@ugcfarmaciagr #SAFH16 Congreso de la Sociedad Andaluza de Farmacéuticos de Hospitales. Granada 20-22 de mayo 2016. Mesa de Técnicos de Farmacia: Ponencia 2

1. Retos en la
farmacotecnia de
los hospitales
ü Garantía de calidad
ü Seguridad en la
manipulación
Jorge Hernández
CHU Granada

2. Retos en la garantía de calidad
• REAL DECRETO 175/2001, de 23 de febrero, por
el que se aprueban las normas de correcta
elaboración y control de calidad de fórmulas
magistrales y preparados oficinales.
• Tecnología de salas blancas (cleanroom).
• Acreditación en normas de Correcta Fabricación
de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario.
(NCF desde 1989) y Fabricación de
medicamentos para ensayos clínicos
• Guía de buenas prácticas de preparación de
medicamentos en servicios de farmacia
hospitalaria. Junio 2014.

3. REAL DECRETO 175/2001
• Personal
• Locales y utillaje
• Documentación
• Materias primas y material de acondicionamiento
• Elaboración y control
• Dispensación
Una primera aproximación a las NCF, tiene carácter obligatorio y sigue vigente
No existe normativa para su aplicación en todas las comunidades
Alcance: “oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos”

4. Control de calidad de materias
primas
Control de calidad

5. Tecnología de Salas Blancas
• Mejora la garantía de
calidad de los
medicamentos
preparados
• Supone una carga de
trabajo adicional.

6. Sala limpia (definición ISO 14644-1)
• Habitación en la cual está controlada la
concentración de partículas en el aire, y
que está construida y es utilizada de
manera que se minimice la introducción,
generación y retención de partículas
dentro de la misma, y en la cual otros
parámetros relevantes como
temperatura, humedad y presión están
controlados según necesidad.

7. Indumentaria / Comportamiento

8. Higiene: Maquillaje
• Nº de partículas por aplicación
– Barra de labios 1.100.000.000
– Colorete 600.000.000
– Polvos 270.000.000
– Sombra de ojos 82.000.000
– Máscara 3.000.000.000
– Total 5.100.000.000
Sala de 40 m3 nº total de partículas ≥0,5µ
Clase C < 40.000.000 Clase B < 400.000

9. Control de contaminación por
partículas (ISO 14644-1 y 2)

10. Control microbiológico del aire
(ISO-14698-1 y 2)

11. Controles volumétricos de
biocontaminación de las salas

12. Análisis de Tendencias
Sala C
Flujo laminar
Pepsa (A)

13. Contaminación guantes en
flujo laminar

14. Acreditación en normas de
correcta fabricación de
medicamentos (GMPs) y
fabricación de medicamentos
para ensayos clínicos
9 capítulos y 20 anexos (1ª ed 1989)

15. Desarrollo global del proceso de
acreditación en NCF
• Propuesta de resolución de denegación de la autorización del EC al
investigador / promotor (15 días de plazo) (Orden SCO 256/2007)
• Acuerdo con el promotor para fabricar la medicación del EC
– Solicitar al promotor / investigador copia actualizada del proyecto
– Solicitud de autorización de fabricación por el S.Farmacia a la AEMPS
– Conformidad y aceptación de la dirección del centro
– Memoria técnica de fabricación (equivalente a parte de calidad del IMPD,
instalaciones, personal..)
• Envío por parte del promotor al área de EC de la AEMPS de la
documentación anterior junto con las subsanaciones que le hayan
solicitado en el protocolo del EC, o nueva versión del protocolo aprobada
por el CEIC.
• El área de EC de la AEMPS envía la documentación relativa a la
fabricación del IMP al área de inspección para verificar cumplimiento de
NCF à Solicitud al S.Farmacia de documentación adicional.
• 1ª Acreditación: inspección “in situ” por el cuerpo de inspección la
AEMPS.à Redacción del acta de la inspección con las deficiencias
detectadas.
– Siguientes acreditaciones normalmente documentales
• Envío a la Subdirección General de Inspección y control de las
modificaciones y la documentación adicional requerida …. à Autorización
final en su caso (90 días de plazo para su notificación SCO 256/2007).
• La acreditación en NCF (por proyecto) área de inspección à Área de
ensayos clínicos à Autorización del EC en su caso à Promotor

16. Personal
• Principio y normas generales:
– Todo el personal deberá conocer sus responsabilidades (por
escrito)
– El fabricante debe disponer de un organigrama.
• Personal responsable:
– Responsables de producción y calidad (independientes)
– Persona cualificada 2001/83/CE, responsable liberación lotes
• Formación en NCF:
– A todo el personal incluido el de mantenimiento y limpieza
– Formación continuada con evaluación
– Programas de formación aprobados en NCF
– Debe conservarse un archivo de formación
– Debe restringirse el acceso de visitantes y personal no formado
• Higiene:
– Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el
producto expuesto, y con cualquier parte del equipo que entre en
contacto con los productos

