Tratamiento Oral Diabetes

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  • Esta diapositiva muestra los diferentes fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 señalando la acción principal de cada uno de ellos. Señalamos aquí los representantes más reconocidos en el mercado latinoamericano.
  • En esta diapositiva se describen los sitios de acción de los diferentes fármacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secreción de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursión post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la producción hepática de glucosa, esto último es la principal acción de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secreción de insulina, insulino-resistencia y aumento en la producción hepática de glucosa. En el UKPDS se demostró que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucémico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a través de mecanismos diferentes solos o acompañados por insulina.
  • Las diferentes clases terapéuticas dentro del grupo de los antidiabéticos orales presentan potenciales distintos de reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA 1c ). Las sulfonilureas son el grupo que promueve mayor reducción, entre 1% a 2%. Dentro del grupo de las sulfonilureas, la glimepirida se destaca por presentar un doble mecanismo de acción, actuando tanto sobre la resistencia insulínica como sobre la insuficiencia insulínica. Por eso, es capaz de promover reducciones más significativas de los niveles de HbA 1c con niveles menos elevados de insulina circulante.
  • La estimulación de la secreción de insulina provocada con la administración de SU se inicia con la unión de estos fármacos a sus receptores , los cuales se encuentran en la membrana de la célula beta de los islotes pancreáticos (SUR1). En estado basal, el canal de K + -ATP dependiente permanece abierto y mantiene la polarización de la membrana plasmática, en tanto que el canal de Ca++ voltaje dependiente permanece cerrado. El metabolismo de la glucosa y otros nutrientes incrementa la producción de ATP, lo cual aumenta la relación ATP/ADP cerrando los canales de K+. El incremento de K+ intracelular facilita la despolarización de la membrana plasmática, lo que abre los canales de Ca++ voltaje dependiente permitiento el ingreso de Ca++ a la célula. El aumento en el calcio intracelular estimula la secreción de insulina. Cuando las SU se unen a su receptor específico sobre el canal de K+, este se cierra, la membrana plasmática se despolariza, se abren los canales de Ca++ voltaje dependiente, aumenta el calcio intracelular, lo que causa la contracción de los microtúbulos que mueven los gránulos de insulina a la superficie celular por emiocitosis. La unión al receptor de SU es específica. Glibenclamida se une a proteína 140 kD del canal de potasio ATP dependiente, en tanto que glimepirida se une a la proteína 65 kD y tiene una alta tasa de intercambio con su receptor.   Además de las células  , se han descrito receptores para SU en otros tejidos: SUR 2A en musculo cardiaco y SUR 2B en músculo liso. La interacción de las diferentes SU con estos receptores parece ser diferente. Así, por ejemplo, glibenclamida a diferencia de glimepirida, parece tener una mayor interacción con los receptores SUR 2A del músculo cardiaco. Aunque estas diferencias estan relacionadas con fenómenos como el preacondicionamiento isquémico del miocardio, aún se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
  • Existen distintas SU en el mercado latinoamericano, tanto de primera como de segunda generación, entre las cuales hay diferencias en la vida media, la duración de acción, las vías de eliminación y dosis. Estas diferencias deben ser consideradas al momento de tomar la decisión clínica de usar una SU, en particular para disminuir los efectos adversos.
  • Las sulfonilureas en general están clasificadas en generaciones distintas, conforme las características farmacodinámicas de los principios activos. El perfil terapéutico más adecuado es el de las sulfonilureas de última generación, la glimepirida, principalmente en función de los beneficios terapéuticos ofrecidos, conforme parámetros resumidos en el slide siguiente. De acuerdo con Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996) , glimepirid a present a ventajas terapéuticas sobre los agentes de segunda generación y por lo tanto es ahora clasificada como sulfonilúrea de última generación .
  • Este slide resume las características farmacodinamicas y el perfil terapeutico de una sulfonilurea de última generación (glimepirida). Adicionalmente es conveniente en pacientes con deterioro de la función renal, todo lo cual la hace la sulfonilúrea más segura para uso en ancianos.
  • Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrópicos no-SU; son secretagogos de insulina de acción rápida y están indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas.
  • La repaglinida y la nateglinida están indicadas para el control post-prandial de la glucosa. Las dosis recomendadas se aprecian en la diapositiva.
