1. Robbins y Cotran. Patología Estructural y Funcional.
Capítulo 1. Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular
Pág. 3- 46
INTRODUCCIÓN
 Etiología o causa: Agente que produce la enfermedad.
- Intrínseco o genético
Interrelacionados
- Extrínseco o adquirido
 Patogenia: Secuencia de acontecimientos en la respuesta de las células o tenidos al agente etiológico desde el
estimulo inicial hasta la última expresión de la enfermedad.
 Cambios morfológicos: Alteraciones estructurales en células o tejidos que son característicos de la enfermedad
o diagnósticos del proceso etiológico.
 Manifestaciones clínicas: La naturaleza de los cambios morfológicos y su distribución determina las
características clínicas, curso y pronóstico de la enfermedad.
ADAPTACIONES CELULARES
- La célula es capaz de responder a las demandas fisiológicas normales manteniendo su homeostasis
- El estrés fisiológico y algunos estímulos patológicos pueden dar lugar a adaptaciones celulares fisiológicas y
morfológicas :
Hiperplasia
- Es el aumento en el número de células de un órgano o tejido con aumento del volumen del mismo
- Se da lugar si la población es capaz de sintetizar DNA permitiendo la división mitótica.
Hiperplasia fisiológica
- Se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento, aumento de receptores pare ellos o
activación de una determinada vía de señalización intracelular
- Lo anterior genera factores de transcripción que activan genes que codifican factores de crecimiento, receptores y
reguladores del ciclo celular.
A) Hiperplasia hormonal: Aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando se necesita. P. Ej. La
proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad.
Las propias hormonas actúan como factores de crecimiento.
B) Hiperplasia compensadora: Aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial. P. Ej. La regeneración
del hígado tras una hepatectomía parcial.
Se pueden generar células nuevas a partir de las restantes o a partir de células madre
Hiperplasia patológica
- Esta producida por un estímulo hormonal excesivo o factores de crecimiento que actúa sobre células diana
- Ejemplos: Estímulo hormonal: Hiperplasia endometrial, hiperplasia prostática benigna, Factores de crecimiento:
cicatrización de heridas, lesiones por papiloma virus
- Son formas de hiperplasia anormales pero controladas pues revierten si se elimina el estímulo hormonal, sin
embargo, las hiperplasias patológicas poseen un riesgo aumentado de convertirse proliferaciones cancerosas.
Hipertrofia
- Se refiere al aumento en el tamaño de células individuales con aumento en el tamaño del órgano
- Se debe al incremento de la síntesis de componentes estructurales y ocurre tanto en células que se dividen como
en células que no se dividen
- Puede ser fisiológica o patológica y está producida por aumento de la demanda funcional, desencadenantes
mecánicos o por estimulación hormonal específica y de factores de crecimiento.
- Ejemplos: hipertrofia muscular en deportistas, hipertrofia cardiaca por sobrecara hemodinámica crónica,
crecimiento del útero en el embarazo (hipertrofia e hiperplasia).
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2. - Durante la hipertrofia se inducen genes que codifican factores de trascripción, factores de crecimiento (TGF-B,
IGF-1, FGF), agentes vasoactivos (agonistas a adrenergicos, endotelina 1, angiotensina II)
Atrofia
- Disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular
- Es el resultado de la reducción de los componentes estructurales de la célula y si las células se lesionan
demasiado culmina en la muerte celular
- Puede deberse al aumento en la degradación proteica
- Muchas proteínas se degradan por la vía ubicuitina-proteosoma (las proteínas se conjugan con ubicuitina y se
degradan en el proteosoma)
- Los glucocorticoides, hormona tiroidea, TNF y otras citocinas aumentan la proteólisis por esta vía
- Atrofia fisiológica- Es común durante la embriogénesis y menopausia (atrofia endometrial y de mama)
- Atrofia patológica- Depende de la causa subyacente:
- Por desuso: puede ser reversible si se retoma la actividad
- Por denervación
- Por isquemia. En la vida adulta el cerebro sufre atrofia progresiva pues la aterosclerosis restringe el riego
sanguíneo.
- Por malnutrición: El marasmo (grave malnutrición proteicocalórica) se asocia a consumo muscular (caquexia)
- Por pérdida del estímulo endocrino
- Por envejecimiento (atrofia senil)
- Por presión: la compresión tisular puede producir atrofia por un mecanismo isquemico.
Metaplasia
- Es un cambio reversible por el cual una célula adulta se sustituye por otro tipo epitelial adulto como sustitución
adaptativa de células sensibles a células más capacitadas de soportar ambientes adversos
- La metaplasia epitelial más frecuente es de columnar a escamoso estratificado como en el caso del fumador
habitual.
- Si persisten las influencias que predisponen a metaplasia se puede inducir una transformación neoplásica en el
epitelio metaplásico
- La metaplasia del tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en
tejidos que normalmente no los contienen.
- Es el resultado de una reprogramación de las células madre o de las células mesenquimales indiferenciadas en el
tejido conectivo
- La diferenciación de las células depende de las señales de citocinas, factores de crecimiento y componentes de la
matriz celular del entorno.
- No está claro cómo se descontrolan las vías que desencadenan la metaplasia.
LESIÓN CELULAR
- Si se sobrepasan los límites de la respuesta adaptativa a un estímulo se logra una lesión celular
o Reversible
o Irreversible
 Muerte celular: Necrosis o apoptosis
Mecanismos de lesión celular
- La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su intensidad
- Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo estado y adaptabilidad de la célula lesionada
- La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de varios componentes
celulares esenciales.
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3. Depleción de ATP
- La depleción de ATP y la síntesis disminuida de ATP se asocian con lesión hipóxica y química.
- La actividad de la bomba de sodio que depende de energía está reducida
- Se provoca una acumulación intracelular de Na con tumefacción celular por entrada de H2O y dilatación del RE
- El metabolismo energético celular está alterado: La disminución de ATP y aumento en AMP estimulan las
actividades de la fosfofructocinasa y fosforilasa con lo que aumenta la glucólisis anaerobia
- Se genera ATP por metabolismo de glucosa por lo que los almacenes de glucógeno se agotan, se acumula el
ácido láctico y fosfatos inorgánicos lo que reduce el pH intracelular y se disminuye la actividad enzimática
- Falla la bomba de Ca2+
- Desprendimiento de ribosomas del RER, con reducción de la síntesis de proteínas
- Generación de proteínas mal plegadas que desencadenan una respuesta a la proteína desplegada (lesión celular
y muerte).
- Daño irreversible en mitocondrias y membranas lisosomales que provocan necrosis celular.
Daño mitocondrial
- Es provocado por todos los tipos de estímulos lesivos
- Pueden lesionarse por aumentos del Ca2+ citosólico, por estrés oxidativo, por degradación de fosfolípidos a través
de las vías de la fosfolipasa A2, y por productos de la degradación de lípidos
- Se genera un poro en la membrana mitocondrial (transición de la permeabilidad mitocondrial) que altera el
potencial de membrana y con ello la fosforilación oxidativa.
- La salida del citocromo c al citosol desencadena las vías de muerte apoptótica
Pérdida de la homeostasis del Calcio
- La isquemia y ciertas toxinas producen un aumento en la concentración de calcio citosólico por aumento del flujo
y liberación del Ca2+ de las mitocondrias y el RE
- El Ca2+ activa ATPasas ( depleción de ATP) , fosfolipasas (lesionan la membrana) proteasas (rompen proteínas
de membrana y citoesqueléticas) y endonucleasas (fragmentan DNA y cromatina)
- El aumento de Ca2+ intracelular también induce la apoptosis.
Acumulación de radicales libres de oxígeno (Estrés oxidativo)
- Las células generan energía reduciendo el O 2 a agua. Durante este proceso se generan formas reactivas de
oxígeno que pueden dañar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.
- Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar a estrés oxidativo.
- Los radicales libres pueden producirse de las siguientes maneras:
o Absorción de energía radiante
o Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos exógenos
o Reacciones de reducción-oxidación que ocurren en el metabolismo normal (respiración, estallido
respiratorio de los fagocitos
o El óxido nítrico puede actuar como radical libre o convertirse en anión peroxinitrito
- Los principales efectos de estas especies reactivas son:
o Peroxidación lipídica de membranas: Los enlaces dobles de los ácidos grasos lípidos insaturados de la
membrana son atacados por los radicales y dar lugar a peróxidos que generan una cadena autocatalítica
con daño extenso en la membrana.
o Modificación oxidativa de proteínas: Los radicales generan oxidación de las cadenas laterales y del
esqueleto proteico
o Lesiones en el DNA: Reacciones con timina producen roturas en la cadena del DNA
- Los principales mecanismos celulares para la eliminación de radicales libres son:
o Antioxidantes: Inactivan la formación de radicales libres. P. Ej. Vitamina A y E, ácido ascórbico y glutatión
o Hierro y Cobre: catalizar la formación de radicales, por lo que la unión de iones a las proteínas de
transporte minimizan su formación
o Enzimas:
▪ Catalasa: descompone el peroxido de hidrógeno
▪ Superoxido dismutasa
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4. ▪ Glutation peroxidasa
Defectos en la permeabilidad de la membrana
- Varios mecanismos pueden contribuir al daño de membrana:
- Disfunción mitocondrial: Disminuye la síntesis de fosfolípido, aumento de Ca 2+ citosólico que activa las
fosfolipasas
- Anormalidades citoesqueléticas: el aumento de proteasas por incremento de Ca 2+ citosólico produce daños en el
citoesqueleto
- Radicales libres de oxígeno
- Productos de la descomposición de lípidos.
- Lesión en membranas mitocondriales
- Lesión de membranas lisosomales con liberación y activación de enzimas y necrosis de la célula
Causas de lesión celular
 Hipoxia:
 Isquemia: Agentes físicos: Traumatismo mecánico, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión
atmosférica, radiación y descarga eléctrica.
 Desequilibrios nutricionales: Hiponutrición, hipernutrición, enfermedades metabólicas
 Agentes infecciosos: Virus, Bacterias, hongos, parásitos
 Agentes químicos y fármacos
 Reacciones inmunológicas
 Trastornos genéticos
Hipoxia
- Disminución de la disponibilidad de oxígeno
- La producción de energía glucolítica puede continuar
- Puede deberse a disminución en las cantidades de O 2 o reducción en la saturación de hemoglobina (oxigenación
inadecuada de sangre por insuficiencia cardiorrespiratoria, anemia, envenenamiento por monóxido de carbono,
etc.)
