Clase de Fisiopatología de la Inflamación

1. INFLAMACIÓN
Fernando Moya-Méndez Eguiluz Md.

2. INFLAMACIÓN:
•CONCEPTOS CLAVE
•ENFOQUE MOLECULAR Y CELULAR
•ENFOQUE TISULAR Y SISTÉMICO
•MODELOS INFLAMACIÓN AGUDA Y
CRÓNICA
•EL FUTURO

3. INFLAMACIÓN:
CONCEPTOS CLAVE

4. D
E
F
I
N
I
C
I
Ó
N
Reacción compleja del sistema inmune innato
en tejidos vascularizados que implica acumulo
y activación de leucocitos y proteínas
plasmáticas en el lugar de infección, exposición
a toxina o injuria celular.

6. OBJETIVOS PRINCIPALES DE LA INFLAMACIÓN
•
•
•
•
•
IDENTIFICAR
CIRCUNSCRIBIR
DILUIR
DESTRUIR
ELIMINAR
AGENTE AGRESOR
TEJIDO DAÑADO
• REPARAR

7. Características generales de la inflamación
Estímulo
dañino
Respuesta
Inflamación
Reacción compleja en el tejido
conjuntivo vascularizado:
Acumulo de líquido y
leucocitos en los tejidos
extravasculares.
Protección: limita al
“agresor” e inicia
regeneración y
cicatrización.
Células del Tejido Conjuntivo: mastocitos,
fibroblastos, macrófagos
Vasos: leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, plaquetas,
monocitos, eosinófilos, basófilos
Matriz del Tejido Conjuntivo: endotelio,
membrana basal, fibras elásticas, colágeno, proteoglucanos
A pesar de que la inflamación posee función protectora en el
control de infecciones y reparación de tejidos, su mala
regulación puede causar daño tisular y enfermedad.

9. PARAINFLAMACIÓN UN NUEVO PARADIGMA
Modelos de adaptación y mantención de la homeostasis Celular
Basal
Estresada o en
Malfuncionamiento
Dañada o
Infectada
Homeostasis
Parainflamación
Inflamación
Estado
Tisular
Macrófagos
Residentes en
en el tejido
Medzhitov R. NATURE. (2008) 454: 428-435

10. Causas y resultados fisiológicos y
patológicos de la inflamación
“Gatillador” de
la Inflamación
Infección
Injuria
Tisular
Estrés y mala
función tisular
Inflamación
Propósito
Fisiológico
Defensas del
Huésped contra la
infección
Respuesta
reparadora
tisular
Adaptación al estrés y
recuperación el estado
homeostático
Consecuencia
Patológica
Autoinmunidad,
daño tisular
inflamatorio y
sepsis
Fibrosis,
metaplasia y/o
crecimiento
tumoral
Cambio en los “set points”
homeostáticos, desarrollo
de enfermedades
autoinflamatorias
Ruslan Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. NATURE (2008) 454:428-435
Dr. Moya-Méndez E.

11. Modelo de Inducción Génica en respuesta
diferentes “gatilladores” Inflamatorios
Injuria Tisular
Microbio
Microbio Patogénico
Ligandos
Endógenos
Ligandos
Microbianos
Ligandos Microbianos,
factores de virulencia
TLRs
TLRs y/o RLRs
TLRs, RLRs, y/o NLRs
Reparación
Inflamación
antimicrobiana,
inmunidad
adaptativa, y
reparación.
Inflamación
antimicrobiana,
Incremento de muerte
celular en huésped,
inmunidad adaptativa, y
reparación.

