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Menopausia y diabesidad
- 1. Universidad de Murcia MENOPAUSIA Y DIABESIDAD Dra. Marta Garaulet Aza Catedrática de Fisiología Universidad de Murcia Valencia, 20 de Octubre de 2012
- 2. • La menopausia es un término médico que designa la fecha de la última menstruación de una mujer, (del griego mens que significa mensualmente, y pausi cese). • Es un paso en un proceso lento y largo de envejecimiento reproductivo.
- 3. • Aumento de 250g por año (10 años, 2 kilos y medio). • Disminución del metabolismo basal. Disminución de la masa magra con la edad. • Disminución de actividad física. • Disminución del gasto energético. • No sabemos si se La menopausia no se puede atribuirdebe a menopausia el aumento de o a la edad. peso (sólo 2 o 3 kilos)
- 4. Galanina Aumenta la ingesta de grasa Leptina -endorfinas (Disminuye gasto energético y aumenta apetito) Estradiol Disminuye placer CCK Disminuye saciedad
- 5. (Garaulet M et al . J Nutr Health Aging y Med Clin, 2002)
- 7. Obesidad visceral AV/AS> 0,4 Obesidad subcutánea. AV/AS<0,4 Obesidad visceral Obesidad subcutánea AV AV AS AS AV/AS > 0,4 AV/AS < 0,4
- 8. Obesidad Visceral AV/AS > 0,4 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Prem. Postm. Subcutánea Visceral Garaulet et al., Physiol and Biochem, 2007
- 9. Introduzca Introduzca PROFILE OF ADIPOSE TISSUE GENE EXPRESSION IN PRE- AND POST -MENOPAUSAL WOMEN. SITE-SPECIFIC DIFFERENCES Cecilia Gómez-Santos, Juan J. Hernández-Morante, Javier Margareto, Eider Larrarte, Xavier Formiguera, Carlos Manuel Martínez, Marta Garaulet. Menopause, 2011 Factor de impacto: 3.318 Q1 Obstetrics and gynecology
- 10. Nº de genes cuyo grado de expresión se modificó por la menopausia 724 genes 327 genes 263 genes 97 genes 461 genes 230 genes Sobre-expresión Sobre-expresión LA MAYORIA DE ESTOS GENES ERAN GENES RELACIONADOS CON PROCESOS Inhibición-expresión METABÓLICOS Y CON UNMUNIDAD E INFLAMACIÓN Inhibición-expresión Gómez-Santos, et al (de Garaulet). Menopause, 2011
- 11. -Mayor diferencia de -Agente antioxidante expresión en el TAS -Se asocia a la circunferencia -Predictor independiente de la cintura, al IMC y por de la distribución de grasa corporal, sobre tanto, a la obesidad todo en PRE -Inhibición de su expresión en PRE - Citoesqueleto -Indicativo de la -Patogénesis de los trastornos diferenciación de metabólicos adipocitos en el TAV El estatus menopáusico tiene influencia en la expresión génica del tejido adiposo, en especial en los genes MT1, NXRN3 y KRT7, asociados con el desarrollo de la obesidad. -Desconocido en TA -Sobre-expresión en POST
- 13. Visceral Subcutánea Testosterona SDHEA Androstendiona Insulina Estradiol TNF-Alfa Leptina
- 14. DHEA-S: Beneficial actions HORMONA DE LA JUVENTUD Artheriosclerosis Anti-aging Modulates the Prevention inmune system SO4 DHEA-S Anti-cancer Anti-obesity action Anti-diabetic
- 15. PRE PERI POST Estrógenos S-DHEA (Garaulet M et al . J Nutr Health Aging y Med Clin, 2002)
- 16. PORCENTAJE DE GRASA GRASA CORPORAL (%) CORPORAL 25 20 15 ** 10 * 5 0 *P < 0,001 6 MESES 20 MESES + DHEA 14 MESES 20 MESES Pérez de Heredia F, et al., British J Nutrition , 2007 (de Garaulet M)
- 17. • Agente lipolítico TEJIDO SUBCUTÁNEO 0,8 (ng glicerol/µm2 × 106 céls.) = 0,008 = 0,009 * * Concentración de glicerol 0,7 0,6 0,5 CONTROL 0,4 DHEA-S 0,3 0,2 0,1 0 POBLACIÓN TOTAL HOMBRES MUJERES Hernández-Morante et al.J steroids Biochem, 2007 (de Garaulet M)
- 18. 3 * Expresión relativa de adiponectina 2,5 (unidades arbitrarias) 2 1,5 1 0,5 0 CONTROL DHEA-S VISCERAL Expresión del grupo control = 1 Expresión del grupo tratado con DHEA-S = 2,14 veces la expresión del grupo control. Hernández-Morante et al. Eur J Endocrinol, 2007 (de Garaulet M)
- 19. DIFERENTIAL EFFECT OF ORAL DEHYDROEPIANDROSTERONE-SULPHATE ON METABOLIC SYNDROME FEATURES IN PRE- AND POSTMENOPAUSAL OBESE WOMEN. Gómez-Santos C, Hernández-Morante JJ, Tébar FJ, Granero E, Garaulet M. Clinical Endocrinology, 2011 Factor de impacto: 3.323 Q2 Endocrinology and Metabolism
- 20. Tratamiento de 3 meses con 100mg de SDHEA/día
- 21. 20 15 * 10 5 0 Insulina (UI/ml ) Índice HOMA El tratamiento con S-DHEA disminuye la resistencia a la insulina en mujeres obesas postmenopáusicas. Inicial Final *P =0.008
- 22. 4 * Índice de síndrome 3 metabólico 2 1 0 Inicial Final Inicial Final Inicial Final El tratamiento conCintura demuestra ser efectivo S-DHEA frente al síndrome Glucosa metabólico en mujeres obesas PA sistólica y diastólica *P < 0.05 postmenopáusicas.