Isquemia
- Pérdida del riego sanguíneo por obstrucción mecánica del sistema arterial o como resultado de la caída en la
presión arterial o por pérdida de sangre
- Compromete el suministro de sustrato para glucólisis por lo que se detiene la generación de energía
- La lesión es más rápida e intensa que en la hipoxia.
- Hasta cierto punto, la lesión es reparable y las células pueden recuperarse si los sustratos metabólicos y el
oxigeno se restablecen el flujo sanguíneo (reperfusión)
- Cuando la duración de la isquemia se prolonga más, la lesión irreversible terminará como necrosis, pero también
contribuye la apoptosis
Isquemia - reperfusión
- Dependiendo de la intensidad y duración de la isquemia, el restablecimiento del flujo sanguíneo puede revertir las
alteraciones o exacerbar la lesión.
- El daño por reperfusión puede iniciarse por la generación aumentada de radicales libres de oxígeno por las
mitocondrias dañadas o por las células endoteliales, leucocitos y del parénquima
- Los radicales libres pueden favorecer la transición de la permeabilidad mitocondrial que conduce a la muerte
celular
- La isquemia se asocia a inflamación con producción de citocinas y reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares
que aumentan la inflamación
- Algunos anticuerpos IgM se depositan en tejidos isquémicos y con la reperfusión las proteínas del complemento
se unen a ellos, se activan y producen lesión e inflamación.
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5. Lesión reversible
- Tumefacción celular: por pérdida de función de las bombas iónicas. Al microscopio se observan vacuolas que
representan segmentos distendidos y desprendidos del RE (cambio hidrópico o degeneración vacuolar)
- Cambio graso: aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma en células dependientes del metabolismo graso
como el hepatocito o la célula del miocardio.
- Alteraciones de la membrana plasmática: protruciones, borrado, distorsión de microvellosidades, aflojamiento
de uniones intracelulares
- Cambios mitocondriales: hinchazón, rarefacción, aparición de densidades ricas en fosfolipidos
- Dilatación del RE: desprendimiento y desagregación de polisomas
- Alteraciones nucleares
Lesión irreversible y muerte celular
- La incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y el desarrollo de intensos trastornos en la función de la
membrana son característicos de la irreversibilidad de una lesión celular
- Una lesión irreversible termina invariablemente en muerte celular.
- La muerte celular puede presentarse por dos mecanismos: Necrosis y Apoptosis.
Necrosis
- Es el espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular como resultado de la acción degradante
progresiva de las enzimas de la célula
- Se refiere a un tipo de muerte celular que ocurre en una situación de lesión exógena irreversible
- Siempre se debe a condiciones patológicas
Morfología
- Las células necrótica muestran eosinofilia aumentada por pérdida de la basofilia normal del RNA citoplasmático
y por unión de la eosina a las proteínas desnaturalizadas
- El citoplasma aparece vacuolado por acción de las enzimas lisosomales que han digerido los organelos
- Las células muertas pueden sustituirse por grandes masas de fosfolípidos denominados figuras de mielina que
son fagocitados o degradados a ácidos grasos. La calcificación de estos residuos genera jabones de calcio.
- Los cambios nucleares se presentan como:
- Cariólisis:
- Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de basofilia (también se presenta en apoptosis)
- Cariorrexis: Los núcleos picnóticos se fragmentan y tras 1 o 2 días desaparece totalmente
- Finalmente, en el paciente vivo, las células necróticas desaparecen por digestión enzimática y fagocitosis.
- Si las células necróticas no se destruyen, atraen sales de calcio y otros minerales y se calcifican (calcificación
distrófica).
Patrones morfológicos
- Una vez que la célula necrótica ha sufrido las alteraciones primarias antes descritas, la masa necrótica puede
tener varios patrones morfológicos.
Necrosis por coagulación
- Es característica de la muerte hipóxica en todos los tejidos excepto el cerebro.
- Producida por el bloqueo de una arteria (Trombo/ateroma  infarto de miocardio, pie diabético,)
- Se desarrolla cuando la desnaturalización es el patrón primario.
- Se desnaturalizan las proteínas y las enzimas con lo que se bloquea la proteólisis.
- Se conserva la arquitectura general del tejido.
Necrosis por licuefacción
- Es característica de infecciones bacterianas focales, fúngicas, la proteasa de Entamoeba hystolítica que
genera el absceso hepático amibiano y el infarto cerebral
- Se estimula la acumulación de células inflamatorias, y se digieren completamente las células muertas
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6. - El tejido se transforma en una masa viscosa líquida. Si fue por inflamación aguda el material se denomina
pus.
Necrosis gangrenosa
- Se aplica el término a una extremidad que ha perdido su riego sanguíneo y ha sufrido necrosis por
coagulación
Necrosis caseosa
- Se encuentra en los focos de infección tuberculosa o fúngica.
- Aparece por un mecanismo inmunológico timodependiente generador de citocinas.
- La arquitectura tisular se encuentra completamente alterada
- Aparecen residuos granulares amorfos compuestos por células fragmentadas coaguladas, rodeados por un
reborde inflamatorio conocido como reacción granulomatosa
Necrosis grasa
- Se presenta como áreas de destrucción grasa que ocurren por la liberación de enzimas lipasas pancreáticas
activadas
- Las lipasas escinden los esteres de triglicéridos y los ácidos grasos liberados se combinan con el calcio para
producir áreas blancas de saponificación de la grasa.
Necrosis hemorrágica
Necrosis hialina
Apoptosis
- Es una vía de muerte celular inducida por un programa intracelular muy regulado en el cual, las células activan
enzimas que degradan el propio DNA y proteínas.
- La membrana celular está intacta pero alterada estructuralmente y es blanco para la fagocitosis
- La célula es eliminada antes de que se libere su contenido por lo que no se genera inflamación.
Causas de apoptosis
Fisiológicas
- Destrucción programada de células durante la embriogénesis
- Involución hormonodependiente en el adulto: rotura del endometrio en la menstruación, regresión de la mama tras
el destete, etc.
- Eliminación celular en poblaciones celulares proliferativas
- Muerte de células que han cumplido su propósito: neutrófilos tras respuesta inflamatoria aguda
- Eliminación de Ly autorreactivos potencialmente dañinos
- Muerte celular inducida por LyT citotóxicos: Defensa contra virus y tumores, rechazo de transplantes
Patológicas
- Muerte celular producida por estímulos lesivos: radiación, fármacos antineoplasicos citotóxicos, calor, hipoxia
inducen apoptosis si la lesión es leve, si la lesión es elevada se induce a necrosis
- Lesión celular en ciertas enfermedades víricas: hepatitis vírica
- Atrofia patológica en órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal (en páncreas, parótida y riñón)
- Muerte celular en tumores
Morfología
- Encogimiento celular
- Condensación de la cromatina. Se agrega periféricamente en masas densas, el núcleo puede romperse en dos o
mas fragmentos
- Formación de protrusiones citoplasmáticas que se fragmentan en cuerpos apoptóticos unidos a la membrana
- Fagocitosis de las células apoptóticas por macrófagos
Características bioquímicas
- Escisión de proteína: hidrólisis proteica por la activación de caspasas que rompen el armazón nuclear y
citoesqueleto y activan DNasas. Es específica de la apoptosis.
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7. - Fragmentación del DNA: Se fragmenta en porciones de 180 a 200 pares de bases por endonucleasas
dependientes de Ca2+. Puede presentarse también en células necróticas.
- Reconocimiento fagocítico: Las células apoptóticas expresan las glucoproteínas fosfatidilserina y
trombospondina en sus membranas. Esto permite el reconocimiento precoz de la apoptosis por los macrófagos
que fagocitan rápidamente a las células minimizando el daño a tejidos circundantes.
Mecanismos de la apoptosis
Vía extrínseca
Fase de iniciación 
Vía intrínseca Fase de ejecución  Muerte celular
Activación de las caspasas
Vía extrínseca (muerte iniciada en el receptor)
(Figura 1-29 pag 30)
- Los receptores de muerte son miembros de la familia del TNF que contienen un dominio citoplasmático (dominio
de muerte)
- Los receptores mejor conocidos son el TNF R1 y una proteína relacionada Fas (CD95)
- El ligando de Fas (FasL) producido por el sistema inmune, provoca la unión de 3 o más moléculas de Fas y sus
dominios de muerte forman un sitio de unión para una proteína que también contiene un dominio de muerte, la
FADD (Fas- associated death domain)
- FADD se une a su vez a una forma inactiva de caspasa
- Múltiples moléculas pro-caspasa se unen se escinden y generan una caspasa activa
- La enzima desencadena la activación de otras pro-caspasas que median la fase de ejecución de la apoptosis
- La proteína FLIP se una a una pro-caspasa pero no escinde ni activa a la enzima. Algunos virus y células
normales producen FLIP como inhibidor para proteger a las células de la apoptosis mediadas por Fas.
Vía intrínseca (mitocondrial)
- Esta vía es el resultado del aumento de permeabilidad mitocondrial y liberación de moléculas pro- apoptóticas al
citoplasma
- Los factores de crecimiento y otras señales estimulan la producción de miembros antiapoptóticos de la familia de
las proteínas Bcl-2 (oncogen de linfomas de células B)
- Las dos antiapoptóticas principales son Bcl-2 y Bcl-x, se encuentran en membranas mitocondriales y citoplasma
- Cuando las células no reciben señales de supervivencia, la mitocondria pierde Bcl-2 y Bcl-x que se sustituyen por
miembros pro-apoptóticos como Bak, Bax y Bim
- La pérdida de Bcl-2 o –x aumenta la permeabilidad de la membrana con escape de proteínas activadoras de
caspasas como el citocromo c
- El citocromo se une a la proteína Apaf-1(apoptosis activating factor-1) y el complejo activa la caspasa 9.
- Otras proteínas como el AIF (Factor inductor de apoptosis) neutralizan inhibidores de apoptosis
Fase de ejecución
- Las caspasas son enzimas proteasas cisteínicas con capacidad de escindir los residuos de ácido aspártico.
- Las caspasas iniciadoras incluyen caspasa-8 y 9, y las ejecutoras incluyen a la caspasa-3 y 6.
- Existen como proenzimas inactivas o zimógenos y deben sufrir una escisión activadora
- Las caspasas ejecutoras actúan sobre muchos componentes celulares: citoesqueleto, DNA, etc.
Inductores de Apoptosis
- Privación de factores de crecimiento: generan apoptosis por vía intrínseca
- Daño del DNA: La exposición a radiación o quimioterápicos induce apoptosis por daño al DNA. Cuando el DNA
esta dañado, el gen supresor tumoral p53 se acumula y detiene el ciclo celular en G 1 para dar tiempo a su
reparación. Si falla la reparación p53 induce apoptosis estimulando la transcripción de pro-apoptóticos. Si p53
está mutado es incapaz de inducir apoptosis y favorece la supervivencia celular como ocurre con ciertos
cánceres.