12. INFLAMACIÓN CLINICAMENTE EVIDENTE
SIGNIFICA:
• CANTIDAD EXCESIVA DE
ANTÍGENO
• AG. DE LOCALIZACIÓN
INHABITUAL
• AG. DIFÍCIL DE DIGERIR
• ANOMALÍA DE LA
INMUNOREGULACIÓN
• RECONOCIMIENTO ANORMAL DE
LOS TEJIDOS DEL HUÉSPED
• FALLA DE DELIMITACIÓN DEL
PROCESO
AUSENCIA DE INFLAMACIÓN: EQUIVALE A INMUNODEFICIENCIA

13. Ejemplos de Vías Inflamatorias
Inductor
Sensor
Mediador
Efector

14. INFLAMACIÓN:
ENFOQUE MOLECULAR Y CELULAR

15. Inductores de la Inflamación:
haciendo blanco en las células
Microbianos
•PAMPs
•Factores de Virulencia
No Microbianos
•Alérgenos
•Irritantes
•Cuerpos extraños
•Compuestos tóxicos
Exógenos
Inductores
Derivados Celulares
Derivados Tisulares
Endógenos
Derivados Plasmáticos
Derivados de MEC
•Señales derivadas de
células estresadas, en
malfuncionamiento,
dañadas o muertas
•Cristales endógenos
•Productos de rotura de
la MEC

16. Muerte celular y sus Consecuencias
Causas de Muerte Celular
Consecuencias de la Muerte Celular
Remoción silente de células
y/o incremento de recambio
Desarrollo
Respuesta Reparadora Tisular
Estrés o
Injuria
Infección
Respuesta Inmune
Inflamación o
Respuesta Inmune
Respuesta Anti-Inflamatoria
o Inmunosupresora
Las células en Apoptosis “expresan” en su membrana plasmática fosfatidilserina (azul) que permite su reconocimiento y subsecuente
fagocitosis por macrófagos. Aunque también podrían producir otras señales (rectángulos coloreados) para ser reconocidas por
macrófagos, esta señal dependería de la causa de la muerte celular.

17. AL INTERIOR DE LAS CÉLULAS:
Retículo Endoplasmático
DOS GRANDES FUNCIONES:
Síntesis y plegamiento de
proteínas
Cadena aa.
Estructura 3D
Sensor de estrés celular
Por acumulación de proteínas mal
dobladas o desdobladas
Proteínas
mutantes
Velocidad de
síntesis
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

18. UPR  Respuesta a Proteínas no Plegadas
(Unfolded protein response)
“Respuesta a proteínas no dobladas”
Vías intracelulares que participan en el
estrés celular.
Proceso reparador  proteger célula, si
falla hay apoptosis.
Vinculado a respuesta inflamatoria
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

19. Estrés del RE y UPR en Mamíferos
Incremento en
la demanda de
proteínas
plegadas
Estímulo que
perturba el
plegamiento de
proteínas.
Acumulación de
proteínas
desdobladas o
mal dobladas
en el lumen del
RE.
Desbalance entre
proteínas
plegadas y la
capacidad del RE
•ROS
•Ca++
Estrés
del RE
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

20. Efecto final de la UPR
PERK
• Codifica genes involucrados en la
biosíntesis de aa.
• Respuesta antioxidante
• Apoptosis
IRE1α / ATF6
• Vías paralelas
• Inducen a la transcripción de genes que
codifican para:
• Chaperonas del RE
• Enzimas que promueven el
plegamiento, maduración y secreción
de proteínas y asociadas a la
degradación de proteínas del RE.
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

21. Prot. no dobladas
RE
BiP
PERK
ATF6
IRE1α
eIF2α
Síntesis de
Proteínas
CITOSOL
Transducción
selectiva
ATF4
S2P
XBP1 activa
Grupo de Investigación de Medicina
Molecular 2008
S1P
ATF6 p50
NUCLEO
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

22. Si todo lo anterior falla…
CHOP
(factor de
Transcripción)
– Induce a la formación de factores pro-apoptóticos.
– Promueve la síntesis de proteínas.
– Promueve el estrés oxidativo.
Células estresadas  muerte celular
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

23. Exceso crónico de:
Inflamación
* Neurotransmisores
* Factores metabólicos
Lípidos
Glucosa
Citokinas
Señales estrés-inflamación
Deterioro de células
especializadas
Adipocitos
Macrófagos
Células β pancreáticas
Mayor alteración de la función
metabólica.
Estrés del RE
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

24. Mecanismos
inmunes
Factores de riesgo
metabólicos
Enfermedad
cardiovascular
Acumulación de colesterol libre en la membrana del RE de los macrófagos.
Claudia Jimenez. Grupo de Investigación de Medicina Molecular 2008
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

