Cronobiología: Estudio de los ritmos biológicos en los seres vivos
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1. El documento describe la cronobiología, la ciencia que estudia los ritmos biológicos de los seres vivos. 2. Se mencionan varios estudios que demuestran la existencia de ritmos circadianos en humanos y la expresión de genes reloj en tejidos como el hígado y el tejido adiposo. 3. Se analiza la asociación entre los ritmos biológicos, los polimorfismos de genes reloj como Clock y Per2, y factores de riesgo para la obesidad y enfermedades.
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- 1. 12 1 3 9 6
- 2. CRONOBIOLOGÍA Ciencia que estudia los ritmos biológicos de los seres vivos Reloj floral. Linneo S.XVIII
- 3. Mimosa sensitiva, vergonzosa, Jj dÖrtorius de mairan, 1729 - Los movimientos foliares de la mimosa persistían en oscuridad continua http://www.youtube.com/watch?v=g0LFBM3hOLs
- 4. Humanos. 1885: Registro de Temperatura Corporal en humanos. Leonard Landois Fisiología Humana S XIX Por lo general, la temperatura sube de un modo constante durante el día, hasta alcanzar su máximo de 5 a 8 de la tarde, y baja por la noche para alcanzar su mínimo de dos a seis de la mañana…
- 6. Respuesta de la Insulina tras una carga oral de glucosa por la mañana, tarde y noche.
- 7. (García-Prieto MD et al., de Garaulet; Clinical Endocrinology, 2007) Sanos Estrés moderado Estrés extremo
- 8. Cada incremento del 5 % en el ratio PA noche/día (RISER O NO-DIPPER) supone un aumento del 20% del riesgo de mortalidad cardiovascular + 5% P.A. + 20 % Riesgo O’Brien et al., Lancet.1988
- 10. 0 6 18 243 9 1512 20 30 40 50 Infarto de Miocardio Infartosporh-1 Tiempo (h) 0 6 18 243 9 1512 18 12 6 0 Ictus Hemorrágico NºdeIctus Tiempo (h) Garaulet M y Madrid JA. Cardiovascular Risk Reports, 2009
- 11. Ataques de gota 12 Mediodía 6 AM6 PM 12 Noche El momento “inoportuno” Perforación de úlceras estómago Inicio de cefalea de tensión Empeoramiento dolor osteoartrítico Perforación de úlceras intestinales Síntesis de colesterol elevada Dolor de espalda Síndrome de piernas inquietas Sofocos menopáusicos Empeoramiento de la depresión Artritis reumatoide Cólicos biliares Rinitis alérgica Resfriado y Gripe Reflujo GE y úlcera péptica Insuficiencia Cardiaca Migrañas y cefaleas Ataques de asma Muerte (por todas las causas) Angor, IAM, Muerte súbita, AIT, Ictus
- 12. Año 1972: El Reloj Central es el Núcleo Supraquiasmático Garaulet M y Madrid JA. Current Opinion in lipidology, 2009, II=6,3
- 13. Actividad/reposo Ayuno/ingesta Implicados en el funcionamiento de este reloj central Tracto Retino- Hipotalámico PER CRY BMAL CLOCK Per Cry CCG + + + NSQ (Reloj Central) - Inervación simpática Pineal Melatonina Proyecciones Simpáticas y endocrinas Órganos y tejidos Luz/oscuridad
- 14. (implicados en el funcionamiento de este reloj central) Clock Bmal1 Per 1, 2, 3 Cry1
- 15. Núcleo Supraquiasmático (Reloj Central) Hígado Mucosa Oral Riñones Corazón Garaulet M y Madrid JA. Current Opinion in lipidology, 2009; II=6,3
- 16. • Cuando se desacoplan los relojes periféricos respecto al central. • Cuando los ritmos del individuo se pierden, o se aplanan. • Se asocia con la enfermedad.
- 17. Ratones mutados para el gen clock Clock -/- Normal Turek et al., 2005 -Ritmicidad atenuada - Alteración en los patrones de sueño - Hiperfágicos y obesos - Síndrome metabólico - Hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia
- 18. Ando H. y cols (2005) Ratones silvestres Ratones obesos KK Ratones más obesos y diabéticos KK-Ay Expresiónrelativa genesreloj Expresión de genes reloj atenuada con obesidad
- 19. Trabajo por turnos Privación del sueño Ingesta en horas nocturnas Exposición nocturna a luz brillante
- 20. Falta de sueño Aumenta ingesta Disminuye el gasto Aumenta el hambre Leptina, ghrelina Aumenta la oportunidad de comer Altera la termorregulación Aumenta la fatiga En pocos años hemos pasado de dormir 9 horas (año 1975) a 7 horas y media (año 2010).