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8. - TNF: La unión de TNF a TNF R1 conduce a la unión de TRADD (TNF receptor-associated death domain) que se
une a FADD y da lugar a apoptosis. TNF también degrada al inhibidor del factor de transcripción nuclear B ( NF-
B) que favorece la supervivencia de la célula.
- LyT citotóxicos: Reconocen antigenos de superficie en las células infectadas del huésped, segregan perforina
que permita la entrada de granzima B que escinde proteínas y activa caspasas. Además expresan FasL en su
superficie y se unen a receptores Fas.
ACÚMULOS INTRACELULARES
- La acumulación intracelular de cantidades anormales de diversas sustancias es una manifestación de trastornos
metabólicos en las células
- Las sustancias acumuladas se dividen en tres categorías:
A) Constituyentes normales acumulado en exceso: agua, lípidos, proteínas e hidratos de carbono
B) Sustancias anormales exógenas (minerales, productos de agentes infecciosos) o endógenas (producto de
síntesis o metabolismo anormal).
C) Pigmentos.
- Las acumulaciones intracelulares anormales se deben a las siguientes anomalías:
- Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado y el metabolismo es inadecuado para
eliminarla
- Una sustancia endógena normal o anormal se acumula por defectos genéticos o adquiridos del metabolismo,
empaquetamiento, transporte o secreción de estas sustancias
- Una sustancia anormal se deposita y acumula.
Lípidos: Esteatosis hepática y cambio graso
- Acumulación anormal de triglicéridos dentro de las células parenquimatosas
- Puede deberse a toxinas, malnutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia
- La principal causa de esteatosis hepática es el alcoholismo
- Los ácidos grasos libres se transportan a los hepatocitos, ahí se esterifican a triglicéridos y se convierten en
colesterol fosfolípidos o cuerpos cetónicos
- La liberación de triglicéridos requiere de su unión con apoproteínas para formar lipoproteínas que pueden viajar
por la circulación.
- Los defectos en cualquier punto del metabolismo graso producen la acumulación de triglicéridos.
o El alcohol altera las funciones mitocondriales y microsomales
o El CCl4 y la malnutrición proteica la síntesis de apoproteínas
o La anoxia inhibe la oxidación de ácidos grasos
Morfología:
- Microscópicamente puede no observarse cambios. Con la acumulación progresiva puede transformarse en un
órgano amarillo blando y grasiento
- Desarrollo de inclusiones ligadas a la membrana (liposomas) que desplazan el núcleo a la periferia
Proteínas
- Se manifiesta como gotitas eosinofílicas redondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma.
- La acumulación de proteínas tiene diversas causas:
o Gotitas de reabsorción en los túmulos renales proximales: En enfermedades renales con proteinuria
aumenta la reabsorción de proteínas en vesículas
o Síntesis excesiva de proteínas, como las células plasmáticas secretoras de Igs. El RE se distiende y
produce inclusiones eosinófilas (cuerpos de Rusell).
o Defectos del plegamiento de proteínas
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9. ▪ Defectos en el transporte intracelular y secreción de proteínas críticas: déficit de a1-antitripsina, fibrosis
quística, hipercolesterolemia familiar.
▪ Estrés del RE inducido por proteínas no plegadas y mal plegadas: Estas proteínas se acumulan en el
RE y desencadenan la respuesta de proteína no plegada que aumenta la producción de chaperonas
y ralentizan la traducción proteica para reducir los niveles de proteínas mal plegadas. Si persiste el
defecto, se activa la caspasa-12 y se induce la apoptosis. Alzheimer, Huntington, Parkinson.
▪ Agregación de proteínas anormales: Amiloidosis, proteinopatías
Cambio hialino/ Degeneración hialina
- Se observan cortes histológicos teñidos con H y E de apariencia cristalina rosada
- Las acumulaciones intracelulares: cuerpos de Russell y cuerpo de Mallory (hialina alcohólica de Mallory) son
ejemplos de depósitos hialinos intracelulares
Glucógeno
- El acúmulo excesivo se presenta como vacuolas claras dentro del citoplasma en pacientes con anomalías del
metabolismo de la glucosa o del glucógeno, como la diabetes mellitus y enfermedades de almacenamiento de
glucógeno o glucogenosis.
CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA
- Es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio además de hierro, magnesio y otras sales minerales.
- Existen dos formas de calcificación patológica: la calcificación distrófica y la metastásica.
Calcificación distrófica
- El depósito ocurre en zonas de necrosis, ateromas de la aterosclerosis avanzada, válvulas cardiacas
envejecidas, etc.
- Se presenta como finos gránulos basófilos intra o extracelulares en la tinción de H y E
- Las adquisición progresiva de capas de minerales crean cuerpos de psamoma (semejante a gránulos de arena)
- Se forman minerales de fosfato cálcico cristalino en forma de apatita
- La iniciación de la calcificación intracelular ocurre en las mitocondrias de las células muertas o moribundas que
acumulan calcio
- La calcificación extracelular se inicia por los fosfolípidos que se encuentran unidos a vesículas ligadas a
membrana. El calcio se une a los fosfolípidos  las fosfatasas de membrana generan grupos fosfato que se
unen al calcio  aumenta el depósito  se genera un microcristal que perfora la membrana
Calcificación metastásica
- Puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia
- Causas de hipercalcemia:  secreción de hormona paratifoidea por hiperparatiroidismo, destrucción de tejido
óseo, trastornos de la vitamina D e insuficiencia renal con retención de fosfato e hiperparatiroidismo secundario.
- Afecta principalmente los tejidos intestinales, riñones, pulmones, arterias sistémicas y venas pulmonares
- Todos estos tejidos pierden ácido por lo que tienen un compartimento alcalino interno que los predispone a la
calcificación
- Las sales de calcio se asemejan a las calcificaciones distróficas como depósitos amorfos o cristales de
hidroxiapatita
ENVEJECIMIENTO CELULAR
- Es el resultado de la declinación progresiva en la capacidad proliferativa y de los efectos de la exposición a
influencias exógenas que dan lugar a la acumulación de daño celular y molecular
Cambios estructurales y bioquimicos
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10. - La fosforilación oxidativa, la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas estructurales, enzimas, receptores nucleares y
factores de transcripción están disminuidos
- Las alteraciones morfológicas incluyen núcleos irregulares, mitocondrias pleomórficas vacuolazas, RE disminuido
y Golgi distorsionado
- Acumulación de pigmento lipofuscina producto de peroxidación lipídica y proteínas anormalmente plegadas
- Capacidad limitada de replicación (senescencia replicativa: estado terminal sin división) por ejemplo, por
sobreexpresión de genes inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (p21) que inhiben el ciclo celular
- Un mecanismo de senescencia celular puede ser la replicación incompleta de los extremos de los cromosomas
- Cuando las células somáticas se replican, una pequeña sección de telómero no se duplica, y los telómeros se
acortan progresivamente
- Las longitudes de los telómeros se mantienen normales por acción de la telomerasa que usa su RNA como
molde para añadir nucleótidos a los extremos de los cromosomas
- Las telomerasas se expresan en las células germinales, poco en las células madre y están ausentes en las
células somáticas, por lo que conforme envejecen sus telomeros se acortan y les es imposible seguirse
dividiendo.
- En las células cancerosas inmortales, la telomerasa se reactiva
Acumulación de daño metabólico y genético
- La duración de la vida celular también puede estar determinada pro el equilibrio entre el daño celular y las
respuestas que pueden reparar el daño
- La cantidad de daño oxidativo por radicales libres aumenta al envejecer. La acumulación de lipofuscina se
considera un signo de tal daño
- Varias respuestas protectoras contrarrestan el daño celular mediante la reparación de DNA
- El equilibrio entre el daño metabólico acumulativo y la respuesta a este daño puede determinar la velocidad a la
cual envejecemos.
LESION MOLECULAR
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11. Capitulo 13. -- Anemias
Pág. 632- 636
Anemia drepanocítica (drepanocitosis)
Patogenia
- La hemoglobina es una proteína tetramérica compuesta por dos cadenas de globina
- Los hematíes adultos normales contienen HbA ( ), un poco de HbA2() y HbF fetal ()
- La drepanocitosis es una hemoglobinopatía hereditaria caracterizada por la producción de hemoglobinas
defectuosas con mutaciones en el gen de la globina 
- En la sexta posición de la cadena  se sustituye un residuo de valina por un residuo ácido glutámico formando
una hemoglobina drepanocítica HbS (s)
- Si un individuo es homocigoto para la mutación casi toda su Hb es HbS. Para los heterocigotos sólo el 40% de la
Hb es HbS.
- La mayor incidencia de la enfermedad se encuentra en zonas de África con paludismo endémico donde la HbS
proporciona protección contra p. falciparum
- La molécula de HbS se agrega y polimeriza por pérdida de oxígeno y el citoplasma se vuelve viscoso
- HbS se ensamblan en fibras largas dentro del eritrocito que toma una forma de hoz o semiluna
- El eritrocito se vuelve rígido, adherente y provoca la oclusión microvascular destrucción de los eritrocitos 
anemia hemolítica
- El daño es inicialmente irreversible con oxigenación
- Lesión de la membrana  Sale Ca2+  Activación de canales de K  Sale K y H2O  deshidratación celular 
[Hb celular media]
- La polimerización de la HbS depende de su cantidad y la relación con otras cadenas de Hb
- La hemoglobina fetal inhibe la polimerización de la HbS por lo que el recién nacido no manifiesta la enfermedad
hasta los 5-6 meses de edad
- La tasa de polimerización de la Hb depende de la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC). El
aumento de la MCHC facilita la drepanocitosis
- La drepanocitosis está limitada a los lechos microvasculares donde la sangre fluye lentamente como el bazo y la
médula ósea.