25. Hiperglicemia
Insulinoresistencia
Sd.
Metabólico
Incremento en la demanda del RE.
Claudia Jimenez. Grupo de Investigación de Medicina Molecular 2008
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

26. Modelo que muestra la sobreposición de las vías metabólica e
inflamatoria en adipocitos y macrófagos
J. Clin. Invest. 115:1111–1119 (2005)

27. Fisiología neural anormal
Agregación de
proteínas
Alzheimer, Parkinson
y Esclerosis Múltiple
Muerte neuronal
Previene la degradación de proteínas  acumulación de proteínas en RE
Claudia Jimenez. Grupo de Investigación de Medicina Molecular 2008
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

28. PARAINFLAMACIÓN
Modelo para las Enfermedades Crónicas
Basal
Estresada o en
Malfuncionamiento
Dañada o
Infectada
Estado
Tisular
CRÓNICO
Macrófagos
Residentes en
en el tejido
Homeostasis
Parainflamación
Inflamación
Medzhitov R. NATURE. (2008) 454: 428-435

29. Efecto de PGC1α en la Inflamación Crónica Sistémica
Muscle
Handschin C and. Spiegelman BM. NATURE. (2008) 454: 463-469

30. El Círculo vicioso Estrés del RE- Inflamación en células especializadas
Randal J. Kaufman RJ. NATURE. (2008) 454: 455-462

31. Inflamación y
Enfermedades
Crónicas
Inflamación Crónica Sistémica
Handschin C and. Spiegelman BM. NATURE. (2008) 454: 463-469

32. “Lo que tenemos que aprender lo aprendemos haciendo.”
Aristóteles

33. INFLAMACIÓN:
ENFOQUE TISULAR Y SISTÉMICO

34. Participación de la inflamación en Enfermedades
Desórdenes en los que la inflamación tiene gran importancia patogénica
1
2
3
Alzheimer
Anafilaxis
Asma
Ateroesclerosis
Dermatitis atópica
Gota
Injuria isquemia reperfusión
Esclerosis Múltiple
Osteoartritis
Psoriasis
Diabetes Mellitus Tipo 1
Colitis Ulcerativa
Poliarteritis nodosa
Síndrome de Goodpasture
Rechazo a Xenoinjerto
Enfermedades Infecciosas en los que la inflamación contribuye tanto
como la “toxicidad” microbiana
Disentería Bacteriana
Enfermedad de Chagas
Filiariasis
Helicobacter pylori
Neumonia por Influenza
Hepatitis C
Lepra
Meningitis
Glomerulonefritis post estrept.
Sindrome Séptico
Tuberculosis
Enfermedades de diverso origen en los que la fibrosis post inflamatoria es
la causa principal de patología
Fibrosis por Bleomicina
Fibrosis pulmonar idiopática
Rechazo crónico a Injerto Cirrosis Hepática
Fibrosis pulmonar por radicación
Esquistosomiasis

35. Inflamación aguda
La inflamación aguda es la respuesta inmediata que se
produce frente al agente lesivo.
Componentes principales:
1) Modificaciones en el calibre de los vasos, que dan lugar al
aumento del flujo de sangre.
2) Alteraciones en la estructura de la microvasculatura, que
permiten la salida de la circulación de las proteínas
plasmáticas y leucocitos.
3) Emigración de los leucocitos desde el punto en que
abandonan la microcirculación hasta el foco de la lesión,
donde se acumulan.

36. Exudado:
Líquido extravascular de carácter inflamatorio que presenta una concentración elevada
de proteínas, abundantes restos celulares y un peso específico superior a 1.020. Su
presencia implica que se ha producido una alteración significativa en la permeabilidad
normal de los vasos de pequeño calibre en la zona de lesión.
Pus
Es un exudado purulento, rico en leucocitos (la mayor parte, neutrófilos) y en restos de
células parenquimatosas.
Trasudado:
Líquido con concentración baja de proteínas (la mayor parte albúmina), y un peso
específico inferior a 1.020. Es esencialmente un ultrafiltrado del plasma sanguíneo y se
debe al desequilibrio hidrostático a través del endotelio vascular. En este caso, la
permeabilidad del endotelio es normal.
EDEMA:
Exceso de fluido en el tejido intersticial o cavidades serosas; este fluido puede ser un
exudado o trasudado.

