosupresores, las alteraciones del
metabolismo lipídico, la hipertensión arterial, entre
otras. Y factores inmunológicos como el grado
de incompatibilidad HLA, el grado de
inmunosupresión y los episodios previos de
rechazo agudo (número, intensidad, y sí son o
no corticorresistentes)

11. Rechazo primario y secundario
/ Especificidad y memoria

12. Valoración de fiabilidad
• La valoración inmunitaria en el
periodo preoperatorio incluye:
• Tipificación sanguinea AB0
• Pruebas de histocompatibilidad sobre
antígenos leucocitarios
• Grado de compatibilidad de haplotipo (HLA-
A, HLA-B, HLA-c, HLA-DR, HLA-DQ)
• Serología Viral (virus de la hepatitis B y C, virus
de la inmunodeficiencia humana, virus de
Epstein-Barr..)
• Entre otros…
Factores que determinan el éxito de
compatibilidad:
HLA-DR, la edad del donante y del receptor,
donante vivo o cadáver, primero o segundo
trasplante y fundamentalmente la
inmunosupresión.

13. Inmunosupresión general
• Se puede controlar el rechazo de injertos
mediante el uso de agentes que interfieren en
forma inespecífica en la inducción o la
expresión de la respuesta inmune. Dado que
estos agentes son inespecíficos, los pacientes
que reciben terapéutica inmunosupresora son
susceptibles a infecciones; también presentan
mayor tendencia a desarrollar cánceres
linforreticulares , en particular los de etiología
viral.
• Muchos de los fármacos inmunosupresores
utilizados en la actualidad se usarón primero en
quimioterapia oncológica, debido a su
toxicidad para las celulas en proceso de
división.

14. Inhibidores de la mitosis
• Azatioprina: • Ciclofosfamida
• Es un agente alquilante que se inserta en la
• Es un inhibidor potente hélice del DNA y forma enlaces cruzados,
de la mitosis. rompiéndola. Es eficaz en especial contra las
• Su principal mecanismo células que se multiplican con rapidez y, por
de acción es la este motivo, se administra algunas veces en
el momento del injerto para bloquear la
capacidad para proliferación de las células T.
interferir la síntesis de
DNA.
• Micofenolato
• Actúa sobre las células • Bloquea la síntesis de purinas.
durante la fase S de su
ciclo al bloquear la
síntesis de ácido • Metotrexato
inosínico, que es un • Actúa como antagonista del ácido fólico al
bloquear la síntesis de las purinas sobre las
precursor de las purinas células que se reproducen con rapidez, y no
ácido adenílico y ácido de manera específica sobre las que
guanílico. participan en la inmunorreacción contra el
• En presencia de este aloinjerto, puede ocasionar reacciones
secundarias dañinas al obstaculizar la división
fármaco disminuye la de otras células. Principal uso en oncología.
proliferación de células
B y T.

15. • Los corticosteroides sintéticos como la prednisona y la dexametasona
son antiinflamatorios potentes que ejercen sus efectos en muchos niveles de
la inmunorreacción. Estos fármacos se administran con frecuencia a los
receptores de trasplantes en conjunto con un inhibidor de la mitosis, como la
azatioprina, para prevenir las crisis agudas de rechazo del injerto.
Ciclosporina A (CsA), FK506 (tacrolimo) y
rapamicina (sirolimo) inmunosupresores más
específicos…
• CsA y FK596:
• Ambos fármacos bloquean la activación de las células T en reposo al
inhibir la transcripción de genes que codifican la IL-2 y el receptor de IL-2
de alta afinidad (IL-2Rα), que son esenciales para la activación.
• CsA y FK596:
• Inhibe la proliferación y diferenciación de las células Th activadas en la
fase G1 del ciclo celular.
Los tres fármacos, al suprimir la proliferación de las células Th y por tanto
la expresión de citocinas en ellas, reducen la activación posterior de
diversas poblaciones efectoras participantes en el rechazo de injertos.