17. Locales (manipulación de polvos)
• La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente
en una sala de pesadas separada y diseñada para este uso.
• En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las
operaciones de muestreo, pesada, mezclado, elaboración o
acondicionamiento de productos secos), deben tomarse medidas
específicas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza

18. Errores tolerados balanzas clase MI
•Los equipos de medición, pesada, registro y control deben
calibrarse y comprobarse a intervalos definidos según métodos
adecuados. Debe conservarse un archivo de estas pruebas.
•ORDEN de 25 de febrero de 2000, por la que se regula la
ejecución del control metrológico reglamentario de los
instrumentos de pesaje de funcionamiento no automático en
Andalucía.
Equipos

19. Agua utilizada para limpieza o aclarado
Limpieza/Aclarado de Equipos,
Recipientes, Tapones
Tipo de
Producto
Calidad mínima del agua aceptable
Aclarado inicial
Produdctos
intermedios o
API
Agua Potable
Aclarado final API Utilizar la misma calidad de agua que la
utilizada en la fabricación del API
Aclarado inicial
Incluyendo limpieza “in situ” de equipos,
recipientes y tapones, si aplica
Productos
farmacéuticos no
estériles
Agua Potable
Aclarado final
Incluyendo limpieza “in situ” de equipos,
recipientes y tapones, si aplica
Productos
farmacéuticos no
estériles
Agua Purificada o utilizar la misma
calidad de agua que la utilizada en la
fabricación del medicamento, si es de
mayor calidad que agua purificada
Aclarado inicial ** Incluyendo limpieza “in
situ” de equipos, recipientes y tapones, si
aplica
Productos
estériles
Agua Purificada
Aclarado final *** Incluyendo limpieza “in
situ” de equipos, recipientes y tapones, si
aplica
Productos
estériles no
parenterales
Agua Purificada o utilizar la misma
calidad de agua que la utilizada en la
fabricación del medicamento, si es de
mayor calidad que agua purificada
Aclarado final ***Incluyendo limpieza “in
situ” de equipos, recipientes y tapones, si
aplica
Productos
estériles
parenterales
Agua para inyección ****
NOTE FOR GUIDANCE ON QUALITY OF WATER FOR PHARMACEUTICAL USE

20. Agua utilizada para
medicamentos no estériles
Medicamentos no estériles Calidad mínimaaceptable del agua
Preparaciones Orales Purificada
Soluciones para Nebulización Purificada*
Preparaciones Cutáneas Purificada**
Preparaciones Nasales / óticas Purificada
Preparaciones Rectales/Vaginales Purificada
NOTE FOR GUIDANCE ON QUALITY OF WATER FOR PHARMACEUTICALUSE

21. Producción
– No deberán realizarse de forma simultánea o
consecutiva en la misma sala operaciones con distintos
productos salvo que no haya peligro de confusión ni
contaminación cruzada.
– En todas las fases de la elaboración, los productos y
materiales deberán protegerse de la contaminación
microbiana o de otro tipo.
– Durante el trabajo con materiales y productos secos,
deberán adoptarse precauciones especiales para evitar
la producción y difusión de polvoà materiales muy
activos o sensibilizantes.
– El acceso a los locales de producción quedará limitado
al personal autorizado.
– En general, deberá evitarse la producción de otros
productos distintos a los medicamentos en las zonas y
con los equipos destinados a la producción de
medicamentos.

22. Autoinspecciones
• Periódicamente
• Cada uno de los aspectos de las NCF
• Por persona o empresa
independientes
• Deberán registrarse.
Diseñar cuestionarios para verificar cumplimiento de los PNTs
Mejora continua de los PNTs

23. Liofilización

24. Control de esterilidad por filtración

25. Guía de buenas prácticas de
preparación de medicamentos en
hospitales (BPP 2014)
• Tiene carácter de recomendación (no es
obligatorio acreditarse)
• Es muy exigente, próxima a NCF
• Es específica para hospitales
• Amplia el RD 175/2001, especialmente en
el campo de las preparaciones estériles

26. GuíaBPP / Capítulos
• Sistema de calidad Farmacéutico (antes Gestión
de la calidad)
• Personal
• Locales y equipos
• Documentación
• Producción
• Sistemas automatizados
• Control de calidad
• Actividades subcontratadas (Fabricación y
análisis por contrato)
• Reclamaciones y retirada de productos
• Autoinspección

27. GuíaBPP / Anexos
• Anexo 1. Matriz de riesgo para preparaciones estériles.
• Anexo 2. Recomendaciones específicas para
preparaciones estériles.
• Anexo 3. Matriz de riesgos para preparaciones no
estériles.
• Anexo 4. Recomendaciones específicas para
preparaciones no estériles.
• Anexo 5. Recomendaciones específicas para la
formación del personal.
• Anexo 6. Recomendaciones específicas para
preparaciones estériles en las unidades de enfermería.