- Los drepanocitos producen hemólisis crónica y daño tisular isquémico por la obstrucción de los sinusoides
esplénicos
Morfología
- Las alteraciones morfológicas están causadas por hemólisis crónica, bilirrubinemia crónica, estasis y trombosis de
vasos pequeños
- Médula ósea hiperplasica con prominencia de huesos malares y ‘’cráneo en cepillo’’ en las rx
- Esplenomegalia con congestión de pulpa roja trombosis, hipoxia, infarto y fibrosis  encogimiento progresivo
hasta la autoesplenectomía
- La afectación de vasos pulmonares produce cor pulmonale
- Se producen úlceras en las piernas de pacientes adultos por estancamiento de la sangre
Cuadro clínico
- Anemia hemolítica asociada a reticulocitosis e hiperbilirrubinemia
- Susceptibilidad a microorganismos encapsulados (H. influenzae) por deficiente función esplénica que culminan en
meningitis y septicemia
- Crisis dolorosas (crisis oclusivas vasculares) con episodios hipóxicos y dolor intenso
- Los órganos más afectados son los huesos, pulmones, hígado, encéfalo, bazo y pene
- Síndrome mano-pie: dactilitis en huesos de manos y pies
- Síndrome torácico agudo
- Convulsiones o ictus
- Crisis de secuestro: secuestro masivo de hematíes esplenomegalia, hipovolemia y shock
- Crisis aplásicas
- Deficiencia del crecimiento y desarrollo por la hipoxia crónica
- Hipostenuria (incapacidad de concentrar la orina)
Diagnóstico
11

12. Clínico. Hallazgo de hematíes drepanocíticos, Electroforesis de Hb, Pruebas de falciformación
Tratamiento
- El fármaco antineoplasico Hidroxiurea interfiere con la polimerización de la HbS
- Profilaxis antibiótica para esplenectomizados, vacunación contra neumococo e influenza
- Tx. De crisis dolorosas con hidratación y analgesia (morfina, meperidina)
- Tx del Síndrome torácico: controlar la hidratación para evitar edema pulmonar, oxigenoterapia,
exanguinotransfusión
Capítulo 26 -- Anomalías congénitas y adquiridas de células,
matriz y estructura del hueso
Pág. 1283-1285
Osteogénesis imperfecta
- Grupo de trastornos causados por deficiencia en la síntesis de colágena tipo 1 debido a mutaciones en los
genes que codifican las cadenas 1 y 2 de la molécula de colágena
- Predominan las alteraciones esqueléticas pero también se afectan articulaciones, ojos, orejas piel y dientes
Subtipo Herencia Defecto de colágeno Manifestaciones clínicas
Compatible con la vida
Estatura normal
Fragilidad ósea
Autonómica  Síntesis de la cadena pro- a1
I Dentogénesis imperfecta
dominante Cadenas anormales de pro-1 o 2
Deterioro auditivo
Laxitud auricular
Escleróticas azules
Muerte intrauterina-perinatal
++ Cadena pro-a1 anormalmente corta
Deformidad esquelética con fragilidad excesiva
II Autonómica Triple hélice inestable
y fracturas múltiples
recesiva Pro-2 anormal o insuficiente
Escleróticas azules
Compatible con la vida
Retraso del crecimiento
Estructura alterada de propéptidos de Fracturas múltiples
++
pro-2 Cifoescoliosis progresivas
III Autonómica
Dentinogénesis imperfecta
dominante
Triple hélice alterada Deterioro auditivo
Escleróticas azules al nacer que se vuelven
blancas
Compatible con la vida
Cadena de pro-2 corta Estatura corta
Autonómica
1V Fragilidad ósea moderada
dominante
Triple hélice inestable Dentinogénesis imperfecta
Escleróticas normales
Diagnóstico
- Historia familiar
- Triada de Van der Hoeve: Fragilidad ósea, esclerótica azul, sordera
- Biopsia de piel o hueso para detectar niveles de colágena
- Prenatal: muestras de vellosidades corionicas para localizar el alelo mutante. Ecografía: Muestra de fracturas,
acortamiento de huesos largos, poli u oligohidramnios
- Estudios radiográficos, marcadores químicos de metabolismo óseo.
Tratamiento
- Manejo ortopédico. Soporte intramedular con varillas metálicas
- Administración de Calcitonina
Capítulo 9 – Nutrición y Enfermedad
Pág. 463-464
12

13. Escorbuto
- Deficiencia de vitamina C (ácido ascórbico)
- El ácido ascórbico no puede sintetizarse endógenamente por lo que dependemos de su ingestión en los
alimentos. Solo las dietas más restringidas provocan escorbuto
- Actualmente se observa en alcohólicos, ancianos y personas que viven solas
- La vitamina C se encuentra presente en la leche, hígado pescado y abunda en las frutas y verduras
- La vit. C activa las prolil y lisil hidroxilasas a partir de precursores inactivos proporcionando la hidroxilación del
procolágeno
- Precursores mal hidroxilados carecen de fuerza tensora, son más vulnerables a la degradación enzimática.
- El colágeno con mayor contenido de hidroxiprolina (en los vasos sanguíneos) es responsable de la
predisposición a las hemorragias del escorbuto
- La vit. C puede eliminar los radicales libres en las fases acuosas de la célula y actuar indirectamente regenerando
la forma antioxidante de la vitamina E.
Signos clínicos
- Hemorragias con anemias consecuentes
- Petequias, púrpura y equimosis en piel y mucosa de las encías
- Hematomas subperiósticos y hemorragias en los espacios articulares
- Cambios esqueléticos por producción insuficiente de matriz osteoide con crecimiento cartilaginoso excesivo
- Arqueamiento de los huesos de extremidades inferiores,
- Depresión anormal del esternon y esternon en rosario
- Hinchazón gingival con infecciones periodontales secundarias
- Exantema popular perifolicular, hiperqueratosico
- Mala cicatrización de heridas
- hemorragias en astilla en los lechos ungeales;
Diagnóstico
- Clínico, Radiológico
- Determinación de los niveles de ácido ascórbico en las plaquetas para establecer el diagnóstico de escorbuto
Tratamiento
- Reestablecimiento de los niveles de ácido ascórbico
Capítulo 5. - - Enfermedades asociadas a defectos en enzimas
Pág. 161 – 167
PATOLOGIA DE LOS ORGANELOS
Enfermedad de Tay- Sachs (gangliosidosis GM2: deficiencia de la subunidad  de la hexosaminidasa)
- Las gangliosidosis GM2 son un grupo de tres enfermedades de almacenamiento lisosomal causadas por una
incapacidad para metabolizar gangliósidos GM2
- La enfermedad de Tay-Sachs , se debe a mutaciones de la subunidad a del cromosma 15 que causan una
deficiencia de hexosaminidasa que provoca acumulación del gangliosido GM2
- Prevalerte en judios asquenazi
- Los niños manifestan síntomas alrededor de los 6 meses. Deterioro mental y motor con hipotonía muscular,
ceguera y demencia progresiva estado vegetativo y muerte
- Puede aparecer una mancha rojo cereza en la mácula de la retina
Enfermedad de Niemann- Pick: tipos A y B
- Se refiere a dos enfermedades caracterizadas por la acumulación lisosomal de esfingomielina por deficiencia
hereditaria de esfingomielinasa
- El tipo A es la forma infantil grave con afección neurológica extensa, acumulaciones viscerales importantes de
esfingomielina, caquexia progresiva y muerte en los primeros 3 años de vida
- En el tipo B los pacientes tienen visceromegalia y no hay afectación del SNC, suelen sobrevivir a la edad adulta
- Frecuente en judios asquenazi
- Manifestaciones hasta los 6 meses de edad.
- Niños con abdomen abultado por hepatoesplenomegalia, retraso del crecimiento, vomitos, fiebre, linfadenopatia
gral deterioro de la fx psicomotriz
13

14. Enfermedad de Niemann –Pick tipo C
- El gen afectado codifica una proteina implicada en la circulación del colesterol
- Hay acumulación de colesterol en celulas afectadas (neuronas principalmente),
- Puede haber hidrops fetal y merte neonatal, hepatitis neonatal o por lesion neurologica progresiva
- En la infancia se presenta ataxia, parálisis supranuclear, regresion psicomotriz, disartria y hepatoesplenomegalia
Enfermedad de Gaucher
- Enfermedades autonómicas recesivas derivadas de mutaciones en el gen que codifica la cerebrosidasa
- Es la enfermedad por almacenamiento lisosomal más frecuente
- Se han diferenciado 3 subtipos
- Tipo I (mas frecuente) o forma no neuronopatica crónica: el almacenamiento de glucocerebrocidasa esta limitado
al sistema fagocitico mononuclear sin afectar cerebro. Hay afectación esplénica y esquelética. Ocurre
principalmente en judios de europa. Sobrevivida levemente acortada
- Tipo II o neuropatica aguda: es la forma cerebral aguda infantil, no tiene predileccion por judios. Y no hay
actividad de glucocerebrocidasa. Cuadro clinico de predominio nervioso. Muerte temprana
- Tipo III (intermedio) individuos jóvenes con afectación tipo I progresiva a SNC
14

15. PATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN
- La inflamación es una respuesta protectora ante agentes lesivos que sirve para destruir, diluir o denudar el agente
agresor y para reconstituir el tejido dañado
- La respuesta inflamatoria consta de una reacción vascular y una reacción celular La inflamación y reparación
pueden ser potencialmente dañinas
Inflamación aguda
- Es de comienzo rápido (segundos o minutos) y es de duración corta (minutos-días)
- Tiene tres componentes mayores:
- Alteraciones en el calibre vascular  flujo sanguíneo
- Cambios estructurales en la microvasculatura: Permiten que proteínas plasmáticas y leucocitos abandonen la
circulación
- Migración de los leucocitos, acumulación ene el foco de lesión y activación
Exudado: Escape de líquido, proteínas y células sanguíneas desde los sistemas vasculares al tejido intersticial o
cavidades corporales. Implica una alteración significativa en la permeabilidad de los vasos pequeños del área de
lesión. Su densidad es >1.020 por su alto contenido de proteínas
Transudado: Ultrafiltrado de plasma sanguíneo como consecuencia del desequilibrio osmótico o hidrostático a través
de la pared del vaso, sin aumento en la permeabilidad vascular, con contenido bajo de proteínas (albúmina) y
densidad < 1.020
- El edema puede ser un exudado o transudado, el pus es un exudado inflamatorio.
Estímulos de la inflamación aguda
- Las reacciones de inflamación aguda están desencadenadas por diversos estímulos:
- Infecciones y toxinas microbianas
- Traumatismo
- Agentes físicos y químicos
- Necrosis tisular
- Cuerpos extraños
- Reacciones inmunitarias
Cambios vasculares
Cambios en el flujo y calibre vasculares
- La vasodilatación es una de las primeras manifestaciones de la inflamación aguda y sigue a una constricción
transitoria
- La vasodilatación provoca aumento de flujo sanguíneo, es causa de calor y eritema y está inducida por la acción
de mediadores como la histamina y el ácido nítrico sobre el músculo liso vascular
- Posterior a la vasodilatación sigue un aumento de la permeabilidad de la microvasculatura  pérdida de líquido al
espacio extracelular  aumento de la viscosidad sanguínea  disminución de la velocidad de flujo sanguíneo
(estasis).
