VALIDATION EXPRESS- INDUSTRIA FARMACEUTICA CAP. 1 VALIDACION PROCESOS ESTERILES PART 3. PROCESOS DE ESTERILZACION POR FILTRACION

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2. VALIDACION DE PROCESOS DE MANUFACTURA
DE PRODUCTOS ESTERILES
INDUSTRIA FARMACEUTICA
HUMANA Y VETERINARIA
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CAPITULO 1

3. GENERALIDADES Y PRINCIPIOS
1
PARTES
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILIZACION POR
CALOR HUMEDO O VAPOR
2
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILIZACION POR FILTRACION
VALIDACION DE PROCESOS ASEPTICOS
3
4
VALIDATION EXPRESS ®

4. PARTE 3
VALIDACION DEL PROCESO
DE ESTERILIZACION
POR FILTRACION

5. PREPARACION Y FILTRACION ESTERILIZANTE DE SOLUCIONES
PROCESO DE FILTRACION ESTERILIZANTE
MATERIAS PRIMAS NO ESTERILES ( Bioburden)
MEZCLA Y DISOLUCION ( AGUA PURIFICADA/ PARA INYECCION)
FILTRACION ESTERILIZANTE (filtro de membrana < 0,22 micras)
RECIPIENTE ESTERIL
LLENADO/SELLADO ASEPTICO
FILTRO
ESTERIL
Pre filtración
0,5 micras ( partículas)
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION3

6. ELEMENTOS CLAVES A CONSIDERAR
 Diseño del proceso de filtración: Bajo presión positiva, Método de
esterilización del filtro (validado), compatibilidad, capacidad, parámetros
de operación
 Considerado como un proceso altamente crítico
 Filtración esterilizante : Uso de filtros de membrana tamaño de poro
nominal 0,22 micras o menor
 Se eliminan bacterias y hongos pero No se retienen todos los virus y
micoplasmas
 La preparación de la solución que se va a filtrar se debe realizar en un
zona Grado C ( sistema cerrado puede ser en D).
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION3

7. VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION3
ELEMENTOS A CONSIDERAR ( cont.)
 Se debe considerar la posibilidad de complementar el proceso de filtración con un
tratamiento de algún grado de calor ( 7. 4 OMS 45 Anexo 6)
 Debido a los potenciales riesgos del método es aconsejable o conveniente utilizar
filtros de doble capa o una segunda filtración con otro filtro estéril inmediatamente
antes del envasado ( OMS 45 anexo 6, Farmacopea europea,USP)
 La filtración estéril final se debe realizar lo más cerca posible del punto de llenado

8. VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION3
ELEMENTOS A CONSIDERAR ( cont.)
 SELECCIÓN DEL FILTRO MAS ADECUADO:
-Compatibilidad química
-Extractables / lixiviados
-Liberación de partículas o fibras
-Adsorción
-Método de esterilización del filtro o usar Filtros ya esteroles
-El Soporte técnico del fabricante o proveedor y certificado es clave
 Prueba de integridad del filtro esterilizado :
Verificar antes de uso y confirmar inmediatamente después de uso
Métodos (no destructivos) :
- Punto de burbuja ( limite determinado con el producto)
- Test de Flujo difusivo ( Test de flujo hacia adelante)
- Prueba de presión sostenida (presure hold test)

9. VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION
3
ELEMENTOS A CONSIDERAR ( cont.)
 BIOCARGA DE PREFILTRACION ( BIUBURDEN) :
- La Biocarga de la solución preparada antes de la filtración se debe determinar para cada lote de
producto y se deben establecer especificaciones o límites de trabajo ( control en proceso). Se debe
además caracterizar los microorganismos encontrados hasta el nivel la especie ( USP<1229.3
monitoreo de biocarga)
- La frecuencia se podría disminuir sobre una base de un historial bien establecido, para solo
controlar entonces las materias primas que se usen
- Los limites no deben sobrepasar el límite de capacidad de retención validada del filtro.
- Establecer limites de alerta y acción ( diferencia por un factor de 10)
- Valor orientativo : < 10 UFC /100 mL o 100 g
- Endotoxinas bacterianas