- 23. Regula el apetito Estimula el apetito Gasto energético Modula la función del páncreas Protectora pertub. metabólicas Cambio en la composición de los Met. Lípidos y ácidos grasos del Carbohidratos tejido adiposo y del plasma
- 24. DEHYDROEPIANDROSTERONE-SULPHATE REPLACEMENT IMPROVES HUMAN PLASMA FATTY ACID PROFILE IN PLASMA OF OBESE WOMEN Gómez-Santos C, Larqué E, Granero E, Hernández-Morante JJ, Garaulet M. Steroids, 2011 Factor de impacto: 3.106 Q2 Endocrinology and Metabolism
- 25. Ácidos grasos saturados Ácidos grasos saturados n-6 poliinsaturados n-6 poliinsaturados n-3 poliinsaturados Δ6- desaturasa Δ5- desaturasa El tratamiento con S-DHEA produce un mejor perfil de ácidos grasos plasmáticos en mujeres obesas.
- 26. ↓Síntomas vasomotores Mejora la función sexual Mejora la Autoestima atrofia vaginal Aumenta Mejora la el atrofia de bienestar la piel Las mujeres tratadas dicen presentar estas ventajas.
- 27. Ciencia que estudia los ritmos biológicos de lo seres vivos kronos (tiempo) bios (vida) logos (estudio)
- 28. noche día noche
- 29. Tejido adiposo (Gómez-Abellán, P et al, Int J Obes, 2008) .
- 30. ENTRADAS PROPIO RELOJ SALIDAS - Exposición a luz - Alteración genes - Secreción de continua - Desincronización melatonina y - Picoteo constante entre relojes periféricos cortisol y NSQ alteración de los ritmos biológicos Diabesidad
- 31. Ritmicidad circadiana •Cortisol salival •Cuestionario de horarios de sueño •Cuestionario de horario de comida •Temperatura Periférica
- 34. El tejido adiposo presenta un reloj An approximation to the temporal order in endogenous circadian rhythms of genes implicated in human adipose tissue metabolism. Garaulet M, Ordovás JM, Gómez-Abellán P, Martínez JA, Madrid JA. J Cell Physiol. 2010 Dec 6.