  • Los mejores candidatos para los secretagogos de insulina son aquellos con diabetes tipo 2 de menos de 5 años de evolución. Estos fármacos están contraindicados en falla renal y hepática. Glimepirida debe administrarse una vez al día, mientras que las otras SU se administran una o dos veces al día. Las glinidas deben indicarse preprandialmente. El ajuste de dosis se recomienda semanalmente con base al automonitoreo.
  • Los efectos adversos con las SU son más comunes con las SU de primera generación que con las SU de segunda generación. En realidad con estas últimas los efectos adversos son poco frecuentes y se reducen a hipoglucemia y ganancia de peso. La hipoglucemia es el efecto adverso más común y aunque fácil de tratar, puede ser fatal. La hipoglucemia más peligrosa y, prolongada es más frecuente con clorpropamida. De los fármacos más usados, la incidencia es más alta con glibenclamida. En comparación con glibenclamida, las meglitinidas y la glimepirida tienen una menor frecuencia de hipoglucemia. Se ha observado tambien una menor ganancia de peso con glimepirida. Las reacciones alérgicas (prurito, erupción máculo-papular, urticaria) y las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómito, diarrea, malestar intestinal y dolor epigástrico) son raras. Más raros aún son los trastornos hematológicos (leucopenia transitoria, agranulocitosis y trobocitopenia). Se puede observar un efecto antabuse-símil e hiponatremia con el uso de clorpropamida.
  • Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente.
  • De acuerdo con el UKPDS los mejores candidatos para metformina son pacientes obesos que no responden a la dieta. La falla hepática o renal o condiciones clínicas de hipoxia son una contraindicación para el uso del fármaco. Se recomienda una dosis inicial de 500 mg/día, hacer ajustes semanales si es necesario y es bien tolerada, hasta una dosis máxima de 2000 mg.
  • La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y su acción depende de la presencia de insulina. Reduce la HbA 1c entre 1% al 2%. Generalmente se administra una a tres veces al día, iniciando con dosis de 500 mg, las cuales deben aumentarse gradualmente. Los efectos gastrointestinales son comunes. El efecto adverso más temido, aunque poco frecuente, es la acidosis láctica, la cual aumenta en pacientes mal seleccionados con falla renal, falla hepática o insuficiencia respiratoria o cardiaca.
  • Las glitazonas son esencialmente insulino-sensibilizadores, que aumentan la respuesta tisular de la insulina en el músculo y tejido adiposo. Se han observado reducciones promedio de 1% de HbA 1c con las distintas glitazonas. La troglitazona, la primera en ser aprobada, fue retirada del mercado por toxicidad hepática. Los efectos adversos más comunes son la ganancia de peso, edema y anemia dilucional. Sin embargo, dado el riesgo potencial de lesión hepática, su principal y más importante efecto adverso, se recomienda el monitoreo periódico de las transaminasas.
  • Las nuevas glitazonas tienen características muy similares a la troglitazona. La dosis usual de comienzo son 4 mg para RSG y 30 mg para PGZ tomadas con el alimento, con ajustes hasta 8 mg y 45 mg 4-8 semanas más tarde. El monitoreo de la ALT es mandatorio y debe suspenderse el tratamiento si esta aumenta hasta por tres veces el límite superior normal.
  • La acarbosa retarda la absorción de los carbohidratos en el intestino proximal, mediante una inhibición selectiva y competitiva de las  glucosidasas intestinales, con lo cual la absorción se produce en el intestino distal. Como resultado de ello se produce una menor excursión de la glucosa y de la insulina post-prandial.
  • Los mejores candidatos para acarbosa y miglitol son pacientes obesos con hiperglicemia post-prandial. No se recomiendan en pacientes con enfermedad hepática y/o intestinal. Para una mejor adherencia y tolerancia se sugiere comenzar con 25 mg e ir aumentando gradualmente hasta una dosis promedio de 300 mg. El ajuste de la dosis puede ser semanal y el automonitoreo de la glucosa post-prandial es mandatorio. Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (malestar intestinal, flatulencia, diarrea). Cuando se asocian con hipoglucemiantes orales puede presentarse hipoglucemia.