10. 3
ELEMENTOS A CONSIDERAR ( cont.)
 REUSO DE FILTROS”
- El mismo filtro no se debe usar por más de un día de trabajo a menos que
se valide su reúso ( OMS 45).
- ...los filtros deberían ser descartados después de cada lote, salvo que se
valide el máximo número de lotes que pueden ser procesados (Guía FDA
2004).
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION

11. 3
ELEMENTOS A CONSIDERAR ( cont.)
 TIEMPOS LIMITE (hold time):
- Se debe establecer ( y validar) el máximo tiempo entre la preparación de la solución a
granel y la filtración.
- Se debe establecer ( y validar), cuando sea el caso, el máximo tiempo permito de
almacenamiento del producto filtrado antes de ser envasado.
- Validar el tiempo total del proceso de filtración ( máximo tiempo de uso) para un
dado tamaño de solución que prevenga liberación de microorganismos retenidos.
- Para Prefiltros establecer el máximo tiempo de uso por el riesgo contaminación
microbiológica que pueden soportar
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILIZACION POR FILTRACION

12. 3
VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION

13. 3
DOCUMENTOSDE REFERENCIA
- OMS 45 ANEXO 6, 2011 : Requerimientos generales
- USP < 1229.4> ESTERILIZACION DE LIQUIDOS POR FILTRACION
- FARMACOPEA EUROPEA EP Capitulo 5.1.1: Requerimientos generales
- GUIA FDA 2004 Medicamentos estériles obtenidos por procesamiento aséptico : Generalidades y
requisitos
- ISO 13408-2:2011 PROCESAMIENTO ASEPTICO PARA PRODUCTOS DEL CUIDA DE LA SALUD-
Parte 2: Filtración:
Especifica requerimiento para la filtración esterilizante como parte de los procesos asépticos y además
guía de requerimientos para los usuarios de los filtros en relación al Diseño y desarrollo, validación y
control rutinario del proceso de esterilización
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION
VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (cont.)

14. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (cont.)
DOCUMENTOS DE REFERENCIA (cont.)
- PDA Reporte técnico No.26 : 2008. Filtración esterilizante de líquidos: Guía para el
diseño, selección y validación de filtros para la filtración esterilizante.
- ASTM F838-15A Método estándar para la determinación de la retención bacteriana
de filtros de membrana utilizados para la filtración de líquidos: Describe la metodología
estándar para el ensayo de desafió microbiológico de filtros de membrana esterilizantes
para líquidos

15. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (cont.)
PRUEBAS REQUERIDAS
PARA LA VALIDACION

16. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (cont.)
PRUEBAS PARA LA VALIDACION
1. SELECCION DEL FILTRO/ SISTEMA FILTRANTE MAS ADECUADO
1.1 Basada en la información suministrada por el fabricante respecto de las características
físicas y químicas del sistema filtrante, lo que se documenta en el respectivo certificado de calidad en
relación a :
- Material o materiales del sistema filtrante ( membranas- carcasas)
-Características de hidrofilia o hidrofobicidad
-Compatibilidad química
- Extractables en solventes , por ejemplo agua
- Procedimiento de esterilización recomendado : Condiciones y número de ciclos máximo aceptable
-Diferencial de presión
-Liberación de partículas o fibras , en agua por ejemplo

17. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS ( Cont.)
PRUEBAS PARA LA VALIDACION ( cont.)
- Ensayo de retención bacteriana y su correlación con el test de integridad de filtro bajo establecidas
condiciones de ensayo
- Tamaño de poro nominal
- Condiciones del test de integridad de filtro
- Resultados específicos por lote para los test de retención bacteriana, test de integridad, endotoxinas,
extractables/lixiviados
1.2 Selección del sistema filtrante basado en los datos del usuario del filtro:
Hacer una evaluación especifica sobre el filtro con el producto a filtrar y bajo las condiciones del
proceso para demostrar compatibilidad química y física en ambos sentidos como por ejemplo
adsorción de componentes del producto y extracción del filtro

18. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS
PRUEBAS PARA LA VALIDACION ( cont.)
2. Definir y calificar los parámetros del proceso:
- Procedimiento de enjuague (si se requiere) para determinar extractables (USP), sustancias
oxidantes y partículas insolubles ( TOC y permanganato)
- Procedimiento de esterilización , y si se reúsa el máximo número de ciclos de Esterilización
Condiciones del proceso de filtración:
- Máximo tiempo del producto antes de ser filtrado y su efecto sobre el bioburden
- Acondicionamiento del filtro con el producto si es necesario
- Volumen a filtrar
- Diferencial de presión ( evaluar situación de peor caso)
- Tiempo de filtración/ tiempo total de contacto del filtro con el producto ( evaluar situación de peor
caso)
- Velocidad y temperatura
- Procedimiento de limpieza del sistema de filtración

19. VALIDACIONFILTRACIONESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (Cont.)
PRUEBAS PARA LA VALIDACION ( cont.)
2. Test de integridad del filtro
Realizar el test siguiendo las recomendaciones dadas por fabricante: Líquido de humectación y método
de prueba.
 Métodos de prueba ( Punto de burbuja, Test de Flujo difusivo, Test de presión sostenida):
 El fluido de humectación debe ser compatible con y no contaminar el producto.
 -También se puede hacer con el producto a filtrar con lo que la especificación encontrada debe ser
validada y correlacionada con el test de desafío de retención bacteriana.
 Hacer la prueba mínimo por triplicado y evaluar mínimo tres lotes diferentes del filtro.
 - Documentar el procedimiento final del test de integridad y los criterios de aceptación.

20. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (cont.)
PRUEBAS PARA LA VALIDACION ( cont.)
3. Test de retención bacterina del filtro ( Test desafío bacteriano):
- Se usa el microorganimos B. diminuta ( ATCC 19146 o DSM1635)
- Concentración mínima de desafío 10 7
UFC / cm2
de superficie efectiva de filtración (situación de
peor caso).
- El ensayo se debe hacer preferiblemente con el producto ya que así se evalúa el efecto que puede
tener el producto sobre la matriz del filtro que afectan su integridad y sobre el microorganismo de
desafío.
- Si el producto tiene propiedades bactericidas o bacteriostáticas o es a base aceite se puede hacer
con el producto modificado ( simulado), disminuyendo o eliminando el agente (s) antimicrobiano.
- Se inocula el volumen de producto ( o fluido simulado) establecido a filtrar y se realiza el proceso
de filtración bajo los parámetros del proceso validado ( Tiempo de filtración y diferencial de
presión).

21. VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS
PRUEBAS PARA LA VALIDACION ( cont.)
Método (ASTM F838 )
- Se inocula el volumen establecido a filtrar del producto con mínimo una concentración
equivalen del microorganismo B. diminuta mínimo de 107
UFC / cm2
de superficie
efectiva de filtración y se realiza el proceso de filtración bajo los parámetros de proceso
validados ( situación de peor caso para tiempo de filtración y diferencial de presión).
- Se recoge asépticamente el filtrado y se realiza el ensayo de esterilidad.
- Se incluye un control positivo y negativo.
- Incubación a 32°C. El filtrado debe resultar estéril
- Inmediatamente se debe realizar el ensayo de integridad de filtro como fue validado:
“CORRELACION ENTRE LAS DOS PRUEBAS”
- Se realiza sobre mínimo tres (3) diferentes lotes del filtro

22. 3
VALIDACION FILTRACION ESTERILIZANTE DE LIQUIDOS (cont.)
VALIDACION DEL PROCESO DE ESTERILZIACION POR FILTRACION
PRUEBAS PARA LA VALIDACION ( cont.)
- El ensayo comúnmente se realiza en el laboratorio de microbiología pero se deben
aplicar y mantener lo más estrechamente posible las condiciones y parámetros del
proceso industrial.
- Si se tiene claramente caracterizada la biocarga (bioburden) del producto puede ser
más apropiado realizar el desafío con dichos microorganismos.

23. VALIDATION EXPRESS ®
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