Validación del sistema de agua purificada

1. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 1 de 45
Módulo 4
Sistemas de Agua
GUÍA DE VERIFICACIÓN DE BUENAS
PRÁCTICAS DE MANUFACTURA
Capítulo 4 guía de
inspección

2. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 2 de 45
Sistemas de Agua
Contenido
 Aspectos generales del agua
 Tipos de agua de uso farmacéutico
 Principales contaminantes
 Diseño y purificación
 Manera de Inspeccionar los Sistemas, incluyendo el
Manual del Agua y la Validación.
 Problemas más comunes detectados durante las
inspecciones.

3. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistema de Agua
Aspectos Generales
El Agua es un solvente altamente polar:
disuelve, absorbe y suspende compuestos
diferentes, incluidos contaminantes peligrosos
por si mismos, o que reaccionan con otras
sustancias contenidas en los medicamentos.
• También es fácilmente contaminable con
microorganismos, pirógenos y endotoxinas

4. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
 Como cualquier materia prima debe cumplir las
Normas BPM para excipientes farmacéuticos: Informe
35, OMS, 1999; Monografía de la F. Internacional,
Tercera edición, volumen 4, 1999.
• Debe ser potable antes de ser purificada para usarla
en la producción de medicamentos.
 A diferencia de otros ingredientes, el agua se utiliza
sin haber sido liberada por control de Calidad
(incubación durante el ensayo microbiológico).
• El AC debe hacer estricto seguimiento del
comportamiento del sistema

5. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
• Es indispensable:
- Tener especificaciones de cada tipo de Agua
utilizada en la producción
- Realizar Control del proceso de purifiación
- Validar y hacer ensayos permanentes de rutina.
• La Frecuencia de los ensayos dependerá de la
fuente, de resultados de la validación e historial
de resultados del Sistema
• Los Ensayos microbiológicos tienen especial
relevancia. Las Industrias deben demostrar que el
Sistema de Agua está bajo control.

6. Capítulo 4 guía de
inspección
• ¿Cuál es la procedencia del agua
utilizada en la empresa? ¿Red
pública?¿Pozos artesianos,
semiartesianos?¿Otros?
Pregunta de la guía 1

7. Capítulo 4 guía de
inspección
Tipos de Agua
• Agua potable
• Agua purificada
• Agua altamente purificada
• Agua para inyección
Capítulo 4 de la guía

8. Capítulo 4 guía de
inspección
Tipos de Agua
Otras Aguas usadas en los Procesos
• Agua Potable: Para obtener Agua Purificada
• Agua Suavizada: agua libre de iones Calcio y
Magnesio: se puede usar para los primeros
pasos del lavado de equipos.
• Agua Para Enjuague Final: Para Enjuagar
equipos después del primer lavado: debe ser
de la misma calidad de la usada para fabricar
los medicamentos.

9. Capítulo 4 guía de
inspección
Tipos de Agua
Otras Aguas usadas en los Procesos
• Vapor Puro Libre de Pirógenos (Vapor Limpio):
contacto con el inyectable o el equipo a usarse en la
manufactura de parenterales (Ej: filtros, equipo de
llenado).
• Agua de Enfriamiento de Autoclaves: riesgo de
contacto con equipos y productos estériles o no
estériles.
• Los diferentes tipos de Agua deben indicarse en los
documentos de registro y de fabricación: lavado,
preparación, síntesis, manufactura o formulación.

10. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 10 de 45
Sistemas de Agua
Principales Contaminantes
• Compuestos Inorgánicos
• Compuestos orgánicos
• Sólidos
• Gases
• Microorganismos

11. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Diseño, Instalación y Mantenimiento
• Deben ser Apropiados para asegurar producción de agua de
la calidad requerida: No Deben operarse por encima de su
capacidad
• El agua debe producirse, almacenarse y distribuirse de
manera de prevenir una contaminación F,Q,M inaceptable
• El Departamento AC debe aprobar previamente:
- El uso de sistemas colocados después de la adquisición,
instalación y validación de un Sistema de Agua;
- Cualquier modificación, tratamiento o mantenimiento no
planificado.

12. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Etapas de Purificación
 Pre-Tratamiento
 Purificación
 Desinfección

13. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistema de Agua
Métodos de Desinfección (1)
Calor
• Uno de los métodos más confiables de
desinfección de los sistemas de agua
Ozono
• Producido fácilmente
• No deja residuo

14. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Inspección de los Sistemas de
Agua

15. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 15 de 45
Sistemas de Agua
Preparar una lista de verificación o una ayuda de
memoria y revisar:
1. Manual de calidad del agua
2. Plano del sistema de agua
3. Validación
4. Ubicaciones, plan y procedimientos de muestreo
5. Registros de ensayos
6. Sanitización y mantenimiento
7. Cronogramas de mantenimiento

16. Capítulo 4 guía de
inspección
Son mostrados diagramas del sistema?
¿planos de la red de distribución?
¿puntos de muestreo?
3
Sección 17.33

17. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 17 de 45
Preguntas de la guía
• El agua purificada ¿es almacenada?
• ¿Cuál es la capacidad del reservorio?
• ¿Está construido en material de tipo sanitario?
• Si el agua purificada permanece almacenada por más de 24
horas, ¿existe algún tratamiento para evitar la contaminación
microbiológica?
• El tratamiento elegido ¿evita la contaminación microbiana?
• La distribución del agua purificada ¿se hace por tuberías y
válvulas de material sanitario?
Preguntas de la 7 a la 11

18. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 18 de 45
Preguntas de la guía
• Las tuberías visibles utilizadas en la distribución del agua
¿están en buen estado de conservación?
• ¿Se sanitiza el sistema de distribución del agua purificada?
• ¿Existe un POE para la sanitización del sistema de
almacenamiento y distribución de agua purificada?
• ¿Cuál es el método de sanitización empleado?
• En el caso de sistemas de distribución abiertos que no se
utilicen por 24 hs. o más,
• ¿se realiza la sanitización justo antes del día de su
utilización?
• ¿Se exhiben registros?
Preguntas de la 7 a la 11

19. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 19 de 45
• Respuestas a las
preguntas anteriores

20. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 20 de 45
Sistemas de Agua
Manual de Calidad debe contener:
• OBJETIVOS
• ALCANCE
• DEFINICIONES
• RESPONSABILIDADES
• DOCUMENTACION
• DESCRIPCION DEL SISTEMA
• EJECUCION DE LA VALIDACION
• REPORTE DE DESVIACIONES DE LA CALIFICACION DE INSTALACION
• APROBACION DE LA CALIFICACION DE INSTALACION
• ANEXO 1: LISTA DE VERIFICACION RECEPCION EQUIPO
• ANEXO 2: DESCRIPCION DE EQUIPOS ACCESORIOS

21. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
• El Manual debería
mostrar:
– Tuberías
– válvulas sin retorno
(o check valves)
– puntos respiraderos
– conexiones
– pendiente de las
tuberías
– velocidades
– Válvulas
– Puntos de muestreo
– Puntos de drenaje
– Instrumentación
– Velocidades de flujo

22. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
El manual debería indicar:
1. Especificaciones de cada elemento del sistema
2. Procedimientos estándar para el uso
3. Cambios en el sistema
4. Mantenimiento de rutina y no rutina
5. Investigaciones y acción correctora
6. Estudios de validación
7. Especificaciones químicas y microbiológicas
8. Instrucciones de muestreo
9. Procedimientos de ensayo
10. Personas responsables
11. Requerimientos de capacitación

23. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Realizando la inspección
Revisar:
– extremos muertos
– filtros
– tuberías y conexiones
– DI
– tanques de almacenamiento
– líneas de desvío
Tomar el plano y recorrer el sistema completo

24. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Realizando la Inspección
Revisar
• Materiales: Acero inoxidable – PVC: la mayoría de los plásticos
no se recomiendan
• Calidad de la soldadura
• Conexiones sanitarias
• Pasivación
• Rupturas de aire “air breaks”
o “Tundish”

25. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Revisar tuberías y bombas
– conexiones sanitarias
– tuberías soldadas
– bombas sanitarias
– puntos de muestreo
sanitarios
– piso aceptable
– no haya fugas

26. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Revisar
• Condición física del equipo
• Manchas en los tanques de almacenamiento de
agua
• Corrosión sobre las placas de los intercambiadores
de calor indican posible contaminación
• Registros de mantenimiento
• Mantenimiento de sellos y empaque de las bombas

27. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Revisar
• Filtros de aire
• Pruebas de integridad y la frecuencia
de la esterilización y los reemplazos
• Discos de ruptura

28. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Revisar
Equipo Suavizador
 Salida agua suavizada que va al desionizador
 Líneas y válvulas de desvio: éstas a veces gotean o
son dejadas abiertas inadvertidamente

29. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Puntos adicionales a revisar
1. Sanitización del lecho de carbón activado
2. Medidores de conductividad compensados por
temperatura
3. Influencia del adhesivo plástico en las tuberías
sobre el COT
4. Gases no condensables en el vapor puro

30. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Puntos adicionales a revisar
1. Inspección de las soldaduras de polipropileno:
revisar agujeritos
2. Validación retrospectiva del sistema de API
3. Coloración “Rouging” de los sistemas de
almacenamiento de API
4. Eficacia de la bola de aerosol

31. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Puntos adicionales a revisar
1. Luz UV – monitoreo del desempeño, la vida y la intensidad
de la lámpara
2. Validar la dosificación del ozono
3. Especificaciones para los ácidos, álcalis, para el DI y el
cloruro de sodio para el suavizante del agua
4. Válvulas “normalmente abiertas” y “normalmente”
cerradas

32. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Puntos adicionales a revisar
Control de Calidad
 Procedimiento de muestreo:
- puntos de muestreo, toma de muestras, tamaño de la
muestra,
- integridad de la muestra, tipo de recipiente, rotulación,
- condiciones de transporte y almacenamiento,
- comienzo del ensayo
 Entrenamiento del que toma la muestra

33. Capítulo 4 guía de
inspección
Diapositiva 33 de 45
• 11.5En caso de realizarse sanitización química,
• ¿se investiga la existencia de residuos del agente sanitizante?
• 11.6¿Existen registros?
• 12¿Existe algún tipo de filtro en el sistema de distribución?
• 12.1En caso de existir, ¿se sanitizan?
• 12.2¿Se exhiben registros de su sanitización?
• 12.3¿Se exhiben registros de sus reemplazos?
• 12.4En el caso de sistemas abiertos, que no se utilicen por 24 hs. o más, ¿se
realiza la sanitización justo antes del día de su utilización?
• 13¿Se emplea algún otro sistema para reducir la carga bacteriana del agua
purificada en el sistema de distribución?
¿Cuál?_____________________________________
• 14. El agua purificada ¿es utilizada como materia prima para la manufactura de
productos no parenterales?
• 15.El agua purificada ¿es utilizada para el lavado de equipos y utensilios de
producción?
• 15.1¿Es utilizada para enjuague final de equipos usados para la manufactura
de productos no parenterales?
• 15.2¿Es utilizada en el enjuague inicial de equipos usados para la manufactura
de productos parenterales?
Preguntas de la guía

34. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
• El inspector debe revisar los registros y verificar si las
actividades realizadas, garantizan el cumplimiento con
los requerimientos de sanitización, eliminación de
residuos y en general de las condiciones de calidad
requeridas, según el tipo de agua y el uso que se le vaya
a dar.
• Las diapositivas siguientes ilustran algunas desviaciones
que se pueden encontrar.

35. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Otras desviaciones detectadas
 Documentos:
- No existe Manual de Operación del Sistema,
- Ausencia de POEs,
- POEs incompletos,
- No existen métodos validados para determinación
de trazas de sanitizantes.

36. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Otras desviaciones Observadas
• No se hace mantenimiento preventivo:
- ausencia de programa, POEs y registros.
- no cambios periódicos de filtros hidrófobos (0.22
micras) de tanques de almacenamiento.