- 21. Helena Study (n=3311 Adolescentes) (12-17 años) Austria, Belgium, France, Germany, Greece, Hungary, Italy, Spain and Sweden, Garaulet et al., International Journal of Obesity,in press 274 1016
- 22. Helena Sueño y Obesidad Garaulet et al., International Journal of Obesity, in press
- 23. 2h a.m. 14h p.m. 8h a.m. CORTISOLnmol/L 30,0 20,0 10,0 0,0 1 0 CORTISOL Corbalán-tutau D, Madrid, JA, Ordovás, Smith C, JM, Garaulet, M. Chronobiology international, 2011
- 24. 1. a 1. b 1. c Ritmos de temperatura en mujeres obesas Corbalán-tutau D, Madrid, JA, Smith, C, Ordovás, JM, Garaulet, M. Chronobiology international, 2011
- 25. Asociaciones entre composición del tejido adiposo y lípidos plasmáticos Colesterol 0.26*Amplitud del ritmo HDL-C LDL-C 0.35* HDL-C Glucosa AdipoQ -0.33*0.34* Segundo pico -0.29* -0.33* Pearson Correlation Coefficient (r) * P<0.05 Corbalán-tutau D, Madrid, JA, Smith, C, Ordovás, JM, Garaulet, M. Chronobiology international, 2011
- 27. Visceral Adipose Tissue Bmal1 Cry10Per2 Subcutaneous Adipose Tissue Bmal1 Cry1Per2 Expresiónrelativa a a b b b b (Gómez-Abellán P. et International Journal of Obesity, (de Garaulet, 2007)
- 29. INFLUENCE OF MENOPAUSE ON ADIPOSE TISSUE CLOCK-GENE GENOTYPE AND ITS RELATIONSHIP WITH METABOLIC SYNDROME 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 Bmal1 Clock Cry1 Cry2 Per1 Per2 Per3 Timeless RelativemRNAexpression(ArbitraryUnits) Pre-menopausal Post-menopausal * 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Bmal1 Clock Cry1 Cry2 Per1 Per2 Per3 Timeless RelativemRNAexpression(ArbitraryUnits) Pre-menopausal Post-menopausal * Subcutáneo Visceral
- 30. Cirugía Abdominal Tejido Adiposo Subcutáneo y Visceral Explantes Cultivo Adipocitos Aislados Expresión de Genes reloj (08:00h, 14:00h, 20:00h, 02:00h) Ritmos en tejido adiposo humano
- 31. 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:0008:00 14:00 20:00 02:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 SA T SA T SA T VA T VA T VA T Glucocorticoid metabolism- related genes Clock genes Adipokines genes 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 14:00 20:00 02:00 08:00 RelativeExpression(AU)RelativeExpression(AU)RelativeExpression(AU) RelativeExpression(AU)RelativeExpression(AU)RelativeExpression(AU) Day DayNight Night Day DayNight Night Day DayNight NightDay DayNight Night Day DayNight Night Day DayNight Night Hours of day Hours of day Figure 2 LEPTIN LEPR ADIPOQ ADIPOR1 ADIPOR2 PER2 BMAL1 CRY1 PPARγ GR HSD1 5αR HSD2 Gómez-Abellán P et al. Obesity (2009) (de Garaulet) Hernández_morante_JJ P et al. Obesity (2009) (de Garaulet)
- 32. Garaulet M et al P et al. J Cell Physiol. 2010
- 33. Gómez-Abellán P et al. Endocrinology (2009) (de Garaulet) (A) Obesidad Máxima expresión es por la mañana el de mayor sensibilidad a la insulina, y menor resistencia a carbohidratos. 10:00
- 34. El tejido adiposo presenta un reloj An approximation to the temporal order in endogenous circadian rhythms of genes implicated in human adipose tissue metabolism. Garaulet M, Ordovás JM, Gómez-Abellán P, Martínez JA, Madrid JA. J Cell Physiol. 2010 Dec 6.