16. Tipos específicos de
trasplantes: Riñón
• El trasplante renal (TR), es la terapéutica de elección para la mayoría de los
enfermos con insuficiencia renal terminal en diálisis.
• El donante renal puede ser un cadáver o, dado que el riñón es un órgano
par, también puede ser un vivo, emparentado o no emparentado
• La arteriosclerosis generalizada, de alta incidencia en el enfermo renal
crónico, y la enfermedad tumoral maligna además de patologías como
enfermedades cardiopulmonares debilitantes, cáncer, úlceras peptídicas
no tratadas o infecciones contraindican la intervención quirúrgica.

17. Resultados
• En 1962 con el uso de azatioprina y prednisona, los resultados del TR
pasaron de una supervivencia del 0% previa a 45-50% al año en 1962
• Tras la incorporación de la ciclosporina y el anticuerpo monoclonal
OKT3 a comienzos de los 80, la supervivencia del aloinjerto mejoró del
60% al 80-90% al año.
• “Scientific Renal Transplant Registry” (SRTR), reportó que entre 1988 y
1995 la vida media proyectada del injerto había mejorado
progresivamente de 7,9 años a 13,8 años para donante cadáver y de
12,7 a 21,7 para receptores de donante vivo.
• La supervivencia de pacientes después de trasplante renal es superior
a la de pacientes sometidos a diálisis.

18. Tipos específicos de
trasplantes: Hígado
• Está indicado cuando es
probable que un proceso
patológico individual
progrese a la muerte en los
dos años siguientes o
cuando compromete el
estilo de vida de manera tan
grave que justifica el riesgo
de un trasplante.
• Los resultados del trasplante
hepático han mejorado, de
forma que la supervivencia
al año del trasplante está
próxima al 90% y a los cinco
años, un 80% de los
pacientes trasplantados
siguen vivos.

19. Contraindicaciones absolutas para el Indicaciones más frecuentes de trasplante
trasplante hepático. hepático.
1. Neoplasias malignas 1. Enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis)
– Colangiocarcinoma • No colestásicas
– Angiosarcoma hepático – Cirrosis por virus C, etílica y por virus B
– Metástasis extrahepáticas – Hepatitis autoinmune
– Antecedentes recientes de neoplasia • Colestásicas
extrahepática – Cirrosis biliar primaria
2. Infecciones – Colangitis esclerosante primaria
– Infección activa grave – Atresia biliar
– Enfermedad por VIH activa, no controlada – Fibrosis quística
3. Enfermedad extrahepática 2. Insuficiencia hepática aguda grave
– Enfermedades extrahepáticas graves o 3. Enfermedades metabólicas
invalidantes, no reversibles • Causantes de cirrosis
– Síndrome hepatopulmonar grave – Déficit de alfa-1-antitripsina
– Hipertensión pulmonar grave – Hemocromatosis
– Edema cerebral incontrolable – Enfermedad de Wilson
– Fallo multiorgánico – Tirosinemia
4. Problemas técnicos • Sin enfermedad hepática
– Trombosis o hipoplasia extensas del – Polineuropatía amiloidótica familiar
eje esplenoportomesentérico – Hiperoxaluria
5. Problemas sociales – Defectos del ciclo de la urea
– Adicción activa a drogas o alcohol 4. Tumores hepáticos
– Ausencia de apoyo sociofamiliar – Hepatocarcinoma
– Enfermedad mental grave – Hepatoblastoma
– Hemangioendotelioma epiteloide
Indicaciones y
– Metástasis hepáticas de tumores
neuroendocrinos
5. Miscelánea
contraindicaciones – Síndrome de Budd-Chiari
– Poliquistosis hepática

20. Resultados
• La supervivencia de los pacientes receptores en la
actualidad está en torno a 80-90% al año del
trasplante y por encima del 70% a los 5 años.
• Las indicaciones de trasplante con peores
resultados son la insuficiencia hepática aguda
grave, el hepatocarcinoma y la cirrosis por virus C.
• El rechazo no es un problema mayor: los pacientes
que sufren un episodio de rechazo agudo no tiene
peor supervivencia que los pacientes que no tiene
rechazo y el desarrollo de rechazo crónico es
infrecuente.