- 35. INFLUENCE OF MENOPAUSE ON ADIPOSE TISSUE CLOCK-GENE GENOTYPE AND ITS RELATIONSHIP WITH METABOLIC SYNDROME IN MORBIDLY OBESE WOMEN. Juan José Hernández-Morante, Cecilia Gómez- Santos, Javier Margareto, Xavier Formiguera, Carlos Manuel Martínez, Raquel Gonzalez, Olga Martinez-Agustin, Juan Antonio Madrid, Jose María Ordovás, Marta Garaulet Age, 2011 Factor de impacto: 6.280 Q1 Geriatrics and Gerontology
- 36. CLOCK BMAL1 CLOCK BMAL1 Citoplasma Elementos Clock Bmal1 Positivos Rorα RORα Reverbα REVERBα BMAL1 CLOCK Per1,2,3 PER CRY PER Núcleo Elementos Cry1,2 CRY Negativos CCGs (Pparγ) Activación Inhibición
- 37. (implicados en el funcionamiento de este reloj central) Per 1, 2, 3 Clock Cry1 Bmal1
- 38. 1,8 * 1,6 Expresión relativa ARN m (Unidades Arbitrarias ) 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ARNTL CLOCK CRY1 CRY2 PER1 PER2 PER3 TIMELESS 3,0 2,5 2,0 * * * 1,5 1,0 0,5 0,0 CCRNL4 CREM CSNK1D CSNK1E EGR3 EP300 KCNMA1 NR1D1 NR1D2 OPN3 Premenopáusicas Postmenopáusicas
- 39. 2,5 2,0 * 1,5 Expresión relativa ARN m (Unidades 1,0 0,5 0,0 BMAL1 CLOCK CRY1 CRY2 PER1 PER2 PER3 TIMELESS 2,5 La transición a la menopausia induce varios cambios del genotipo * * 2,0 de la maquinaria cronobiológica del tejido adiposo, relacionada Arbitrarias ) 1,5 con el aumento del síndrome metabólico. * 1,0 0,5 0,0 CCRN4L CSNK1D CSNK1E MYC NR1D2 CREB1 CREM OPN3 KCNMA1 JUN Premenopáusicas Postmenopáusicas
- 41. Dada la alta variabilidad de resultados, el impacto del tratamiento con S-DHEA podría variar dependiendo de la población estudiada y de las características hormonales iniciales.
Notas del editor
- SÍ DICEN EL TÍTULO: con el permiso del tribunal, SI NO DICEN EL TÍTULO: Con el permiso del tribunal, paso a introducir el presente trabajo titulado…. que ha sido objeto de mi tesis doctoral y cuyos directores han sido…
- Empezamos definiendo la menopausia: La menopausia es un término médico que designa la fecha de la última menstruación de una mujer, (del griego mens que significa mensualmente, y pausi cese). Es un paso en un proceso lento y largo de envejecimiento reproductivo. Es importante que sepamos que la menopausia es propia de la especie humana y dicen los evolucionistas que en nuestra especie se produce porque el humano necesita mucho mas tiempo de cuidados desde el momento de nacer que otras especies, esto hace que cuando la madre se queda embarazada del siguiente bebé, y si esto se repite cada dos años, en nuestra comunidad sea indispensable la figura de la abuela, una mujer que sa no puede procrear pero que todavía es joven y puede ayudar a la madre en el mantenimiento de su prole
- Entre los diferentes factores que pueden estar creando confusión en los resultados de la S-DHEA, los que más parecen ejercer un efecto ambiguo son la edad, y sobre todo, el estatus menopáusico de la mujer. En esta etapa se produce una serie de cambios fisiológicos y hormonales. Se produce un descenso de las hormonas sexuales y de la S-DHEA, que declina en la menopausia hasta un 60% . Este cese estrogénico está asociado con la redistribución de grasa corporal experimentada por las mujeres postmenopáusicas; caracterizado por un aumento de la grasa visceral. Este hecho se confirmó en los resultados obtenidos por nuestro equipo. Nuestros datos indican que un 70% de las mujeres premenopáusicas presentan obesidad ginoide, mientras que un 60 % de las mujeres postmenopáusicas presentaban una distribución de grasa corporal androide. Este es independiente de la edad y del IMC, y es uno de los factores más importantes que podría influir en el empeoramiento de la salud asociado a la menopausia.
- Los resultados mostraron que la grasa subcutánea y visceral se comportan de un modo contrario:en el TAS, de los 724 genes expresados diferencialmente, 461 se sobre-expresaron y 263 fueron inhibidos, por tanto el TAS de pre mostró un estado general de sobreexpresión de expresión génica respeto a las mujeres postmenopáusicas, sobre todo en los procesos metabólicos y de la regulación del sistema sistema inmunitario, dos procesos de por sí inhibidos en postmenopáusicas.