37. Mecanismos de formación del exudado
• Cambios en el calibre y
permeabilidad de los
vasos
• Movilización y de células
sanguíneas al intersticio
• Fluidificación de la Matriz
extracelular.
• Obstrucción de vasos
linfáticos

38. El exudado es
patognomónico
de la
inflamación

39. Cambios vasculares:
•Cambios en el flujo
sanguíneo y en el calibre
de los vasos.
•Aumento de la
permeabilidad vascular.

40. Cambios en el flujo sanguíneo y en
el calibre de los vasos
VASODILATACIÓN
Luego de pocos segundos de vasocontricción arteriolar, se produce vasodilatación que afecta principalmente a
arteriolas y da lugar a la apertura de lechos capilares en la zona de lesión.
La duración depende del estímulo.
Base de los signos clínicos: eritema y calor.
LENTIFICACIÓN DE LA CIRCULACIÓN
Por aumento de la permeabilidad vascular, salida de líquido rico en proteínas desde la circulación. Al haber
menos líquido en el vaso se concentran los hematíes aumentando la viscosidad sanguínea (Estasis).
MARGINACIÓN LEUCOCITARIA
Orientación periférica de los leucocitos, principalmente
neutrófilos a lo largo del endotelio. Para iniciar los
proceso de migración.

41. Consecuencias de los cambios en la
microcirculación
Edema( Aumento de p.
osmótica intersticial, aumento
de p. hidrostática por
vasodilatación)
Aumento de la
permeabilidad
vascular
•Aberturas: contracción
endotelial
•Aberturas: reorganización del
citoesqueleto
•Lesión directa
•Lesión dependiente de leucocitos

42. L
O
C
L
Á
S
I
C
O

43. Acontecimientos que se
producen desde que los
leucocitos salen de la luz
vascular hasta alcanzar el
intersticio
1) En la luz vascular: marginación,
rodamiento y adhesión.
2) Transmigración
a
través
del
endotelio (diapédesis).
3) Migración en los tejidos hacia el
estímulo quimiotáctico.

44. Respuesta inflamatoria aguda
Marginación
Rodamiento
Activación
Transmigración
Adhesión
Quimiotaxis
Estímulo
Fagocitosis
Factores
Quimiotácticos

45. QUIMIOTAXIS

46. Fagocitosis (reconocimiento, englobamiento, destrucción)
Fc de IgG
C3bi
colectinas
Apoptosis
Necrosis
Depuración no Inflamatoria
Depuración Inflamatoria

47. Fagocitosis

48. ¿Como se reconoce lo que hay que
fagocitar?

49. Interacción entre
productos
bacterianos y el
patrón de
reconocimiento
por receptores
expresados en las
células inmunes

50. •Matar y
eliminar
•Aislar

51. Activación leucocitaria
1) Unión del receptor al
ligando.
2) Activación de fosfolipasa C
3) Incremento del calcio
intracelular
4) Activación de la proteína
kinasa C
Como resultado:
•
Quimiotaxis
•
Regulación de moléculas de adhesión
•
Producción
de
araquidónico
(a partir de fosfolípidos por la fosfolipasa
metabolitos
del
ácido
A2 y el incremento de calcio intracelular)
•
Secreción y degranulación
kinasa mediada por el DAG)
•
Estallido oxidativo
(por activación de una

52. Liberación de productos leucocitarios y
lesión tisular inducida por leucocitos
1)Enzimas lisosomales presentes en los gránulos
2)Metabolitos activos del oxígeno
3)Productos del metabolismo del ácido
araquidónico