21. Resultados
• Las principales causas de mortalidad en el
primer año tras el trasplante son las
complicaciones técnicas e infecciosas.
• Las inmunosupresión favorece la aparición
de neoplasias tras el trasplante, de forma
que los pacientes trasplantados tienen un
riesgo anual de desarrollo de neoplasias en
torno al 4%
• A pesar de las frecuentes revisiones
médicas que requieren estos pacientes, su
calidad de vida es buena: mejora de forma
importante con respecto a su calidad de
vida previa al trasplante y es muy parecida
a la de la población general.

22. Tipos específicos de
trasplantes: Páncreas
• A diferencia del trasplante hepático, el cual a menudo
salva la vida, el trasplante de páncreas puede
considerarse hasta la fecha como un medio para
mejorar la calidad de vida.
• Una buena causa es la prevención de la progresión de
las secuelas de la diabetes (nefropatía, neuropatía,
retinopatía...)
• Puede realizarse en forma de trasplante de órgano total,
trasplantes segmentarios o islotes de Langerhans.
dispersos.
• De manera ideal, debe realizarse antes de que el
paciente desarrolle cualquier complicación secundaria
de la diabetes.

23. Resultados
• Las principales complicaciones después del
trasplante son: infección, trombosis vascular,
lesión durante la conservación, rechazo y
pancreatitis.
• A la fecha, la supervivencia global del injerto de
páncreas a un año es de 80%.
• El tratamiento del rechazo incluye el uso de
metilprednisolona, globulina antilinfoblastos, y
otros medicamentos inmunosupresores, con
base en la valoración de la gravedad del
rechazo.
• En la mayor parte de los centros de trasplante
utilizan ciclosporina y prednisona asi como
tacrolimo, inhibidor de la IL-2.

24. Tipos específicos de
trasplantes: Corazón
• El trasplante cardíaco es, en general, el
tratamiento de elección para la insuficiencia
cardíaca cuando se estima que la supervivencia
y calidad de vida no pueden mejorarse con otra
alternativa terapéutica tradicional.
• En adultos, las indicaciones de trasplante
cardíaco se distribuyen de la siguiente manera:
cardiopatía isquémica 42%, miocardiopatías 34%,
valvulopatías 9%, otras 12% y retrasplante 3%
• Existen numerosos factores que empeoran los
resultados del trasplante cardíaco, como
hipertensión pulmonar irreversible, infección
activa y no tratada, infección por VIH,
enfermedad irreversible renal, pulmonar o
hepática, infarto pulmonar reciente, enfermedad
cerebrovascular o vascular periférica…

25. Resultados
• En la actualidad, la supervivencia media del corazón
supera los 10 años.
• El fracaso rechazo agudo del injerto es la complicación
más temprana; aunque a veces sea reversible, puede
requerir asistencia circulatoria o incluso retrasplante.
• El rechazo y las infecciones son responsables por la
mayor parte de las muertes en los primeros 6 meses.
• La patología tumoral y el rechazo crónico representan la
complicación más tardía.

26. Tipos específicos de
trasplantes: Medula Osea
• Definición: Reconstitución del Sistema
Hematopoyético por la administración de
células precursoras hematopoyéticas
pluripotenciales.
• La finalidad del Trasplante es:
• Aportar células hematopoyéticas con
capacidad de auto-renovación, pues es un
procedimiento para reemplazar la médula
ósea dañada o destruida por células madre
de médula ósea sana.
• Erradicar la población hematopoyética
anormal o tumoral o con alteración
genética, y sustituirla por Médula Ósea
normal.
• Clínicamente: corregir defectos adquiridos
del sistema hematopoyético o el sistema
inmune.
• Corregir deficiencias o anomalías
hereditarias de enzimas u otras proteínas.

