Este documento resume los nuevos requisitos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y el Consejo Internacional de Armonización (ICH) para controlar la presencia de impurezas elementales en productos farmacéuticos, incluyendo límites permisibles y métodos de análisis recomendados como la espectrometría de emisión óptica por plasma de acoplamiento inductivo (ICP-OES) y la espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo (ICP-MS). Además, explica los

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Fármacos Tóxicos: Cómo controlar la presencia de impurezas elementales
en productos farmacéuticos
Se sabe que en nuestro organismo hay presencia de metales, algunos de ellos como el Na, K, Mg, Cu,
Zn son considerados esenciales y que en bajas concentraciones son imprescindibles para nuestras
funciones metabólicas.
Sin embargo, se considera tóxico cuando la concentración excede determinados límites o cuando se
trata de alguno de los elementos más peligrosos.
Por ejemplo, entre los elementos metálicos intrínsecamente más tóxicos se encuentran los metales
pesados, como el As, Cd, Pb y Hg, llamados los cuatro grandes.
Su presencia en nuestro organismo puede conducir a serios problemas de salud, afectando el sistema
gastrointestinal, neurológico, hemático y renal. Incluso alguno de ellos puede ser potencialmente
cancerígeno, por esta razón es imprescindible evitarlos siempre.
¿Cómo se introducen los contaminantes a los productos farmacéuticos?
En particular, la presencia de metales pesados en fármacos merece especial atención.
Esos contaminantes pueden llegar a los productos farmacéuticos a través de materias primas, por el
proceso de fabricación o a través de los materiales de envase y cierre. Siendo potencialmente tóxicos
y nocivos para la salud, si sobrepasan los Límites Permisibles de Exposición. Por esta razón deben de
ser controlados por los fabricantes de productos farmacéuticos.
Sin embargo, los fabricantes de productos farmacéuticos utilizaban la metodología USP, del retirado
capítulo <231>, para el análisis de metales pesados. La metodología se basaba en la precipitación de
sulfuros y posterior valoración colorimétrica.
Este tipo de análisis poseía mucho error y dependía de la valoración subjetiva del analista. Además,
este método no utilizaba instrumental analítico, proporcionando resultados poco confiables.
La vigencia de este capítulo (USP <231>) fue de más de un siglo, desde 1905 hasta fines de 2017.
¿Cómo controlar la presencia de impurezas elementales en productos
farmacéuticos?
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) en conjunto con el Consejo Internacional de
Armonización (ICH) han publicado nuevas normas que están vigentes desde enero de 2018 [1][2][3].
En ella se abordan los Límites (capítulo <232>) y Procedimientos (capítulo <233>) para el análisis de
impurezas elementales en productos farmacéuticos. Es importante mencionar que su aplicación es
obligatoria para la autorización de comercialización de productos farmacéuticos [1][2].
Esta norma fija una lista de 24 elementos, repartidos en cuatro categorías (Clase 1, 2A, 2B y 3), que
podemos encontrar en los productos farmacéuticos.
La normativa se aplica para limitar la presencia de estas impurezas, con relación a su toxicidad y
la vía de exposición, teniendo en cuenta que un fármaco puede suministrarse por vía oral, parenteral
o inhalatoria.

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Al respecto, en el capítulo <232> de la USP se indica la dosis diaria máxima admisible (PDE: Permited
Daily Exposure) para cada impureza elemental según la vía de administración, para más detalle mire
Tabla 1.
Tabla 1. Límites diarios admisibles de exposición (PDE) para las impurezas elementales presentes en
los productos farmacéuticos en función de la vía de administración [1].
Clase
ICH/USP Elemento
PDE, vía oral
(μg/d)
PDE, vía parenteral
(μg/d)
PDE, vía inhalatoria
(μg/d)
Clase 1 Cd (cadmio) 5 2 2
Pb (plomo) 5 5 5
As (arsénico; inorgánico) 15 15 2
Hg (mercurio; inorgánico) 30 3 1
Clase 2A Co (cobalto) 50 5 3
V (vanadio) 100 10 1
Ni (níquel) 200 20 5
Clase 2B Tl (talio) 8 8 8
Au (oro) 100 100 1
Pd (paladio) 100 10 1
Ir (iridio) 100 10 1
Os (osmio) 100 10 1
Rh (rodio) 100 10 1
Ru (rutenio) 100 10 1
Se (selenio) 150 80 130
Ag (plata) 150 10 7
Pt (platino) 100 10 1
Clase 3 Li (litio) 550 250 25
Sb (antimonio) 1,200 90 20
Ba (bario) 1,400 700 300
Mo (molibdeno) 3,000 1500 10
Cu (cobre) 3,000 300 30
Sn (estaño) 6,000 600 60
Cr (cromo) 11,000 1100 3