53. Ejemplos Clínicos de Lesión Inducida por Leucocitos
Aguda
Crónica
Síndrome de Dificultad Respiratoria
Aguda
Artritis
Asma
Aterosclerosis
Neumopatía crónica
Rechazo crónico
Otros
Rechazo agudo a trasplante
Asma
Glomerulonefritis
Lesión por reperfusión
Shock Séptico
Vasculitis

55. MEDIADORES QUIMICOS DE LA
INFLAMACIÓN
• SON DE DIVERSA ESTRUCTURA QUÍMICA
• PRESENTAN ACTIVIDAD BIOLÓGICA
• SON DE VIDA MEDIA CORTA
• SE ACTIVAN O LIBERAN EN EL FOCO INFLAMATORIO
• SON PLEIOTRÓPICOS y REDUNDANTES
• PUEDEN PRESENTAR INTERACCIONES ENTRE SI
• ALGUNOS TIENEN EFECTOS SISTÉMICOS

56. EFECTOS DE LOS MEDIADORES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
VASODILATACIÓN
PERMEABILIDAD
QUIMIOTAXIS
ADHESION
CONTRACCIÓN DEL MUSCULO LISO
DOLOR
OPSONIZACIÓN
ACTIVACIÓN CELULAR
DAÑO TISULAR

57. Mediadores químicos de la inflamación
Mediadores preformados en los
gránulos de secreción
Tisulares
Plasmáticos
Mediadores recién sintetizados
Activación del factor XII (factor
de Hageman)
Histamina
Serotonina
Enzimas lisosomales
Prostaglandinas
Leucotrienos
Factores activadores de plaquetas
Especies activadas de oxígeno
Óxido nítrico
Citocinas
Sistema de las cininas (bradicinina)
Sistema de la coagulación/fibrinólisis
Hepáticos
Fuente principal
Activación del complemento
C3a
C5a
C3b
C5b-9
Anafilatoxinas

58. Relaciones entre los cuatro sistemas mediadores plasmáticos
Factor XII (factor de Hageman)
Colágeno, membrana basal,
Plaquetas activadas
Cofactor= Cininógeno de
elevado peso molecular
HMWK
Factor XIIa
Cascada de las cininas
Cascada de la coagulación
XIIa
XIIa
Calicreína
HMWK
Precalicreína
Bradicinina
XI
Sistema
fibrinolítico
Calicreína
Plasminógeno
XIa
Protrombina
(II)
Trombina
(IIa)
Plasmina
Fibrina
Cascada del complemento
Fibrinopéptidos
Plasmina
C3
Fibrinógeno
C3a
Productos de
degradación
de la Fibrina
INFLAMACIÓN

59. La inflamación, siendo “local”, puede
presentar efectos sistémicos
•Fiebre
•Pérdida de apetito
•Sueño
•Proteínas de fase aguda

60. INFLAMACIÓN:
MODELOS DE INFLAMACIÓN
AGUDA y CRÓNICA

61. MODELO AGUDO

62. Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
LPS and Others
Vías
Patogénicas en
el Shock

63. Relación entre coagulación, anticoagulación e inflamación

65. Inflamación crónica
Inflamación de duración prolongada (semanas o meses),
en la que se puede observar simultáneamente signos de
inflamación activa, de destrucción tisular y de intentos
de curación.
•Infecciones persistentes
•Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos,
exógenos o endógenos.
•Autoinmunidad

66. Artritis
Reumatoidea

67. Cáncer e
Inflamación
Mantovani A et al. Cancer-related inflammation. Nature (2008) 454: 436-444

68. INFLAMACIÓN:
EL FUTURO

69. Tejido Normal
Tejido Inflamado
“Nuevo Actor”
Sistema
Nervioso

70. Control de la inflamación por el Sistema Nervioso
Nature 2002

71. La vía antiinflamatoria colinérgica, “controla” la
producción de citokinas
J. Clin. Invest. 117:289–296 (2007)

72. Teoría de la Enfermedad Basada en las Citokinas
J. Clin. Invest. 117:289–296 (2007)

73. MODELO NEUROINMUNE: La Depresión se podría explicar como
consecuencia de una alteración en el mecanismo que regula las enfermedades
Nature Review in Neuroscience. Vol9 Januray (2008)