- El gen NRXN3 , que mostró la mayor diferencia en el grado de expresión en el SAT, codifica una proteína que funciona en el sistema nervioso como moléculas de adhesión celular y como receptores ,según nuestro conocimiento, es la primera vez que este hecho ha sido descrito en el tejido adiposo humano. un trabajo reciente ha manifestado que se asocia a la circunferencia de la cintura, al IMC y por tanto, a la obesidad lo que apoya la idea de que este gen podría estar asociado a la distribución de la grasa corporal. Para reforzar esta hipótesis, realizamos un análisis de regresión multivariante y aunque los datos deben ser interpretados con precaución debido al tamaño tan pequeño de la muestra estudiada, los resultados mostraron que este gen fue el único implicado en la distribución de la grasa corporal en las mujeres estudiadas El otro gen cuya expresión también atrajo nuestra atención en el SAT fue el gen AZGP1 , nuestros resultados mostraron una inhibición de su expresión en mujeres premenopáusicas. Se ha sugerido que este gen podría estar implicado en la patogénesis de los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad o con el desarrollo de algunas clases de tumor. En cuanto al tejido visceral, la MT son expresadas en los adipocitos y que su papel fisiológico en el tejido adiposo puede ser de agente, Además, como reveló nuestro análisis multivariante, el grado de expresión de MT1E es un predictor independiente de la distribución de grasa corporal, sobre todo en mujeres premenopáusicas, lo cual aclararía el papel de este gen como un indicador de la acumulación de grasa visceral. KRT7: CSTA:
- Entre los diferentes factores que pueden estar creando confusión en los resultados de la S-DHEA, los que más parecen ejercer un efecto ambiguo son la edad, y sobre todo, el estatus menopáusico de la mujer. En esta etapa se produce una serie de cambios fisiológicos y hormonales. Se produce un descenso de las hormonas sexuales y de la S-DHEA, que declina en la menopausia hasta un 60% . Este cese estrogénico está asociado con la redistribución de grasa corporal experimentada por las mujeres postmenopáusicas; caracterizado por un aumento de la grasa visceral. Este hecho se confirmó en los resultados obtenidos por nuestro equipo. Nuestros datos indican que un 70% de las mujeres premenopáusicas presentan obesidad ginoide, mientras que un 60 % de las mujeres postmenopáusicas presentaban una distribución de grasa corporal androide. Este es independiente de la edad y del IMC, y es uno de los factores más importantes que podría influir en el empeoramiento de la salud asociado a la menopausia.
- En el art 3 medimos el efecto de s-dhea en los componentes de smet de mujeres pre y post.
- Cuando vemos el efecto sobre hormonas, vemos que la leptina aunque partimos de menores valores en menopausia disminuyó significativamente tanto en post como en pre mientras que adiponectina y ghrelina tuvieron resultados contrarios, mientras en post descienden en pre aumentan. En cuanto al índice Homa descendíó significativamente únicamente en post.
- Cuando analizamos cómo había cambiado el índice de SMet obtuvimos que sólo en el grupo de postmenopáusicas descendió dicho índice. El tratamiento con S-DHEA tiene efectos significativos frente a la cintura, la glucosa y la presión arterial únicamente en postmeNopáusicas.
- El efecto de DHEa podría ser a través de las hormonas implicadas en el desarrollo de la obesidad y del síndrome metabólico. La leptina, secretada principalmente por los adipocitos, juega un papel importante en la regulación del peso corporal a través de sus efectos centrales sobre el apetito y de sus efectos periféricos sobre el gasto energético . Los valores de leptina circulantes están directamente relacionados con la adiposidad, con una elevada concentración en individuos obesos. Adiponectina: Aumenta la sensibilidad a la insulina, incrementa la ingesta y reduce el gasto energético cuando hay ayuno, interviene en el metab. De cH y lípidos y se la considera protectora frente a las pertubaciones metabólicas. El interés de la adiponectina reside en la relación inversa entre los valores plasmáticos de esta adipoquina y el IMC. ghrelina 1999. La ghrelina es un péptido secretado predominantemente por el estómago. estimula el apetito, influye en el sueño, controla la motilidad gástrica, y modula la función del páncreas. Es la hormona del hambre.
- En cuanto al perfil de ácidos grasos plasmáticos, tras el tratamiento con s-dhea
- Como consecuencia de los cambios metabólicos y fisiológicos que ocurren en la menopausia, algunas mujeres presentan síntomas que afectan a su calidad de vida como… y a una mayor prevalencia de diversos procesos crónicos como…. Entre las terapias alternativas para tratar estos síntomas, se ha propuesto a la hormona S-DHEA. Ya que no hay ninguna otra fuente significativa de esteroides sexuales después de la menopausia, se puede creer que valores bajos de S-DHEA podrían estar implicados, en asociación con el envejecimiento, en una serie de problemas médicos clásicamente asociados a la postmenopausia. La suplementación con S-DHEA ha mostrado ser efectiva frente a estas alteraciones propias de la menopausia, disminuyendo los síntomas vasomotores debido posiblemente a sus efectos estrogénicos; además,debido a efectos androgénicos mejora la función sexual y la atrofia vaginal, un problema clásico debido a la deficiencia hormonal en la menopausia;, e incrementando la densidad mineral y el bienestar. Además produce una rehidratación cutánea que mejora la producción de sebo. Además de la posible mejoría frente a los síntomas propios de la menopausia,
- La Cronobiología se define como la ciencia que estudia los ritmos biológicos de los seres vivos. Del griego kronos (tiempo), bios (vida) y logos (estudio), ésta es una ciencia moderna por lo que queda aún un largo recorrido en el estudio de su importancia sobre la fisiología y fisiopatología del ser humano. Es por ello que podría representarse como la punta de un iceberg.