  • El fracaso secundario a agentes orales ha sido mejor estudiado para las SU y la metformina. Pacientes que despues de un año de buen control presentan glucosa plasmática de ayunas  140 mg% y/o HbA1c  8% sugierem fracaso secundario. Enfermedades intercurrentes, ganancia de peso, disfunción progresiva de la célula  , etc. entran entre las posibles causas. La tasa anual de falla secundaria está entre 5-10%. El UKPDS: 7%
  • Compliance problems with free combination therapy Polypharmacy inhibits good compliance with therapy, which in turn tends to restrict the long-term effectiveness of oral antidiabetic treatment. The influence of polypharmacy on compliance with therapy has been studied in type 2 diabetes patients in the Diabetes Audit and Research in Tayside, Scotland (DARTS) Study, which recorded the medication details of 2920 patients for 12 months. It was found that about nine patients in ten (87%) receiving a free combination of metformin plus a sulphonylurea failed to follow the prescribing recommendations for their treatment. Moreover, patients failed to take their medication on two days out of every seven. Morris AD, Brennan GM, Macdonald TM, Donnan PT. Population-Based Adherence to Prescribed Medication in Type 2 Diabetes: A Cause for Concern. Diabetes 2000; 49 Suppl 1: A76. Morris AD. Diabetic Med 2002. In Press.
  • Tratamiento Oral Diabetes

    1. 1. ANTIDIABÉTICOS ORALESR1MF Enrique Ríos Guzmán
    2. 2. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas. Permitir una buena calidad de vida Uso de fármacos mínimo necesario (polimedicados) Mantener glucemias “normales”. Evitar hipoglucemiasTratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)
    3. 3. TRATAMIENTO DROGAS HIPOGLUCEMIANTES AUTODIETA EJERCICIO EDUCACIÓN CONTROL
    4. 4. EJERCICIO Según estado físico del paciente Mejora intolerancia a H de C y densidad ósea Mejora los niveles de Lípidos Mejora la insulino resistencia Disminuye la pérdida de masa muscular.
    5. 5. CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2Clase AcciónGlitazonas: Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejidorosiglitazona pioglitazona adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínicaSecretagogos de insulina: Estimulan las células-beta del pancreas parasulfonilureas: gliburida, aumentar la producción de insulinagliclazida, glimepiridameglitinidas: repaglinida,nateglinidaBiguanidas: Actúa en el hígado, disminuyendo lametformina producción hepática de glucosaInhibidor de alfa- Inhibe las enzimas intestinales que digierenglicosidasa: los carbohidratos, retardando su absorciónacarbosaInsulina Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa
    6. 6. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES Retardan la absorción de los carbohidratos Reducen la excesiva producción de glucosa Estimulan la secreción hepática Acarbosa defectuosa de insulina Miglitol Glitazonas Sulfonilureas Metformina Reduce Hiperglucemia Repaglinida Nateglinida Metformina Glitazonas Reducen la resistenciaDeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 periférica a la insulina
    7. 7. POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c DE LASSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES ACCIÓN SOBRE ACCIÓN SOBRE REDUCCIÓN CLASE RESISTENCIA LA SECRECIÓN DEL NIVEL DETERAPÉUTICA INSULÍNICA DE INSULINA HbA 1cSULFONILUREA S 0/+ + + + + 1% a 2%• Tradicionales + + + + + 1% a 2% • Glimepirida GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%METFORMINAS + + + 0 1% a 2% GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3% INHIBIDORES DE 0 0 0,5% a 1% α-GLUCOSIDASA
    8. 8. ANTIDIABETICOS ORALESA.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA • Sulfonilureas • MeglitinidasB.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA • Biguanidas • GlitazonasC.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA • Inhibidores alfa-glucosidasa
    9. 9. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO SULFONILUREAS Reducen la glucemia estimulando la secreción deinsulina por el páncreas. Todas son metabolizadas por el hígado y susmetabolitos son excretados por el riñón. Pueden provocar hipoglucemias severas. Pueden asociarse en tratamientos combinados aglitazonas, metformina e insulina.