27. Principales fuentes de
células:
• Médula Ósea
• La médula ósea fue la primera fuente de células madre
trasplantadas. Este tipo de trasplante se realiza con células tomadas
directamente de la médula ósea del donante, generalmente
aspiradas de las crestas ilíacas.
• Sangre Periférica
• Se pueden recolectar células hematopoyéticas de la sangre del
donante usando un proceso llamado aféresis. Antes del trasplante, el
donante se estimula por inyecciones de Factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF) o Factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF) a producir y movilizar más
precursores hematopoyéticos. La sangre se toma del donante de
una aguja puesta en una vena del brazo y pasa por una máquina
que recolecta las células que se van a trasplantar. El resto del sangre
se regresa al donante a través de otro tubo
• Cordón umbilical
• La sangre del cordón umbilical contiene células madre que pueden
ser trasplantadas después de separación celular del tejido (CD34+ o
Lin-). Trasplantes realizados con sangre del cordón umbilical no
requieren tanta compatibilidad entre el donante y el receptor, y así
presentan un riesgo más bajo de enfermedad injerto-contra-
huésped. Sin embargo, la cantidad baja de células disponibles en
cada cordón hace que usar un solo donante para realizar un
trasplante en un adulto o joven sea difícil

28. Complicaciones
• Infección
• Durante el acondicionamiento y por un período después del
trasplante, el sistema inmune del paciente no está bastante fuerte
para luchar efectivamente contra algunos microorganismos.
• Hemorragia
• La destrucción de las células que producen plaquetas hace que la
hemorragia severa sea más probable.
• Enfermedad injerto-contra-huésped
• Los trasplantes que involucran células madre tomadas de un
donante no genéticamente idéntico al receptor (trasplantes
alogénicos no singénicos) siempre presentan el riesgo de
enfermedad injerto-contra-huésped (EICH).El sistema inmune nuevo
ataca las células del receptor porque estas son marcadas con
antígenos HLA distintos a los del donante. Esta reacción es mediada
por linfocitos T aloreactivos. Se afectan principalmente la piel y el
tubo digestivo, pero también se pueden inflamar los pulmones y el
hígado. El primer síntoma generalmente es una erupción roja,
seguida por una diarrea acuosa.
• En algunos casos es posible eliminar los linfocitos T maduros de la
médula ósea tomada del donante antes de trasplantarla.

29. El feto es un aloinjerto que es
tolerado de forma repetida
• Un tejido “extraño” que es
injertado una y otra vez y
tolerado en repetidas
ocasiones es el feto mamífero.
El feto porta antígenos de MHC
y de histocompatibilidad menor
paternos que difieren de los de
la madre, sin embargo no existe
una ausencia de rechazo.
• Es probable que la tolerancia
fetal sea un proceso
multifactorial, pero no posee
hasta el momento una
explicación integral.

30. El feto es un aloinjerto que es
tolerado de forma repetida
• La capa externa de la placenta, la interfaz entre los tejidos fetales
y los maternos, es el trofoblasto, quien no expresa proteínas
clásicas del MHC de clase I y de clase II, por lo que es resistente al
reconocimiento y al ataque por las células T maternas.
• Sin embargo, los tejidos que carecen de la expresión del MHC de
clase I son vulnerables al ataque por los linfocitos citolíticos
naturales (NK)).
• “El trofoblasto podría ser protegido del ataque por los linfocitos NK
mediante la expresión de una molécula de HLA de clase I no típica
y mínimamente polimorfa: HLA-G. Está demostrado que esta
proteína se une a dos receptores inhibidores principales en el
linfocito NK, K1R1 y K1R2, y que inhibe la citólisis producida por
dichos linfocitos.
• Hay secreción de citocinas en la interfaz maternofetal. Tanto el
epitelio uterino como el trofoblasto secretan citocinas, entre las
que se incluyen el TGF-β, la IL-4 y la IL-10. Este tipo de citocinas
tienden a deprimir las respuestas de TH1.