28. ¿Qué preparamos?
• Preparaciones normalizadas
– Preparaciones para stock
– Preparaciones extemporáneas
• Preparaciones urgentes
• Fórmulas magistrales
– Formulas magistrales tipificadas
• Preparados oficinales
– Normalizada para stock y descrita en el
FN
– No precisa prescripción médica
• Medicamentos para EC
• Otras cosas…

29. Expediente de información
de producto
• Conjunto de documentos que proporcionan la información
relativa a una preparación normalizada. Este expediente debe
incluir:
– Valor añadido de la preparación
– Requisitos de calidad
– Evaluación de riesgo
– Documentación relativa al material de partida y material de
acondicionamiento
– Instrucción de preparación (que ha de incluir los controles de
calidad y la validación del método)
– los registros
– las indicaciones e instrucciones de uso del producto (incluida
información para el paciente y para el profesional sanitario)
– la base bibliográfica.
Documentación

30. Matriz de riesgo de estériles I
Nº de componentes y de pinchazos en el contenedor final,
dispositivos especiales, cálculos, duración de la reconstitución

31. Matriz de riesgo de estériles II

32. Matriz de riesgo de estériles III
Sistemas abiertos o cerrados, componentes de partida estériles o no,
susceptibilidad de contaminación microbiológica / tiempo de
administración, ¿conservantes?

33. Estabilidad fisicoquímica, posibilidad de almacenamiento en frigorífico,
¿test de esterilidad?

34. Limpieza
• Los agentes de limpieza y desinfección
deben estar libres de contaminación y los
utilizados en grado A y B deben ser
estériles y deben tener una caducidad
definida tras su apertura.
• Periódicamente deben utilizarse productos
esporicidas
• Las mopas deben desecharse o
esterilizarse después de cada sesión de
limpieza.
• El material de limpieza no debe desprender
partículas.
Recomendaciones específica para preparaciones estériles. Limpieza

35. Control de calidad producto terminado
(BPP)
• Características organolépticas y aspecto final
• Lotes:
– En el caso de preparaciones estériles compuestas
por más de 25 unidades/lote y en el caso de
preparaciones no estériles en cantidad superior a
25 pacientes/mes de tratamiento se debe llevar a
cabo un control de calidad fisicoquímico y
microbiológico antes de la aprobación y liberación
del producto terminado.
– Deben conservarse muestras de lote de
preparados para stock hasta al menos 1 año
después de la fecha de caducidad.(=RD 2001)
¿Viable?
Control de calidad

36. Sólidos orales
BPP
• BPP: Los controles de calidad a realizar para la
validación galénica deberán incluir siempre el
control de uniformidad de masa del producto final de
modo que todas las unidades preparadas se
encuentren dentro del margen establecido entre el
90% y 110% del peso medio deseado
• USP 795: accurately performing weighings to ensure
that each unit shall be not less than 90% and not
more than 110% of the theoretically calculated
weight for each unit.
• USP 795 actualà USP 1163
Control de calidad

37. USP 1163 Quality Assurance in
Pharmaceutical Compounding
Control de peso. Cápsulas
- Tarar la balanza con una cápsula vacía
- Pesar exactamente cada cápsula de una muestra representativa del
lote (por ejemplo, un mínimo del 5% del total de cápsulas o 10 cápsulas
individuales,lo que sea menor) y registrar el peso de cada cápsula.
- Calcular el peso teórico del contenido de una cápsula llena
- Comparar el contenido real de cada cápsula en la muestra con el
contenido teórico.
- Si el peso del contenido de cualquiera de las cápsulas se desvía mas
del 10% del teórico
- Revisar la hoja de registro (guía de elaboración) para comprobar que no se ha
omitido ningún paso.
- Repetir el proceso con una muestra mayor (10% del total de cápsulas o 20
unidades, lo que sea menor).
- Si sigue habiendo al menos una cápsula cuyo peso del contenido es > ±
10 % del teóricoà rechazarel lote
- El proceso es similar para otros preparados sólidos
Control de calidad

38. Control de calidad

39. 5.1.4 Calidad microbiológica de
preparados no estériles orales
Límites Acuosas UFC
máx/g o ml
No acuosas UFC
máx/g o ml
RMAT 200 2000
RLMT 20 200
E.Coli Ausencia Ausencia
Control de calidad
Resultados muestra /g ó ml inoculamos una cantidad equivalente a:
- 0,1g ó ml. Resultado= nº UFC x 10 (nºUFC=0à<10ufc)
- 0,05g ó ml. Resultado= nº UFC x 20 (nºUFC=0à<20ufc)