- Con la estasis los leucocitos (neutrófilos) se acumulan en el endotelio vascular, se adhieren al endotelio y migran
a través de la pared vascular.
Aumento de la permeabilidad (extravasación vascular)
- Se da lugar a un escape de líquido rico en proteínas (exudado) al intersticio}
-  flujo vascular en los vasos dilatados   presión hidrostática  flujo de salida  edema
- El aumento de la permeabilidad del endotelio se da por:
▪ Formación de hiatos endoteliales en las vénulas:
- Conocido como respuesta transitoria inmediata (dura de 15-30 min)
15

16. - Afecta vénulas pues posee los receptores para los mediadores de la respuesta (Producido por histamina,
bradicinina, leucotrienos, sustancia P, etc.)
- Unión de mediador con su receptor  Fosforilación de proteínas contráctiles  Contracción de células
endoteliales  Separación de uniones intracelulares
- Citocinas como IL-1, TNF e IFN-g  Reorganización del citoesqueleto  Células endoteliales tiran unas de
otras  permeabilidad (dura 24 h. o más y es una respuesta diferida)
▪ Lesión endotelial directa  necrosis  desprendimiento de la célula endotelial
- Se debe al daño directo por el estímulo agresor
- Afecta venulas capilares y arteriolas
- La extravasación es inmediata y se mantiene alta hasta que los vasos se trombosan o reparan (respuesta
inmediata mantenida)
▪ Extravasación prolongada retardada
- Empieza con un retraso de 2- 12 horas, dura varias horas o días
- Implica vénulas y capilares
- Es causada por lesiones térmicas leves a moderadas, rayos X o UV y algunas toxinas bacterianas
- Ejemplo: quemadura solar de aparición tardía.
▪ Lesión endotelial mediada por leucocitos
- Los leucocitos se adhieren al endotelio y pueden activarse liberando especies de oxígeno y enzimas
proteolíticas que causan lesión o desprendimiento endotelial  permeabilidad
- Afecta vénulas, capilares pulmonares y glomerulares
▪ Aumento de la transcitosis
- La transcitosis consiste en agrupaciones de vesículas y vacuolas interconectadas denominadas organelas
vesículovacuolares
- Factores como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) causan la extravasación vascular
aumentando el número y tamaño de los canales
▪ Extravasación de los nuevos vasos sanguíneos
- Durante la reparación las células endoteliales proliferan y forman nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis)
- Los esbozos de los nuevos vasos son permeables hasta que sus células maduran
- Algunos factores que favorecen la angiogenesis también aumentan la permeabilidad vascular
Cambios celulares:
- La extravasación es la secuencia de acontecimientos en el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos al
tejido intersticial:
1. En la luz del vaso: marginación, rodadura y adhesión
2. Diapédesis: transmigración de los leucocitos
3. Migración a tejidos intersticiales por estímulos quimiotácticos
- Marginación: En el flujo normal, los eritrocitos se viajan centrales y los leucocitos junto a la pared del vaso.
Al principio de la inflamación, durante la estasis, se acumulan más leucocitos en la periferia.
- Rodadura: Los leucocitos ruedan lentamente a lo largo del endotelio y se adhieren transitoriamente para
luego adherirse firmemente
Adhesión y diapédesis
- La adhesión y la diapédesis están reguladas por moléculas de adhesión en el leucocito y el endotelio y los
mediadores químicos.
- Los receptores de adhesión pertenecen a cuatro familias moleculares:
▪ Selectinas:
- Selectina P: presente en plaquetas y endotelio
- Selectina E: presente en endotelio
16

17. - Selectina L: Presente en los leucocitos
▪ Moléculas de la familia Inmunoglobulina:
- ICAM-1 (molécula de adhesión intracelular 1)
- VCAM-1 (molécula de adhesión vascular 1) Molécula endotelial Receptor leucocitario
Sialil-Lewis X (Oligosacarido)
Selectina P
PSGL-1
Selectina E Sialil-Lewis X
ICAM-1 LFA-1, MAC-1
VCAM-1 VLA-4
GlyCAM-1 Selectina L
PECAM CD31
▪ Integrinas:
- Integrinas : LFA-1, MAC-1
- Integrinas : VLA-4
▪ Glucoproteinas tipo mucina
- GlyCAM-1
- PSGL-1
- Heparán sulfato (se unen a CD44)
- Mediadores como la histamina y el factor activador plaquetario (PAF) estimulan la distribución de selectina P
desde los cuerpos de Weibel-Palade a la superficie celular
- Los macrófagos fagocitos y cel endoteliales responden a la agresión segregando TNF, IL-1 y quimiocinas
- TNF e IL-1 inducen la expresión de moléculas de adhesión (selectina E) en las vénulas poscapilares adyacentes a
la infección
- Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono para las selectinas del endotelio  uniones de baja
afinidad
- TNF e IL-1 también inducen la expresión endotelial de VCAM-1 e ICAM-1 que se unirán con integrinas en un
estado de baja afinidad
- Las quimiocinas que se produjeron en el sitio de lesión se unen a proteoglucanos en el vaso sanguíneo y activan
los leucocitos rodadores convirtiendo sus integrinas a un estado de alta afinidad
- La unión firme de los leucocitos al endotelio permite la transmigración o diapédesis
- Quimiocinas como la PECAM-1 (molécula de adhesión celular endotelial plaquetaria) estimulan la migración de
los leucocitos a través de los espacios interendoteliales hacia el sitio de lesión
- La diapédesis ocurre predominantemente en las vénulas
- Cuando los leucocitos llegan al TC extravascular se adhieren a la matriz extracelular para poder retenerse donde
se requieren
- El tipo de leucocitos que emigran varía con la antigüedad de la respuesta inflamatoria y con el tipo de estímulo.
- En la mayoría de las formas de inflamación aguda predominan los neutrófilos en el infiltrado inflamatorio durante
las primeras 6-24 h y después los monocitos en 14-28 h
Quimiotaxis
- Después de la extravasación los leucocitos migran al sitio de lesión mediante quimiotaxis (siguiendo un gradiente
químico)
- Los quimioatrayentes exógenos más frecuentes son los productos bacterianos
- Los quimioatrayentes endógenos incluyen: componentes del complemento (C5a), productos de la lipoxigenasa
(leucotrieno B4 LTB4) y citocinas (principalmente quimiocinas)
- Todos los agentes quimotácticos se unen a receptores de proteínas G en los leucocitos
- La unión a los receptores activa varias moléculas como fosfolipasa C fosfoinositol-3 cinasa y tirosincinasas 
segundos mensajeros  polimerización de actina  locomoción
17

18. Activación de leucocitos
- Microbios, productos de células necróticas, complejos Ag-Ab y citocinas inducen activación del leucocitos
- Después de la activación los leucocitos presentan diversas respuestas funcionales:
- Producción de metabolitos del ácido araquidónico de los fosfolipidos por activación de la fosfolipasa A 2
- Secreción de citocinas (principalmente por macrófagos) que amplifican la respuesta inflamatoria
- Modulación de moléculas de adhesión del leucocito: las citocinas aumentan la expresión endotelial de
moléculas de adhesión y aumentan la avidez de las integrinas del leucocito.
- Los leucocitos expresan varios receptores de superficie implicados en su activación
- Receptores tipo Toll: se unen a LPS, proteoglucanos bacterianos y RNA de doble cadena
- Receptores de siete proteínas G transmembrana: reconocen péptidos cortos con residuos N-formilmetionil,
quimiocinas, C5a, prostaglandina E y LTB4
- Receptores para citocinas: como el receptor para IFN- que es producida por los NK y es la citocina
activadora de macrófagos más importante
- Receptores para opsoninas: Anticuerpos (IgG), proteínas del complemento (Productos de C3) y lectina
fijadora de manosa
Fagocitosis
Reconocimiento y unión
- Los neutrófilos y macrófagos pueden interiorizar bacterias o materia extraña sin unirse a receptores específicos
pero en general la fagocitosis se inicia por la unión a receptores de superficie en los leucocitos
- Receptores de manosa: fija residuos terminales de manosa y fructosa de glucoproteínas y glucolípidos de las
paredes de células microbianas
- Receptores limpiadores (scavenger): Se unen a microbios y partículas de glucoproteinas de baja densidad
(LDL) oxidadas o acetiladas que ya no interactúan con el receptor normal de LDL
- Integrinas: Mac-1 se une a microbios para fagocitarlos
- Opsoninas: La fagocitosis se potencia cuando los microbios están opsonizados. Los fagocitos expresan
receptores de alta afinidad para las opsoninas.
Interiorización
- La unión de la partícula a los receptores activa al fagocito que mediante seudópodos encierra la partícula en un
fagosoma de membrana plasmática
- El fagosoma se fusiona con un gránulo lisosomal formando un fagolisosoma donde se destruirá al
microorganismo
Muerte y degradación
- La muerte de los microbios se acompaña, en gran medida, de mecanismos dependientes de oxígeno
- La generación de intermediarios reactivos de oxígeno se debe a la activación de la NADPH oxidasa que oxida
el NADPH y en el proceso reduce el oxígeno a anión superóxido
- Después el superoxido se convierte en peróxido de hidrógeno (H 2O2) por dismutación espontánea
- Los gránulos azurófilos de los neutrófilos contienen la mieloperoxidasa (MPO) que en presencia de un haluro
como el Cl- convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl)
- El sistema H2O2 – MPO – haluro es el sistema bactericida más eficaz en los neutrófilos
- Los intermediarios reactivos de oxígeno se producen dentro del lisosoma para protección de la célula de los
efectos dañinos de ellos
- La muerte bacteriana también puede ocurrir por mecanismos independientes de oxígeno:
- Proteína bactericida de aumento de permeabilidad: degrada fosfolípidos y aumenta la permeabilidad en la
membrana externa de los microorganismos
- Lisozima: hidroliza la unión del ácido murámico –N – acetil – glucosamina en las glucoproteínas bacterianas
- Lactoferrina: Proteína fijadora de hierro
- Proteína básica mayor: de los eosinófilos, es bactericida y citotóxica para parásitos
- Defensinas: péptidos catiónicos ricos en arginina microbicidas
- Las hidrolasas ácidas de los lisosomas degradan los microorganismos muertos dentro del fagolisosoma
18

19. - El pH del fagolisosoma óptimo para la acción de estas enzimas es entre 4 y 5
- Después de la fagocitosis, los neutrófilos sufren apoptosis y son ingeridos por los macrófagos
Liberación de productos del leucocito y daño tisular
- Durante la activación y fagocitosis, los leucocitos liberan enzimas lisosomales, intermediarios reactivos de
oxigeno, prostaglandinas y leucotrienos que pueden producir lesión endotelial y daño tisular
- La secreción de proteínas lisosomales está muy regulada en los leucocitos
- Regurgitación durante la alimentación: La vacuola fagocítica permanece transitoriamente abierta al exterior
antes del cierre completo del fagosoma
- Fagocitosis frustrada: Si la partícula no puede ser fagocitada se liberan las enzimas lisosomales en el medio
- Liberación citotóxica: Ocurre tras la fagocitosis de sustancias membranolíticas que dañan la membrana del
fagolisosoma como los cristales de urato.