- 35. • Demostrado la existencia de genes reloj en el tejido adiposo y su ritmicidad, • Se nos planteó, hasta que punto en la práctica clínica los genes reloj podrían estar asociados con la obesidad • Y si podrían estar modulados por factores externos, tales como el sueño, y la dieta.
- 37. Nombre Localización % Alelo menor Alelo más frecuente Alelo menor rs3749474 3’-UTR 40 C T rs1801260 3’-UTR 37 G A rs1464490 Intron 11 41 C T rs4580704 Intron 9 33 G C rs4864548 Promoter 41 G A
- 38. 1850 1900 1950 2000 2050 2100 2150 2200 2250 2300 2350 2400 AA AT TT rs3749474 Ingestaenergética(Kcal/day) P=0,011 Elevadas citoquinas Peor sueño Más obesos Más obesidad abdominal Garaulet et al., European Journal of Human Genetics, 2009,
- 39. Clock (rs3749474) Estructura del ARNm Alelo T Alelo A
- 40. (P=0.84) (P=0.005) (P=0.017) <11.8% >11.8% Saturados 92 94 96 98 100 102 104 CC TC+TT CC TC+TT rs1801260 (3111T/C) Circunferenciadecintura(cm) Bajo consumo Alto consumo Garaulet et al., Am J Clin Nutr, 2009 Una adecuada alimentación consigue que la variante genotípica no presente el efecto deletéreo esperado
- 41. Riesgo cardiovascular y haplotipo gen CLOCK (CGA) (rs3749474/rs4580704/rs1801260) Portador del haplotipo CGA presenta menor riesgo cardiovascular Portador del haplotipo IMC (kg/m2) Cintura (cm) PA sistólica (mm hg) Adiponectina (ng/mL) MUFA (Membrana de eritrocitos)PA diastólica (mm hg) Garaulet et al., Am J Clin Nutr, 2009
- 43. Clock rs 3749474 n Minor: 218 Major: 199 Clock 3111T/C n Minor: 196 Major: 216 Garaulet et al., International Journal of Obesity, 2009
- 44. Gen Clock y Evolución de Pérdida de Peso P=0.038 Clock 3111T/C Garaulet et al., International Journal of Obesity, 2009
- 45. Aumenta el hambre Ghrelina Falta de sueño Fatiga por la mañana •No se sienten bien •Menor capacidad mental •Menor actividad física Menor Pérdida de peso •Alejamiento de Dieta Mediterránea •Aumenta la ingesta a ciertas horas del día •(Mayor por la tarde-noche) La oportunidad de comer
- 46. ESTUDIO DE CALIDAD DEL SUEÑO EN FUNCIÓN DEL POLIMORFISMO CLOCK 3111 T/C EN MUJERES CON SOBREPESO U OBESIDAD Cuestionario EPWORTH Conductas Relacionadas con el Sueño C. O. S. Cuestionario EPQ-N Análisis Ritmo del Sueño Cuestionario STAI-R Test de Vespertino y Matutino Cuestionario de Actividad Fisica Polisomnografía indicadores del sueño -Electroencefalograma (EEG) · Movimientos oculares · Tono muscular -Presión arterial nocturna
- 47. Bmal1 Clock Cry1,2 CkIε BMAL1 BMAL1 CLOCK/NPAS2 E-box RORE PPRE PPRE ? CRY1,2 PER 1-3 CKIε PPARα CRY1,2 PER 1-3 RORα REV-ERBα P Cell Nucleus Per 1-3 Pparα Rorα Rev-Erbα CCGs CLOCK/NPAS2 Cytoplasm OutputsIntputs Garaulet M, Madrid, JA, 2010. Advanced Drug Delivery Reviews 12 2 3 5 9 11
- 48. Per2 y Depresión de invierno Per2 y depresión de invierno
- 49. Per2 (rs2304672) Riesgo Garaulet et al., Journal of American Dietetic Association, 2010 •Per2, y conductas psicológicas obesogénicas
- 50. Sirtuínas
- 51. Cloc k Bma l1 Per2 Cry1 CLOCK GENES 0 6 1 2 1 8 2 4 The orchestra director (Suprachiasmatic Nucleus) Melody (Circadian Rhythms) GH Temperature Melatonin Leptin Cortisol night nightday Heart Adipose Tissue Liver Muscle The orchestra instruments (Peripheral Clocks) Garaulet M, et al., 2010, Chronobiology and Obesity: The Orchestra Out of Tune, Clinical Lipidology, 2010