- En paralelo a los cambios morfológicos y endocrinos, Las mujeres menopáusicas exhiben una pérdida de ritmicidad circadiana. Los genes que controlan los ritmos circadianos mediante un complejo mecanismo son los genes reloj, siendo Per, cry, Bmal y Clock, los principales genes reloj. Se sabe que el sistema circadiano se compone de un reloj central en el núcleo supraquiasmático más otros relojes periféricos, que funcionan independientemente de este reloj central como los encontrados en distintos órganos como corazón, tejido vascular y riñones entre otros. Nuestro equipo de investigación demostró por primera vez que uno de los tejidos donde se expresan estos genes es el tejido adiposo y que en individuos obesos, esta expresión está alterada. La expresión de los genes reloj por tanto, podría estar modificada como consecuencia de la menopausia, predisponiendo a estas mujeres al desarrollo de obesidad y complicaciones asociadas.
- Una vez obtenido el perfil de expresión génica del tejido adiposo en pre y post, queríamos ver la influencia e la menopausia en los genes que controlan los ritmos biológicos y su relación con el smet
- En el siguiente esquema se representa el complejo funcionamiento de este reloj central gobernado por los genes reloj. Entre ellos encontramos unos ELEMENTOS POSITIVOS : CLOCK y BMAL1 , los cuales una vez que se transcriben y se traducen en proteínas en el citoplasma, forman un heterodímero CLOCK/BMAL1 que se va a translocar al núcleo para unirse al promotor de otros genes reloj como PER 1, 2 y 3 , CRY 1 y 2 , ROR alfa, REV-ERB alfa y otros genes controlados por el reloj (o clock controlled genes) como el gen PPARgamma. El heterodímero CLOCK/BMAL1, también es capaz de activar la transcripción de BMAL1 , al igual que ROR alfa, mientras que REV-ERB alfa participan en su inhibición. Por otra parte, los ELEMENTOS NEGATIVOS : PER2 y CRY1 forman un heterodímero que se transloca al núcleo para inhibir la actividad del heterodímero CLOCK/BMAL1, cerrando el bucle de retroalimentación.
- Además sabemos de la existencia de cierto genes implicados en el funcionamiento de este reloj.existen 12 genes reloj, que podríamos clasificar en dos grupos, los positivos, que ponen en marcha este reloj, como es el dímero formado por los genes Clock y Bmal1, y los elementos negativos como son el Per y los cry, que aatrasan y paranm este reloj, estos dos sistemas se retroalimentan entre elloos, consifguiendo un ritmo aproximado de 24 horas, además son capaces de poner en marcha a otros genes importantes en los ritmos del organismo.
- Sin embargo, todavía hay controversia acerca del efecto de la S-DHEA, ya que algunos autores no han sido capaces de encontrar ningún efecto beneficiosos sobre la grasa corporal, el metabolismo lipídico o frente a la enfermedad cardiovascular, entre otros tras el tratamiento con dicha hormona. En la mayoría de los estudios realizados, existen discrepancias a la hora de analizar los efectos del tratamiento, debido a que existen problemas metodológicos, como :un bajo poder estadístico debido al tamaño reducido de la muestra, métodos analíticos poco fiables o reproducibles, factores que llevan a la confusión (edad, IMC) . Además Varios estudios a lo largo de estos años, usaron dosis que variaban de 25 a 1600 mg/día de S-DHEA oral, y los tratamientos tenían una duración de 4 a 36 semanas, por lo que en algunos casos se hace difícil comparar los resultados obtenidos. Además, según ciertos autores, los resultados del tratamiento con S-DHEA dependerían de la concentración inicial de esta hormona, así en mujeres premenopáusicas, el efecto androgénico de la S-DHEA podría estar contrarrestado por las altas concentraciones de estrógenos en estas mujeres. Dado la alta variabilidad observada en la respuesta al tratamiento con S-DHEA, es posible que diferentes poblaciones con características fisiológicas específicas (ancianos, menopáusicas, obesos, etc.) respondan de manera diferente al tratamiento. Evidentemente, son necesarios más estudios para ayudar a identificar los factores que han contribuido a la variabilidad en los resultados que se han obtenido hasta ahora. Por tanto, El impacto de la S-DHEA en distintas enfermedades podría variar dependiendo de la población estudiada y de las características hormonales iniciales.