Mediadores químicos de la inflamación
- Los mediadores derivados del plasma se encuentran en formas precursoras que deben activarse por
escisiones proteolíticas
- Los mediadores derivados de células (plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos, mastocitos y derivados
mesenquimales) se encuentran en gránulos intracelulares que deben segregarse o que son sintetizados de novo
en respuesta a un estimulo (microbios o proteínas del huésped activadas por microbios)
- La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad por su unión con receptores de células diana, otros
tienen actividad enzimática directa o median en el daño oxidativo
- Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por la misma célula diana
- La mayoría de los mediadores tienen la capacidad de producir efectos dañinos.
Aminas vasoactivas
Histamina
- Abunda en los mastocitos del TC, en basófilos y plaquetas
- Está presente en gránulos preformados y se libera por degranulación de los mastocitos como respuesta a
agresión física, reacciones inmunitarias, anafilotoxinas (C3a y C5a), proteínas liberadoras de histamina derivadas
de leucocitos, neuropéptidos y citocinas (IL-1, IL-8)
- Produce dilatación arteriolar y aumenta la permeabilidad de las vénulas (contrae grandes arterias)
- Es el principal mediador del aumento de la permeabilidad vascular uniéndose a receptores H 1 en las células
endoteliales
Serotonina
- Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a las de la histamina
- Presente en plaquetas y células enterocromafines
- La liberación de serotonina e histamina se estimula con el contacto con colágeno, trombina, ADP y complejos Ag-
Ab
- El factor activador de plaquetas (PAF) estimula la agregación y liberación de plaquetas
Proteínas plasmáticas
Sistema del complemento
- En presencia de la activación del complemento se elabora un número de componentes que causan aumento de la
permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonización
- C3a y C5a (anafilotoxinas) estimulan la liberación de histamina de los mastocitos  permeabilidad vascular y
vasodilatación. C5a también activa la lipoxigenasa
- C5a es un agente quimiotáctico para neutrofilos, monocitos eosinófilos y basófilos
- C3b y su producto de escisión iC3b actúan como opsoninas que favorecen la fagocitosis
Sistema cinina
- Produce péptidos vasoactivos de los cininógenos por acción de las proteasas calicreínas
- La activación del sistema inicia cuando el factor de Hageman (factor XII de la vía intrínseca de la coagulación)
hace contacto con colágeno o membranas basales y da lugar a la liberación de bradicinina
19

20. - La bradicinina aumenta la permeabilidad vascular y produce contracción del músculo liso y dolor
- La acción de la bradicinina es de vida corta porque se inactiva por una cininasa y al paso por el pulmón por la
enzima convertidota de angiotensina
Sistema de coagulación
- Se divide en dos vías que convergen culminando en la activación de la trombina y la formación de fibrina
- La activación de trombina (factor IIa) se da a partir del precursor protrombina (factor II)
- La trombina escinde el fibrinógeno soluble para producir fibrina y es la proteasa más importante de la coagulación
- La Trombina se une a receptores activados por proteasa en plaquetas, endotelio y músculo liso y desencadena
respuestas como la movilización de selectina P, producción de quimiocinas, expresión de moléculas de adhesión
en el endotelio para integrinas, inducción de la cicloxigenasa-2 producción de prostaglandinas, PAF, y óxido
nítrico.
- El factor XIIa o activador de precalicreína puede activar el sistema fibrinolítico que compensa la coagulación
solubilizando el coagulo de fibrina.
- El activador de plasminógeno escinde el plasminógeno para generar plasmita que lisa los coágulos de fibrina
pero también escinde C3
- Por lo tanto el factor Hageman activado (XIIa) inicia cuatro sistemas implicados en la respuesta inflamatoria:
sistema de cinina, sistema de coagulación, sistema fibrinolítco y sistema del complemento.
Metabolitos del ácido araquidónico
- El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva del ácido linoleico
- Se libera de los fosfolípidos de membrana por las fosfolipasas celulares (fosfolipasa A 2)
- Los metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides) se sintetizan por dos clases de enzimas: ciclooxigenasas
COX (prostaglandinas PG y tromboxanos) y lipoxigenasas (leucotrienos LT y lipoxinas)
- El tromboxano A2 es un potente agregador de plaquetas y vasoconstrictor
- La prostaciclina (PGI2) es un vasodilatador inhibidor de la agregación plaquetaria y potencia el aumento de
permeabilidad
- La PGE2 es hiperalgésica y produce un aumento marcado del dolor
- La PGD2 produce vasodilatación y aumento de permeabilidad de vénulas poscapilares potenciando la formación
de edema
- La COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas inflamatorias y con función homeostásica
- La COX-2 estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reacción inflamatoria
- El LTB4 es un quimiotáctico y activador de neutrófilos (agregación, adhesión, generación de radicales y liberación
de enzimas lisosomales)
- Los leucotrienos que contienen cisterna C4, D4 y E4 producen vasoconstricción intensa, broncoespasmo y
aumento de la permeabilidad vascular
- Las lipoxinas inhiben el reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la inflamación (quimiotaxis y
adhesión de neutrofilos al endotelio). Son reguladores de la acción del leucotrieno
Factor activador de plaquetas
- Es elaborado por plaquetas, basófilos, mastocitos, neutrófilos, monocitos/macrófagos y células endoteliales
- Estimula plaquetas y produce vasoconstricción, broncoconstricción, aumento de la adhesión de leucocitos al
endotelio, quimiotaxis, degranulación y estallido oxidativo y potencia la síntesis de otros mediadores sobre todo
eicosanoides.
- Produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad con mucha mayor potencia que la histamina
Citocinas y quimiocinas
Factor de necrosis tumoral e interleucina-1
- TNF e IL-1 son las dos principales citocinas que median la inflamación y se producen por macrófagos activados
por estímulos como endotoxina, inmunocomplejos, etc.
20

21. - En el endotelio inducen cambios conocidos como activación endotelial: síntesis de moléculas de adhesión y de
mediadores químicos, producción de enzimas de remodelación de la matriz, aumento de la trombogenicidad
superficial del endotelio
- TNF, IL-1 e IL-6 inducen respuestas agudas sistémicas a infección: fiebre, pérdida de apetito, sueño de ondas
lentas, liberación de neutrófilos corticotropina y corticosteroides
- El TNF además produce los cambios hemodinamicos del shock séptico: hipotensión, resistencia vascular
diseminada, aumento de frecuencia cardiaca, disminución de pH sanguíneo.
- La producción mantenida de TNF contribuye a la caquexia
Quimiocinas
- Actúan como quimioatrayentes, estimulando el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan la
migración de células a través de varios tejidos
- Se clasifican en cuatro principales familias de acuerdo a la disposición de los residuos conservados de cisterna
(C)
▪ Quimiocinas C-X-C (quimiocinas ):
- Actúan principalmente sobre neutrófilos
- Ejemplo IL-8
- Segregada por macrófagos activados y células endoteliales bajo estímulo de productos microbianos, IL-1 y
TNF
▪ Quimiocinas C-C (quimiocinas ):
- Incluye la proteína quimmioatrayente del monolito (MCP-1), eotaxina (recluta eosinófilos), proteína 1-
inflamatoria de los macrófagos (MIP-1) y RANTES (secretada por la célula T)
- Atraen monocitos, eosinófilos basófilos y linfocitos
▪ Quimiocinas C (quimiocinas )
- Ejemplo linfotactina
- Específicas de linfocitos
▪ Quimiocinas CX3C
- La fractalina es el único miembro
- Promueve la adhesión firme de monocitos y células T al endotelio
Óxido nítrico (ON)
- Se le denominaba factor relajante derivado del endotelio pues produce vasodilatación y es producido por
células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas del cerebro
- Se sintetiza a partir de L-arginina por la oxido nítrico sintasa (NOS) de la cual hay tres tipos diferentes:
endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS)
- eNOS y nNOS se activan por aumento de iones Ca++ en el citoplasma
- La iNOS es inducida cuando los macrófagos y otras células se activan por citocinas
- ON es un potente vasodilatador, reduce la agregación y adhesión de plaquetas y sirve como regulador endógeno
del reclutamiento leucocitario reduciendo las respuestas inflamatorias
- El ON y sus derivados son microbicidas por lo que su producción aumenta durante la respuesta a la infección
Constituyentes lisosomales de los leucocitos
- Los neutrófilos y monocitos contienen gránulos lisosomales que contribuyen a la respuesta inflamatoria
- Los neutrófilos contienen dos tipos de gránulos:
▪ Gránulos específicos (secundarios): se secretan extracelularmente
- Lisozima, Lactoferrina
- Fosfatasa alcalina, Colagenasa IV
- Moléculas de adhesión leucoictaria
- Activador de plasminógeno
- Gelatinasa, histaminasa
- Fosfolipasa A2
21

22. ▪ Gránulos azurófilos (primarios): se liberan dentro del fagolisosoma
- Mieloperoxidasa,
- Factores bactericidas: lisozima, defensinas,
- hidrolasas ácidas,
- proteínas neutras: elastasa, catepsina G, colagenasa inespecífica
- Fosfolipasa A2
- Las proteasas potencialmente dañinas para los tejidos están bajo control de un sistema de antiproteasas en suero
y líquidos titulares
- Ejemplo: la 2-macroglobulina y la 1-antitripsina que es el principal inhibidor de la elastasa
Radicales libres derivados de oxígeno
- Su producción depende de la NADPH oxidasa
- Pueden combinarse con ON para formar otros intermediarios reactivos de nitrógeno
- Pueden producir respuestas dañinas par el organismo como el daño endotelial con resultante aumento de
permeabilidad, inactivación de antiproteasas etc.