    10. 10. SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINA K+ ++ K Ca SULFONILUREAS despolarización GLUCOSA K+ METABOLISMO cierra (ATP) (Ca++ ) (ADP)AMINOÁCIDOS PROINSULINA INSULINA & PEPTIDO - C
    11. 11. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS SU Dosis media Dosis diaria Vida media Duración de Vía deMedicamento equivalente máxima (mg) (h) la acción eliminación (mg)Clorpropamida 250 500 36 60 Renal RENAL 50%Glibenclamida 5 20 10 18-24 BILIAR 50% RENAL 70%Gliclazida 80 320 6-12 16-24 BILIAR 30% RENAL 70%Glicazida 30 120 20 24 BILIAR 30% RENAL 20%Glipizida 5 40 2-4 16-24 BILIAR 80% RENAL 60%Glimepirida 2 8 9 24 BILIAR 40%
    12. 12. LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS PRINCIPIOGENERACIÓN ACTIVO Clorpropamida PRIMERA AcetohexamidaGENERACIÓN Tolazamida Tolbutamida Glibenclamida SEGUNDA (Gliburida)GENERACIÓN Glipizida Gliclazida ÚLTIMA GlimepiridaGENERACIÓN*
    13. 13. PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LASULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)• Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.• Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad• Patrón de secreción de insulina más fisiológico: las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. (“Efecto ahorrador de insulina”)• Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).• Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.• Menor interacción cardiovascular: conserva el preacondicionamiento isquémico.
    14. 14. SULFONILUREAS•Eficacia :- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilureasobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a lamáxima dosis efectiva- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %•Seguridad:- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es másrecomendable utilizar gliclazida o glipizida• Si insuficiencia renal leve  gliquidona• Si insuficiencia hepática leve  glipizida
    15. 15. SULFONILUREAS Duración (h) Dosis inicial Dosis máxima (mg/día) (mg/día) GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15 GLICLACIDA 6-15 80 320 12-24 30 120 GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20 GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120 GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20 GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
    16. 16. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO MEGLITINIDAS Son drogas reguladoras de la glucosa prandial. Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a lassulfonilureas. Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico desecreción insulínica.
    17. 17. MEGLITINIDASDefinición Nuevos insulinotrópicos, no SU Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoClasificación Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina  Similar a las SU a traves de los canales de K+  Absorción Rápida: 15 min post administración  Pico de Acción: 0.5-2.0 hMecanismo de Acción  Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h  Restaura primera fase de secreción de InsulinaMetabolismo Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía de Eliminación 80 % renal
    18. 18. DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDAS Dosis Diaria Dosis Media Dosis Diaria Mx Duración de la • Medicamento recomendada Equivalente (mg) Acción en c/comida  Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h  Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
    19. 19. MEGLITINIDASRepaglinida y Nateglinida- Comienzo de acción rápido (30 min)- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) facilita el horario de las ingestas. Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA 30-60 360 (1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
    20. 20. MEGLITINIDASEFICACIA EN MONOTERAPIA:• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metforminaen las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejorcontrol de las glucemias postprandiales.• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, porlo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares decomidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapiaconvencional”EN COMBINACIÓN:“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
    21. 21. MEGLITINIDASEN COMBINACIÓN: Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: • Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c • Efectos secundarios similaresNateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida ymetformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinaciónmetformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
    22. 22. SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)• Mejores candidatos en • Duración de la enfermedad < 5 años• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática • Glimepirida: 1-2 mg QD • Gliclazida: 40-80 mg QD o BID• Dosis inicial • Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID • Nateglinida: 60 mg TID • Repaglinida 1 mg TID• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario• Método de monitorización • Automonitorización glucémico
    23. 23. EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDAS• Hipoglucemia• Aumento de peso Reacciones Alérgicas Raras Manifestaciones Gastrointestinales Trastornos hematológicosMuy raras Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)
    24. 24. CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDAS Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Insuficiencia Hepática Insuficiencia Renal
    25. 25. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO METFORMINA Reduce la producción hepática de glucosa y aumentasu consumo periférico. Util en diabéticos obesos. Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal,Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentesde acidosis láctica. Puede asociarse en tratamientos combinados ameglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
    26. 26. METFORMINA • Todos los pacientes con• Mejores candidatos hiperglucemia leve • Creatinina seriada elevada ≥ 1,5 mg/dl (hombres)• No recomendada en ≥ 1,4 mg/dl (mujeres) • ICC • Enfermedad hepática• Dosis inicial • 500 mg 2/ día• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada• Método de • Automonitorización glucémico monitorización
    27. 27. BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA• Mecanismo de • Disminuye la producción de glucosa acción hepática• Dependiente de • Presencia de insulina• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%• Dosis • 1 a 3 grs/día• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
    28. 28. BIGUANIDAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) METFORMINA 850 3000MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)• Disminuye la gluconeogénesis hepática• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos• No afecta la secreción pancreática• No causa hipoglucemia• Mejora el perfil lipídico• Disminuye el apetito y el peso corporal
    29. 29. BIGUANIDAS Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2Condición de riesgoHipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa Presión arterial LDL Peso Resistencia insulina TG Índice cintura- Insulina cadera Niveles glucosa Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares
    30. 30. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO GLITAZONAS Son agonistas selectivos del PPAR-γ. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de lostejidos periféricos (músculo, tejido adiposo). Disminuyen la producción hepática de glucosa ynormalizan la secreción de insulina por el páncreas. Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca yhepática.Pueden asociarse en tratamientos combinados ameglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.