37. Capítulo 4 guía de
inspección
AGUA PARA INYECTABLES
• ¿Existe algún tipo de intercambiador de calor en el sistema?
• En caso afirmativo, ¿se garantiza que no constituya un riesgo
de contaminación?
• ¿Existen POE para la sanitización del sistema de
almacenamiento y distribución?
• ¿Cuál es el sistema de sanitización empleado?
• ¿Con qué frecuencia?¿Se muestran registros?
• En caso de realizarse sanitización química, ¿se investiga la
existencia de residuos del agente sanitizante?
• ¿Se muestran registros?
• Si la sanitización es térmica, se realiza periódicamente por
circulación con vapor fluente?
• Se muestran los registros?

38. Capítulo 4 guía de
inspección
1. Ósmosis Reversa o
desionización
2. Destilación
3. Ultrafiltración
El AGUA PARA INYECTABLES, necesita
tratamiento adicional de purificación del
agua, que puede ser:

39. Capítulo 4 guía de
inspección
• ¿Se realizan controles microbiológicos de cada lote?
• ¿Se encuentra establecido un límite de acción?
• ¿Es no mayor a 10 ufc / 100ml ?Toda vez que se exceda el
límite de acción,
• ¿se lleva a cabo una investigación del sistema?
• ¿Se muestra el reporte de investigación?¿Se tomaron
medidas?¿Cuáles?
• ¿Se utiliza un sistema continuo de producción de agua para
inyectables?
• ¿Existe un monitoreo continuo de la calidad del agua?
• ¿Existe un sistema automático que impida la utilización del
agua para inyectables si se encontrara fuera de
especificaciones? Si existe.
• ¿se verifica si el sistema funciona adecuadamente?
Agua para Inyectables, Control de Calidad

40. Capítulo 4 guía de
inspección
• TOC
• Conductivímetro en línea
• Sistemas de alarma, cuando el equipo
detecta una falla
• Controles periódicos, bajo un programa y
cronograma establecido
Agua para Inyectables, Control de Calidad

41. Capítulo 4 guía de
inspección
1. Los requerimientos de la Farmacopea
Internacional son los del agua purificada
además debe estar libre de pirógenos
2. Usualmente preparada por destilación
3. Tiempo de almacenamiento debería ser
menos de 24 horas
4. Deben especificarse los límites microbianos
Agua para Inyectables, Control de Calidad

42. Capítulo 4 guía de
inspección
• Pirógenos y endotoxinas
• Cualquier compuesto que inyectado a mamíferos les de
fiebre es un “Pirógeno”
• Endotoxinas son pirogénicas, proviene de fragmentos
de pared celular de bacterias gram negativas
• Detectar endotoxinas usando un ensayo para
lipopolisacáridos (LPS)
– la prueba del conejo detecta pirógenos
– la prueba del LAL detecta endotoxinas
• Ultrafiltración, destilación, y OR pueden remover
pirógenos
Agua para Inyectables, Control de Calidad

43. Capítulo 4 guía de
inspección
• ¿Se hacen análisis fisicoquímicos y de endotoxinas
bacterianas en los días de uso según metodologías
establecidas por las ediciones vigentes de las F.E, USP, última
versión de la Farmacopea Nacional, o según métodos
alternativos validados?
• ¿Se hacen ensayos microbiológicos diarios o con una
frecuencia establecida debidamente validada?
• ¿Se encuentra establecido un límite de acción?
• ¿Es no mayor a 10 ufc / 100 ml? Toda vez que se exceda el
límite de acción, se lleva a cabo una investigación del sistema?
• ¿Se exhibe el reporte de investigación?¿Se tomaron medidas?
• ¿Cuáles?¿Son rotados los sitios de muestreo de modo de
cubrir todos los puntos de uso?
• ¿Existe un procedimiento operativo normalizado para el
muestreo?
• ¿Existe un programa de mantenimiento preventivo que incluya
los componentes del sistema de agua para inyectables?
• ¿Se exhiben registros?
Agua para Inyectables, Control de Calidad