40. Ensayos de fertilidad del medio e
idoneidad
30 CFU de candida albicans + muestra30 CFU de candida albicans + TSB
(Ensayo de fertilidad del medio o
promoción del crecimiento /control +)
Idoneidad < ±2 veces control positivoFertilidad: <±2 veces valor inóculo
Control de calidad

41. Ausencia de E.coli
Fertilidad Ensayo de idoneidad
Muestra: NO debe haber crecimiento de E.coli Control de calidad
Fertilidad: <±2 veces valor inóculo Desarrollo abundante. Confirmar identidad

42. Sistema cerrado (aislador)

43. Retos en la seguridad en la
manipulación de
medicamentos peligrosos:
protección del personal y del
medioambiente

44. Pictogramas del GHS y sus peligros
químicos correspondientes

45. ¿Qué recomendaciones
seguir?
USP 800 Manipulación de
medicamentos peligrosos
en instituciones sanitarias
(nuevo capítulo)
Publicado 1 feb 2016
En vigor 1 /7/2018
http://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/d
ocuments/publicaciones/farma_1281.pdf
http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/E
N/m7808.pdf

46. Exposición ocupacional:
Pongamos los límites
• 1) Clasificación estándar de
los principios activos.
• 2) Definición del nivel de
contención y protección.
• 3) Control de la eficacia de
las medidas de contención
de las instalaciones y de la
exposición laboral de los
trabajadores.
USP 800
• 1) Lista de principios activos
peligrosos (NIOSH)
• 2) Mismo nivel de protección
para todos
• 3) Comprobar que existen
las medidas de protección
adecuadas
Distintos enfoques para abordar del problema

47. Exposición ocupacional. Pongamos los límites
Clasificación de compuestos por categorías en base a su potencia/toxicidad
Naumann y col., 1996

48. Mono de trabajo desechable
Utilizar sistemas cerrados en depresión
Respiradores motorizados
Área de trabajo en depresión

49. ¿Sistemas abiertos?
• Las cabinas tipo II B1 y B2 son las más
adecuadas en el caso en que deban manipularse
principios activos en sistemas abiertos, ya que
producen mayor velocidad de aspiración en la
cara frontal de la cabina. En cualquier caso, se
recomienda que la velocidad de control en el
frontal de la cabina sea, como mínimo, de 0,4 m/s.
Adicionalmente, este tipo de cabinas, al no
recircular el aire aspirado al interior del local de
trabajo, contribuyen a crear una depresión en la
zona donde se manipulan las sustancias.

50. ¿Qué medicamentos se consideran
peligrosos?
• Carcinogenicidad
• Teratogenicidad y otros efectos sobre la
reproducción
• Toxicidad sobre órganos diana a bajas dosis
• Genotoxicidad
• ¿Medicamentos nuevos?: Estructura y perfil de
toxicidad similar a otros medicamentos peligrosos
ya conocidos
Criterios NIOSH:
USP 800

51. Grupos de medicamentos
peligrosos NIOSH
• Lista 1: Antineoplásicos
• Lista 2: No antineoplásicos que reúnen uno
o más criterios de la NIOSH como
productos peligrosos.
• Lista 3: Productos que fundamentalmente
suponen un riesgo para la reproducción en
hombres y mujeres, teratógenos en
embarazadas o para mujeres en lactancia.
Las 2 primeras listas incluyen aquellos para los que el fabricante proporciona unas
instrucciones de manejo seguro

52. NTP 798 - Industria farmacéutica: medidas preventivas
de la exposición a principios activos (*)
* Instituto nacional de seguridad e higiene en el trabajo

53. Equipos y locales para medicamentos
peligrosos no estériles
Pongamos los límites y
NTP 798
• Sistema cerrado (aislador) o
CSB clase II mínimo 0,4 m/s
solo para cantidades muy
pequeñas
• Sala independiente con
presión negativa respecto a
áreas adyacentes. 7-10 -12
cambios de aire / hora según
categoría producto
USP 800
• Cabina de seguridad
biológica clase I o cabina de
polvos ambas con
evacuación al exterior.
• Sala independiente con
presión negativa mínima de
0,025 mm de columna de
agua y al menos 12 cambios
de aire por hora. No es
necesario una sala blanca
pero la construcción debe
ser similar a aquella.

54. Indumentaria
(diferencias)
USP 800
• Gorro y cubrecalzado +
Batas reforzadas con
polietileno
• Mascarillas n95 o FFP3
Pongamos los límites
• Traje completo
• Equipo respirador
individual

55. GRACIAS