    31. 31. GLITAZONAS CARACTERÍSTICAS BÁSICAS• Mecanismo de • Aumenta la respuesta tisular a la acción insulina (músculo y grasa) • Presencia de insulina y resistencia a su• Depende de acción• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%• Dosis • 1 vez al día• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC• Riesgo principal • Falla hepática
    32. 32. GLITAZONAS• Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina • Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)• No recomendado • Si ICC presente • Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día• Dosis inicial pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos • Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg• Ajuste de dosis • Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas • Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas • ALT mensual por 8 meses y después• Método de bimensual por 4 meses monitorización • Automonitorización glucémica• Parar tratamiento • ALT ≥ 3 x valor superior del normal
    33. 33. GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45ROSIGLITAZONA:- Monoterapia- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilureaPIOGLITAZONA:- Monoterapia- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
    34. 34. GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45EFICACIA:La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicosmonoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar alconseguido con los fármacos comparadores metformina ysulfonilureas.SEGURIDAD:
    35. 35. GLITAZONAS ¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES? No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca. Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo:
    36. 36. GLITAZONAS La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.Variable combinada:muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.
    37. 37. GLITAZONAS SEGURIDAD RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente. Estudio ADOPT Estudio PROactive Grupos % Fracturas Grupos de % Fracturas tratamiento tratamiento 2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1% rosiglitazona y 1,9 con Metformina 5,09% Placebo 2,5% pioglitazona Glibenclamida 3,47%
    38. 38. GLITAZONAS RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA SEGURIDAD
    39. 39. GLITAZONAS RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA SEGURIDAD
    40. 40. May, 2010
    41. 41. GLITAZONAS
    42. 42. GLITAZONAS
    43. 43. INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL Absorción normal de carbohidratosSin acarbosa Acarbosa bloquea la absorción proximalCon acarbosa Duodeno Yeyuno Ileón Glucemia plasmática 140 Alimentación Placebo * Acarbosa 120 (mg/dl) * 100 80 –30 0 60 120 180 240 * P <.05 Tiempo (min)
    44. 44. INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)• Mejores candidatos • Hiperglucemia post-prandial importante• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal • 25 mg 1x por 2 a 4 semanas • 25 mg 2x por 2 a 4 semanas• Dosis inicial • 25 mg 3x por 2 a 4 semanas • 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario o tolerado • Automonitorización, incluyendo post-• Método de monitorización prandial• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales
    45. 45. INHIBIDORES α - GLUCOSIDASA Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ACARBOSA 150 600 MIGLITOL 150 300EFICACIA:- Menor que sulfonilureas y metformina: glucemia basal: 25-30 mg/dl reducción glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 – 1%- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandialesSEGURIDAD:- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
    46. 46. Limitaciones de los actuales tratamientos Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Evitar (o valorar) Ganancia de peso Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Efectos adversos GI Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Hipoglucemia Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Insuficiencia renal Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Insuficiencia hepática Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Insuficiencia cardiaca Glitazonas, biguanidas
    47. 47. Limitaciones de los actuales tratamientos Sulfonil- Inh.α- glu- Insulina Metformina Glitazonas ureas cosidasas Hipoglucemia Efectos adversos GI Acidosis láctica Aumento de peso Edema ↑ transaminasas Contraindicaciones poblacionales Baja tasa respuesta Eficacia monoterapia
    48. 48. Selección del fármaco más adecuado...Política sugerida para la selección de un antidiabético oralEstado glucometabólico FármacoHiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulinaHiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogosResistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa- glucosidasasSecreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
    49. 49. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Añadir Combinar insulina 3 ADOs
    50. 50. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico EASD- ADA DM 2 (2006) HbA1c<7% CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses. OK + HbA1c≥7% + + SULFONILUREA INSULINA BASAL (NPH) + GLITAZONA FARMACO ORAL+ HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% + GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL SULFONILUREA + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??)