- El suero y las células del huésped poseen mecanismos antioxidantes que incluyen
- La ceruloplasmina (proteína sérica que contiene cobre)
- La fracción de suero sin hierro transferrina
- La superoxido dismutasa
- La catalasa que desintoxica el H2O2
- El glutatión peroxidasa que también desintoxica de H2O2
Neuropéptidos
- Sustancia P y neurocinina A pertenecen a la familia de taquicininas producidas por el SNC y periférico
- La sustancia P ayuda a la transmisión de señales de dolor, regulación de la presión sanguínea, estimulación de
secreción por células endocrinas y aumento de permeabilidad vascular
Resultados de la inflamación aguda
▪ Resolución completa: cuando la agresión está limitada, de vida corta o hubo poca lesión
- Eliminación del estímulo agresor
- Eliminación de mediadores y células de inflamación aguda (por apoptosis)
- Sustitución de células lesionadas
- Función normal
▪ Fibrosis (curación por reemplazo de TC): tras la lesión cuantiosa sin posibilidad de regeneración o cuando existe
demasiado exudado de fibrina
- Formación de pus
- Organización de una masa de tejido fibroso
▪ Progresión a inflamación crónica: cuando la respuesta aguda no puede resolverse
- Persistencia del agente nocivo
- Interferencias con el proceso normal de curación
Patrones morfológicos de la inflamación aguda
Inflamación serosa
- Caracterizada por un exudado (derrame) seroso que puede derivarse del plasma o de las secreciones de células
mesoteliales del peritoneo, pleura y pericardio
- Se debe a un proceso irritativo. Ejemplo: quemaduras
Inflamación fibrinosa
- Lesiones más intensas aumentan la permeabilidad vascular  fibrinógeno pasa la barrera vascular y se forma
fibrina en el espacio extracelular
- Es característica del revestimiento de cavidades como meninges, pericardio y pleura
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23. - Se desarrolla un exudado fibrinoso y no se elimina la fibrina puede estimular el crecimiento local de fibroblastos y
vasos dejando una cicatriz
- Ejemplo: pericarditis fibrinosa
- Organización: conversión del exudado fibrinoso en tejido cicatrizal
Inflamación supurativa o purulenta
- Se caracteriza por la producción de grandes cantidades de exudado purulento (pus: neutrófilos células necroticas
y liquido de edema)
- Se asocia a procesos infecciosos bacterianos (bacterias piógenas). Ejemplo: apendicitis aguda
- Abscesos: colecciones localizadas de tejido purulento
Inflamación serohemática
- Asociada a la presencia de neoplasias
-
Ulceras
- Es un defecto local o excavación de la superficie de un órgano o tejido, está producido por desprendimiento de
tejido necrótico inflamatorio
- Pueden presentarse tras inflamación aguda o crónica
Inflamación crónica
- Es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) en la cual la infamación activa destrucción tisular
e intento de reparación
- Puede derivar de la inflamación aguda o iniciar como una respuesta asintomática progresiva
Causas de inflamación crónica
- Infecciones persistentes (tuberculosis, sífilis, etc.) que evocan una reacción de hipersensibilidad retardada
- Exposición prolongada a agentes tóxicos exógenos y endógenos (neuropatías inflamatorias por exposición,
aterosclerosis)
- Autoinmunidad (artritis reumatoide, lupus eritematoso)
Características morfológicas
- Infiltración por células mononucleares: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas
- Destrucción tisular por la persistencia del agente o por células inflamatorias
- Intentos de curación del tejido dañado por fibrosis y angiogénesis
Infiltración por células mononucleares
- Los fagocitos mononucleares derivan de un precursor en médula ósea que da lugar a los monocitos sanguíneos
- De la sangre los monocitos migran a diversos tejidos y se diferencian en macrófagos
- Los macrófagos pueden ser activados por estímulos como citocinas, endotoxinas, etc.
- En la inflamación crónica persiste la acumulación de los macrófagos mediada por diversos mecanismos
- Reclutamiento de monocitos de la circulación: Resulta de la expresión de moléculas de adhesión y
factores quimiotácticos como: Quimiocinas, C5a, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de
crecimiento transformante– (TGF-) fragmentos de degradación de colágeno, etc.
- Proliferación local de macrófagos
- Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de la inflamación
- Los productos de macrófagos activados sirven para eliminar agentes agresores y para iniciar el proceso de
inflamación, pero algunos productos son tóxicos para las células del huésped
- La destrucción tisular es uno de los signos distintivos de la inflamación crónica
Otras células en la inflamación
▪ Linfocitos:
- Los macrófagos muestran antígenos a las células T y producen coestimuladores y citocinas (IL-12) que
estimulan la respuesta de la célula T
23

24. - Los linfocitos activados producen citocinas, el IFN- es el activador principal de los macrófagos
- Los linfocitos B activados derivan en células plasmáticas productoras de anticuerpos contra antígenos
persistentes
▪ Eosinófilos:
- Abundan en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en infecciones por parásitos
▪ Mastocitos:
- Expresan en su superficie el receptor Fc de la IgE (FcRI) contribuyendo a la reacción anafiláctica
Inflamación granulomatosa
- Es un patrón de reacción crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que con
frecuencia desarrollan una apariencia epitelioide
- Ejemplos: Tuberculosis, sarcoidosis, lepra, brucelosis, sífilis, algunas micosis, etc.
- Un granuloma es un foco de inflamación crónica que consiste en la agregación microscópica de macrófagos que
se transforman en células epitelioides rodeadas por un collar de linfocitos y células plasmáticas
- Los granulomas antiguos se desarrollan dentro de un anillo de fibroblastos y TC
- Las células epitelioides se fusionan para formar células gigantes multinucleadas: célula gigante tipo Langhans
(núcleos a la periferia), célula gigante de reacción a cuerpo extraño (núcleos dispuestos al azar).
▪ Granulomas de cuerpo extraño
- Provocados por cuerpos extraños inertes (talco, suturas) que no pueden ser fagocitadas por su tamaño y que no
provocan ninguna respuesta inflamatoria o inmunológica específica
▪ Granulomas inmunitarios
- Producidos por partículas insolubles (microbios) que inducen una respuesta inmunitaria celular
- Los macrófagos ingieren el material, lo procesan y presentan parte de él a los LyT produciendo su activación y la
producción de citocinas como IL-2 (que activa otras células T) e IFN-g que activa macrófagos y los transforma en
células epitelioides y células gigantes multinucleadas
- Ejemplo: El granuloma tuberculoso que se caracteriza por la presencia de necrosis caseosa central, granulomas
no caseosos en la Lepra, Gomas en sífilis.
Efectos sistémicos de la inflamación
- Los cambios sistémicos asociados con la inflamación (sobre todo si hay infección) se denominan respuesta de
fase aguda o síndrome sistémico de respuesta inflamatoria (SSRI)
- Fiebre:
- Elevación de la temperatura corporal de 1 a 4 °C
- Se produce en respuesta a pirógenos que estimulan la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares del
hipotálamo
- Pirógenos exógenos (LPS) y pirógenos endógenos (IL-1 y TNF) aumentan las ciclooxienasas que convierten el
ácido araquidonico en prostaglandinas
- PGE2 estimula la producción de neurotransmisores que actúan elevando la temperatura
▪ Proteínas de fase aguda
- Proteína C reactiva (PCR), Fibrinógeno y proteína sérica amiloide A (SSA)
- IL-6 estimula producción hepática de PCR y fibrinógeno e IL-1 o TNF estimulan para SAA
- Las proteínas de fase aguda pueden actuar como opsoninas, fijar el complemento y ayudar al aclaramiento de los
núcleos en la célula necrótica
- El fibrinógeno hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan más rápidamente que los individuales. Esto
es la base para la medición de la velocidad de sedimentación globular como prueba para la respuesta
inflamatoria sistémica
- La proteína C reactiva se utiliza como marcador de riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con
coronariopatía
▪ Leucocitosis
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25. - Elevación del recuento leucocitario (se llaman reacciones leucemoides cuando el recuento es extremadamente
elevado)
- Neutrofilia: aumento de neutrófilos por infección bacteriana
- Linfocitosis: aumento de linfocitos en infecciones víricas
- Eosinofilia: aumento de eosinófilos en enfermedades alérgicas e infecciones parasitarias
- Leucopenia: reducción de células blancas en infecciones como fiebre tifoidea, virales, rickettsias, cáncer
diseminado o tuberculosis rampante
▪ Otras reacciones
- Aumento del pulso y presión sanguínea
- Disminución del sudor, escalofrios, enfriamiento
- Anorexia, somnolencia, malestar general
▪ Efectos adversos
- En infecciones bacterianas graves (sepsis) hay gran producción de citocinas (TNF, IL-1)
- TNF: coagulación intravascular diseminada (CID)
- Hipoglucemia por lesión hepática por las citocinas
- Shock hemodinámica por insuficiencia cardiaca y pérdida de presión de perfusión
- Shock séptico: CID, hipoglucemia, insuficiencia cardiaca
- Síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) lesión endotelial mediada por neutrófilos
Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva
- La inflamación defectuosa provoca susceptibilidad aumentada ante infecciones, curación retrasada de las
heridas y del daño tisular
- La inflamación excesiva es la base de enfermedades alérgicas, autoinmunes, cáncer, aterosclerosis,
cardiopatía isquémica neurodegenerativas (Alzheimer)
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26. Renovación y reparación tisular: Regeneración, curación y fibrosis
Regeneración: se refiere al crecimiento de células para reemplazar estructuras perdidas. Restitución celular del
parénquima. En mamíferos se emplea el término para el crecimiento del hígado o riñón después de una
hepatectomia parcial o nefroctomia unilateral
Curación: respuesta frente a una herida, procesos inflamatorios internos o necrosis celular de órganos incapaces de
regenerarse
Mecanismos de regeneración tisular
Reparación por curación
- Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial con eliminación del tejido dañado o
muerto
- Proliferación y marginación de células parenquimatosas de tejido conectivo
- Angiogenesis y formación de tejido de granulación
- Síntesis de proteínas de la matriz extracelular (colágeno, elastina, glicoproteínas adhesivas,
proteoglicanos y ácido hialurónico)
- Remodelación tisular
- Contracción de la herida
- Adquisición de resistencia de la herida
El proceso de reparación está influido por varios factores, incluyendo:
- Agente causal de la herida
- Extensión del daño tisular
- Localización de la herida
- La intensidad y la duración del estímulo
- Los trastornos que inhiben la reparación como la presencia de cuerpos extraños riego sanguíneo inadecuado
- Enfermedades que inhiben la reparación (diabetes)
- Tratamiento con corticoides
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27. Angiogenesis:
- Angiogenesis a partir de células precursoras endoteliales
- El hemangioblasto puede generar células madre hematopoyéticas y angioblastos (células endoteliales