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¿Cuáles son las técnicas Instrumentales utilizadas para controlar la presencia
de impurezas elementales en productos farmacéuticos?
El capítulo <233> de la USP recomienda el uso de dos técnicas instrumentales, la espectrometría de
emisión óptica por plasma de acoplamiento inductivo (ICP‑OES) y la espectrometría de masas por
plasma de acoplamiento inductivo (ICP-MS).
No obstante, pueden utilizarse procedimientos y técnicas alternativas como la Espectroscopia de
Absorción Atómica por Horno de Grafito (GF-AAS) o la Espectroscopia de Fluorescencia de Rayos X
(FRX), siempre y cuando se demuestre que cumplen con los requisitos de aptitud definidos en los
capítulos correspondientes.
En la técnica de ICP el tipo de fenómeno físico que se produce diferencia a un ICP-OES de un ICP-
MS. En general la técnica de ICP genera un plasma de gas ionizado altamente energético y de elevada
temperatura.
Los instrumentos de emisión óptica ICP-OES pueden llegar a una temperatura de hasta 5000 °C en
un plasma de nitrógeno. Mientras que los instrumentos de ICP-MS pueden llegar a una temperatura
de hasta 10000 °C en un plasma de argón.
En ese sentido, un ICP-OES detecta la luz. Luz que se produce como consecuencia de las transiciones
electrónicas de los electrones de valencia en los átomos del analito.
Asimismo, un ICP-MS detecta iones, el proceso de ionización que se genera en los átomos del analito
producen la pérdida de un electrón de valencia, quedando los átomos del analito ionizados con carga
positiva Z = +1.
¿Qué aspectos clave diferencian a las técnicas de ICP-OES e ICP-MS?
• Las muestras inyectadas en el ICP tienen que estar en solución. Sin embargo, el ICP-OES
tolera un porcentaje mayor de solidos disueltos (20%) en comparación al ICP-MS (0.2%).
• La técnica de ICP-MS tiene mayor sensibilidad que la técnica de ICP-OES, los límites de
detección en la técnica de ICP-MS pueden llegar a órdenes de ppt o partes por trillón. Mientras
que, en el ICP-OES pueden llegar a órdenes de ppb o partes por billón.
• Las interferencias que se producen en la técnica de ICP-MS son del tipo monoatómicas,
poliatómicas e isobáricas. En tanto que, las interferencias producidas en el ICP-OES son del
tipo espectrales.
Es importante mencionar que el uso de una determinada técnica de análisis dependerá del tipo de
muestra que analizaremos, los límites de detección alcanzables y el tipo de interferentes que pueda
presentar la muestra.
Por tanto, la técnica de análisis elegida será aquella que se ajuste mejor a nuestras necesidades.
Métodos de Preparación de Muestra
El objetivo de una adecuada preparación de muestra es lograr la total disolución de la muestra.
El capítulo <233> de la USP sugiere cuatro procedimientos de preparación de muestra:
a) Sin Preparación: Análisis directo no necesitan dilución o digestión, adecuado para muestras
acuosas o no muy viscosas.
b) Solución acuosa directa: Para muestras solubles en agua o que disuelven en ácido diluido.

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c) Solución orgánica directa: Para muestras insolubles en agua, o que disuelven en solvente
orgánico.
d) Solución Indirecta: Para muestras sólidas. La matriz se disuelve en ácido concentrado y en
recipiente cerrado (evita pérdida de elementos volátiles), el método más adecuado es la
digestión por microondas en cilindro de Vessel.
Validación de Procedimientos Analíticos
El “valor J”
El “valor J” define la concentración máxima admisible del analito en la muestra. También se utiliza para
definir el rango de las concentraciones de control en los estándares de calibración a valores de 0.5J y
1.5J. En este punto, es importante indicar que el “valor J” no depende del instrumento sino del método
y puede variar en función del analito de interés [4].
𝑱 =
𝑷𝑫𝑬
𝑫𝒊𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏 𝑻𝒐𝒕𝒂𝒍 𝒙 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒅𝒊𝒂𝒓𝒊𝒂 𝒎á𝒙.
El capítulo <233> de la USP describe dos procedimientos de validación para determinar los niveles de
impurezas elementales, Procedimientos de Límite y Procedimientos Cuantitativos.
Los procedimientos de límite se usan para productos terminados, y los procedimientos cuantitativos se
usan para ingredientes activos y excipientes [4][5].
Procedimientos Cuantitativos
Los procedimientos cuantitativos incluyen: Exactitud, Precisión (Repetibilidad y Robustez) y
Especificidad.
Exactitud: Las recuperaciones a concentraciones de 0.5J, J y 1.5J deben de estar entre 70-150%.
Repetibilidad: Los RSD de las mediciones de seis muestras independientes en concentraciones de J
debe ser menor al 20%.
Robustez: Se deben de analizar seis soluciones en dos días diferentes, con diferentes instrumentos o
con diferentes analistas. Los RSD sobre las 12 mediciones debe ser inferior al 25%.
Especificidad: El procedimiento debe probar que la presencia de otros componentes no impacta en
la recuperación del elemento de interés.
Procedimientos de Límite
Los parámetros para validación de los procedimientos de Límite incluyen: Detectabilidad
(Procedimiento Instrumental y no Instrumental), Precisión y Especificidad.

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Detectabilidad Instrumental: Se compara una muestra de concentración J con el estándar de
concentración J, el porcentaje de recuperación del promedio de 3 mediciones de la muestra debe ser
menor al 15 %.
Detectabilidad no Instrumental: La concentración de una muestra enriquecida con 0.8J, debe ser
menor que la muestra de concentración J.
Los procedimientos de Precisión y Especificidad se describieron en los Procedimientos Cuantitativos.
Referencias:
1. Capítulo <232> de la USP, “Impurezas elementales – Límites”, Pharmacopeial Forum, 42(2),
marzo-abril de 2016.
2. Capítulo <233> de la USP, “Impurezas elementales – Procedimientos”, USP 38–NF 33,
Suplemento segundo.
3. Directrices Q3D del ICH sobre impurezas elementales, EMA/CHMP/ICH/353369/2013, julio de
2016.
4. Análisis de impurezas elementales conforme a los requisitos de las directrices Q3D del lCH y
los capítulos <232> y <233> de la USP: solución ICP-MS de Agilent.
5. Implementation of USP New Chapters <232> and <233> on Elemental Impurities in
Pharmaceutical Products de Perkin Elmer.
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