44. Capítulo 4 guía de
inspección
Sistemas de Agua
Otras desviaciones detectadas
• Controles:
- No se controlan todos los puntos del Sistema
- Los métodos de control no están validados.
- Se controlan solo los puntos de Uso de la
Producción.
- Instrumentos de medición no calibrados
(manómetros, TOC, Conductivímetro),

45. Capítulo 4 guía de
inspección
SISTEMA DE AGUA
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO
– Calidad de agua
– Cantidad de agua
– Oportunidad de producción
– Consistencia en la operación

46. Capítulo 4 guía de
inspección
SISTEMA DE AGUA
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO
– Monitoreo intensivo
– Registro intensivo de variables de
operación
– Tablas y gráficas de datos

47. Capítulo 4 guía de
inspección
VALIDACIÓN
– Consistencia en la operación
– Calidad correcta y constante
– Cantidad correcta y constante
– Ausencia de contaminación
microbiológica
– Limites de alerta y de acción

48. Capítulo 4 guía de
inspección
PROGRAMA DE MUESTREO Y ANÁLISIS
•Todas las válvulas y puntos de muestreo
• Todos los días se muestrea durante dos semanas
• Todos los resultados deben ser satisfactorios o se corrige y
reinicia la fase
• Todos los parámetros de operación deben ser de acuerdo con los
POS aprobado
1a fase
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA

49. Capítulo 4 guía de
inspección
• Todas las válvulas y puntos de muestreo una vez por semana
• Todos los resultados deben ser satisfactorios o se corrige y
reinicia la fase
• Todos los parámetros de operación deben ser de acuerdo con
los POS aprobado
2a fase
PROGRAMA DE MUESTREO Y ANÁLISIS
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA

50. Capítulo 4 guía de
inspección
• Selección de válvulas representativas
• Programa alterno de muestreo durante 11 meses, cada mes
el muestreo
• Todos los resultados deben ser satisfactorios
• Todos los parámetros de operación deben ser de acuerdo
con los POS aprobados
3a fase
PROGRAMA DE MUESTREO Y ANÁLISIS
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA

51. Capítulo 4 guía de
inspección
SISTEMA DE AGUA
TENDENCIAS
• Características del agua fuente
• Esquema de diseño y componentes
– Pretratamiento
– Tratamiento
– Distribución

52. Capítulo 4 guía de
inspección
SISTEMA DE AGUA
TENDENCIAS
• Función de cada componente y su
relación con la calidad de agua fuente
• Lógica de la secuencia de
componentes
• Compatibilidad de módulo

53. Capítulo 4 guía de
inspección
SISTEMAS DE AGUA NO CONVENCIONALES
• DOBLE PASO POR OSMOSIS INVERSA
• OSMOSIS INVERSA  DEIONIZACION
• OSMOSIS INVERSA  ELECTRODEIONIZACION
• DEIONIZACION  ULTRAFILTRACION
• OSMOSIS INVERSA  DEIONIZACION 
ULTRAFILTRACION

54. Capítulo 4 guía de
inspección
SISTEMAS COMPACTOS
1. PEQUEÑOS
2. SENCILLOS
3. OPERACIÓN ECONÓMICA
4. PRÓXIMOS A LOS PUNTOS DE USO
5. DAN FLEXIBILIDAD
6. MÁS CONTROLABLES

55. Capítulo 4 guía de
inspección
AREAS ESPECIALES
1. CUARTOS CERRADOS
2. AMBIENTE CONTROLADO
3. ACCESO RESTRINGIDO
4. ACABADOS SANITARIOS
5. LOCALIZACION EN ÁREAS PRÓXIMAS A
PRODUCCIÓN

56. Capítulo 4 guía de
inspección
PARÁMETROS DE OPERACIÓN
1. SISTEMAS FRIOS (2 A 6 °C)
2. VARIAS TEMPERATURAS EN LA RED DE
DISTRIBUCION
3. TEMPERATURA AMBIENTE Y OZONO
4. VELOCIDADES MAS BAJAS DE FLUJO EN USO
DIRECTO
5. MONITOREO Y CONTROL TOTALMENTE AUTOMÁTICO