progenitoras CEP en adultos)
- Los angioblastos proliferan, migran y se diferencian hacia células endoteliales que forman arterias, venas y vasos
linfáticos
- Las células endoteliales progenitoras se almacenan en la médula ósea del organismo adulto y pueden ser
reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiogénesis
- Las CEP participan en el remplazo de células endoteliales perdidas, reendoteización de implantes vasculares y
neovascularización de órganos isquémicos, heridas y tumores
Angiogenesis a partir de vasos preexistentes
- Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico y aumento de permeabilidad de los vasos inducida por el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF)
- Degradación proteolítica de la membrana basal de los vasos sanguíneos progenitores por metaloporteinasas
- Interrupción del contacto célula a célula endotelial por el activador de plasminógeno
- Migración de células endoteliales al estímulo angiogénico
- Proliferación de las células endoteliales
- Maduración de las células endoteliales con inhibición del crecimiento y remodelación en tubos capilares
- Reclutamiento de células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas vasculares)
Factores de crecimiento y receptores implicados en la angiogenesis
VEGF
- Inducido por hipoxia, TGF-, PDGF
- Receptores VEGFR-1, VEGFR-2 (células epiteliales), VEGFR-3 (células linfáticas)
- Favorece angiogenesis
- Incrementa la perameabilidad vascular
- Estimula migración y proliferación de células endoteliales
- Regulación positiva de la expresión del activador del plasminógeno
- VEGF-C induce hiperplasia vascular linfática
Angipoyetinas 1 y 2 participan en el reclutamiento de células periendoteliales
- Ang 2 relaja las células endoteliales haciéndolas más estimulables por factores como el VEGF o en ausencia de
éste, más respondedoras a factores de inhibición de la angiogenesis
- PDGF participan en el reclutamiento de células musculares lisas
- TGF- estabiliza los vasos potenciando la producción de moléculas de la matriz extracelular
Proteínas de la matriz extracelular
- Los procesos de motilidad y migración de las células endoteliales están controlados por proteínas como:
- Integrinas: formación y mantenimiento de vasos sanguíneos nuevos
- Proteínas matricelulares: trombospondina-1, SPARC y tenascina C: desestabilizan las interacciones célula-matriz
por lo que promueven la angiogenesis
- Proteinasas: activadores de plasminogeno y metaloproteinas de matriz para el remodelado tisular, escisión de
proteínas extracelulares con liberación de factores de crecimiento como VEGF y FGF.2
Formación de cicatrices
- Los factores de crecimiento y las citocinas liberadas en el sitio de lesión inducen proliferación de fibroblastos y
formación de tejido de granulación
- Migración y proliferación de fibroblastos
- El aumento de permeabilidad vascular por VEGF provoca exudación y depósito de proteínas plasmáticas como
fibrinógeno y fibronectina
- La migración de fibroblastos hacia el lugar de lesión y su proliferación están desencadenadas por factores de
crecimiento como TGF-b PDGF, EGF,FGF, IL-1 y TNF que provienen de plaquetas, células inflamatorias
(macrófagos) y células endoteliales activadas
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28. - Los macrófagos eliminan residuos de fibrina y material extraño durante la reparación
- TGF-b provoca la migración y proliferación de fibroblastos, aumento de síntesis de colágeno y fibronectina y
disminución de la degradación de la matriz por metaloproteinasas
- Depósito de matriz extracelular y formación de la cicatriz
- Los fibroblastos aumentan las cantidades de matriz depositada
- La síntesis de colágena por los fibroblastos comienza 3-5 días después de la lesión
- La síntesis de colágena esta potenciada por factores de crecimiento (PDGF, FGF, TGF-b) y citocinas (IL-1, 13)
- La acumulación de colágeno depende de su síntesis y de la disminución de su degradación
- Remodelación tisular
- El reemplazo de tejido de granulación por una cicatriz implica cambios en la composición de la matriz
- El equilibrio entre la síntesis de matriz extracelular y su degradación produce una remodelación de la trama de
tejido conectivo
- La degradación de colágeno y otras proteínas de la matriz se consigue por las metaloproteinasas de matriz (MMP)
que requieren de zinc
- Colagenasas intersticiales
- Gelatinasas
- Estromelisinas
Curación de heridas cutáneas
- Inflamación (precoz y tardía)
- Formación de tejido de granulación y reepitalización
- Contracción de la herida,, depósito de matriz y remodelado
Curación por primera intención (unión primaria)
- Incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas
- Rellenado inmediato por un coágulo de sangre
- Desplazamiento de neutrófilos y células epiteliales a los bordes de la herida
- Neutrófilos son reemplazados por macrófagos. El tejido de granulación invade el espacio de lesión
- Proliferación de células epiteliales y neovascularización máxima
- Acumulación de colágeno y proliferación de fibroblastos
- Ausencia de infiltrado inflamatorio y aumento de la tensión de la herida
Curación por segunda intención
- Pérdida de células y tejidos extensa
- Reacción inflamatoria más extensa
- Formación de mayores cantidades de tejido de granulación
- Contracción de la herida: Formación de una trama de fibroblastos que contiene actina en los bordes de la herida.
Requiere la acción de miofibroblastos
- Importante formación de cicatriz y adelgazamiento de epidermis
Factores que influyen en la curación de una herida
Locales
- Riego sanguíneo - Estrés mecánico
- Denervación - Tejido necrótico
- Infección local - Protección (ropas)
- Cuerpo extraño - Técnicas quirúrgicas
- Hematoma - Tipo de
- tejido
Sistémicos
- Edad
- Anemia
- Hormonas, Corticoides, antibióticos excesivos
- Trastornos genéticos (osteogenesis imperfecta, sx de Ehlers-Danlos, Sx de Marfan)
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29. - Diabetes, neoplasia
- Malnutrición, obesidad
- Infección sistémica
- Temperatura
- Trauma, hipovolemia e hipoxia
- Uremia
- Deficiencia vitamínica (vitamina C)
- Deficiencia de metales (Cinc, cobre)
Complicaciones en la curación de la herida cutánea
- Formación deficiente de cicatriz
o Dehiscencia: rotura de la herida por aumento de la presión (sobre todo en heridas abdominales)
o Ulceración: Por vascularización inadecuada durante la reparación o falta de sensibilidad en la zona
- Formación excesiva de componentes de reparación
o Cicatrices hipertróficas: por acumulación de cantidades excesivas de colágeno. Son limitadas al borde de
la herida y pueden retraerse
o Cicatrices queloides: exceso de colágeno que provoca cicatrices con bordes más allá de la herida y sus
bordes no retraen
- Granulación exuberante: acumulación de tejido de granulación que sobresale sobre la piel bloquea la
reepitelización
- Desmoides o fibromatosis agresivas: exceso de fibroblastos y tejido conectivo que están entre una proliferación
benigna y tumores malignos de bajo grado
- Formación de contracturas
o Exageración en el proceso de contracción de la herida
o Provocan deformidades sobre todo en palmas, plantas y tórax anterior
FIBROSIS
Los mecanismos subyacentes a la formación de la cicatriz cutánea son similares a los que ocurren en la fibrosis
asociada con enfermedades inflamatorias crónicas
En contraste con la curación de heridas, estas enfermedades se asocian a una persistencia del estímulo inicial para la
fibrosis o el desarrollo de reacciones inmunológicas o autoinmunes
INMUNOPATOLOGÍA
Hipersensibilidad inmediata (hipersensibilidad tipo I)
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30. - Se desarrolla rápidamente y ocurre en minutos tras la combinación de un antígeno con un anticuerpo ligado a
mastocitos en individuos previamente sensibilizados al antígeno
- Con frecuencia a estas reacciones se les denomina “alergia” y a los antígenos “alergenos”
- Pueden ser reacciones locales o sistémicas
- Muchas reacciones de hipersensibilidad local tienen dos fases:
o Respuesta inmediata
- Vasodilatación, permeabilidad vascular, espasmo del músculo liso o secreciones glandulares
- Inicia de 5 -30 minutos tras la exposición al alérgeno y remiten en 60 min
o Fase tardía
- Se inicia entre 2 y 24 h mas tarde sin exposición adicional del antigeno y puede durar días
- Se caracteriza por infiltración de tejidos con eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y CD4
- Los mastocitos se encuentran cerca de los vasos sanguíneos, nervios y subepiteliales, median la hipersensibilidad
local y se activan por el enlace cruzado de receptores Fc de IgE de alta afinidad, así como C5a. C3a, IL-8,
codeína, morfina, adenosina, veneno de abejas, calor frío, luz solar etc.
- Los basófilos también se activan con receptores Fc de IgE y circulan en la sangre en números bajos
- La mayoría de las reacciones de hipersensibiidad inmediata están mediadas por Ab IgE
- Las células B secretoras de IgE se diferencian gracias a las CD4 Th2
- El primer paso para la síntesis de IgE es la presentación de antigeno a las CD4 vírgenes por las células
dendríticas
- En respuesta al antígeno y otros estímulos las células T se diferencian en TH2 que producen citocinas como IL-4,
IL-5 e IL-13.
- IL-4 promueve la conversión de células B en productoras de IgE
- IL-5 activa los eosinófilos
- IL-13 promueve la producción de IgE y secreción de moco
- Mastocitos y basófilos expresan receptores para la Fc de IgE.
- Cuando un mastocito armado con IgE se reexpone al alergeno especifico suceden las reacciones responsables de
la hipersensibilidad inmediata
- El alergeno se une a los IgE (unidos a los mastocitos) y se desencadena la degranulación de mediadores
mastociticos:
Mediadores primarios
- Aminas biogénicas: Histamina: produce vasoconstricción, aumento de permeabilidad vascular y secreciones
nasales, bronquiales y gástricas
- Enzimas: proteasas, hidrolasas (que producen daño tisular)
- Proteoglucanos: heparina (anticoagulante) y condroitin sulfato
Mediadores secundarios:
- Leucotrienos: C4 y D4 son agentes vasoactivos y espasmódicos, aumentan permeabilidad vascular y
contracción del músculo liso bronquial. B4 es quimiotactico de neutrofilos, eosinofilos y monolitos
- Prostaglandina D2: produce broncoesasmo y aumento de la secreción mucosa
- Factor activador de plaquetas: genera agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo,
hiperpermeabilidad vascular y vasodilatación
- Citocinas:
- Las células reclutadas en la fase tardía son los eosinófilos que amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria
sin exposición adicional al antígeno desencadentante
- La susceptibilidad a estas reacciones está determinada genéticamente
Anafilaxia sistémica:
- Se caracteriza por shock vascular, edema extenso y dificultad respiratoria
- Se produce tras la administración de proteínas ajenas hormonas, enzimas, polisacáridos y fármacos
- La gravedad del trastorno varía con el nivel de sensibilización
Reacciones locales de hipersensibilidad inmediata
- Alergia atópica ante alérgenos locales ambientales, alimentos etc.
- Enfermedades como urticaria, angioedema, rinitis alérgica y asma
30