    51. 51. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
    52. 52. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA METFORMINA +INSULINA - Experiencia de uso más - Los estudios ADO + NPH al- Es la asociación con mayor limitada.experiencia de uso. acostarse muestran control glucémico equivalente a la - Reducción adicional de monoterapia con insulina- Reducción adicional HbA1c de HbA1c de 1 a 2 puntos.1- 2 puntos. (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias - Pacientes:- Pacientes delgados y sin múltiples). pacientes con síndromedatos clínicos que sugieran metabólico.insulino-resistencia. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis
    53. 53. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 – 2%
    54. 54. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
    55. 55. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
    56. 56. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas 1 – 1,5% Sulfonilureas 1 – 1,5% Insulina 1 –2%
    57. 57. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas 1 –1,5%
    58. 58. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina 1-2% Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%
    59. 59. INCRETIN MIMÉTICOS
    60. 60. Incretinas GLP-1 y GIP Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuestaa una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina ydisminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación dela glucemia. Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinastienen un papel importante en la replicación de las células beta y en eldescenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto enpacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
    61. 61. Incretinas La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( encomparación con la vía IV) El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretadadependiente de glucosa La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de lasincretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido demanera significativa
    62. 62. Fisiología de las incretinasFuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010
    63. 63. Fisiología de las incretinas: GLP-1Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010
    64. 64. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa 15,0 Placebo(mmol/L) 12,5Glucosa Infusión de GLP-1 10,0 * 7,5 * * * * 5,0 * * Infusión Con hiperglucemia, el GLP-1 250 estimuló la insulina y(pmol/L)Insulina 200 suprimió el glucagón. 150 100 * * * * * * * 50 Cuando los niveles de * glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaronGlucagón 20(pmol/L) 15 y el glucagón dejó de estar 10 * * * * suprimido. 5 0 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
    65. 65. Fisiología de las incretinas GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)• Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno)• Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa dependiente de glucosa• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa• Suprime la producción hepática de glucosa• Potencia la proliferación y la • Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos las líneas celulares de los islotes aislados Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
    66. 66. Fisiología de las incretinasTienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)
    67. 67. Fisiología de las incretinasTienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA
    68. 68. Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV – Exenatida – Liraglutida Degradación rápida (minutos)
    69. 69. Fármacos incretin miméticos B) Inhibidores de la DPP- IV – Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina
    70. 70. Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV  La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)
    71. 71. Fármacos incretin-miméticos: indicacionesFármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEAAnálogos incretinasExenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con(Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó glitazona o metformina+sulfonilurea metformina+sulfonilurea o metformina+glitazonaLiraglutide (Novo EECC Fase IIINordisk)Inhibidores DDP-IVSitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con(Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o - Terapia combinada con glitazona o metformina o glitazonas metformina+sulfonilureaVildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con(Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó glitazonaSaxagliptina EECC Fase III(Bristol-Myers)
    72. 72. Análogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH): a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%) b) reducción glucemia ayunas similar c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatidePESO: pérdida de peso dosis dependientePERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
    73. 73. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendotambién una sulfonilureaGASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%) vómitos ( 17%)- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitosPANCREATITIS AGUDA
    74. 74. Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)DESARROLLO ANTICUERPOS:67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clínica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida
    75. 75. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA) Exenatide (Byetta©, Lilly)  Se une a los receptores del GLP-1  Semivida: 2,5 horas  Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día  Administración subcutánea  Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%  Induce pérdida de peso  Efectos secundarios:  Nausea  Pancreatitis  Desarrollo de anticuerpos  Contraindicado en IR severa
    76. 76. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA) Pérdida de pesoMotivos:a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingestab) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas)
    77. 77. Inhibidores DPP-IV: eficacia - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - SaxagliptinaGLUCEMIA a) reducción HbA1c ∼ 0,8 % b) reducción glucemia ayunas ∼ 18 mg/dL ( sita>vilta)PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas - mayor que con metforminaPERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reducción TG
    78. 78. Inhibidores DPP-IV: efectos adversos - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%)HIPOGLUCEMIA: rara.GASTROINTESTINALES.- No nauseas, vómitos o diarrea
    79. 79. Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina Sitagliptina (Januvia©, MSD)  Dosis: 100 mg /día  Via oral  Terapia combinada  Efecto neutro sobre el peso  Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%  Efectos secundarios  Nausea, dolor abdominal, diarrea  Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)  Contraindicado en IR severa
    80. 80. Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg) Fuente: Goldstein et al, 2010
    81. 81. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a losagentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 ocomo un escalon previo al inicio de insulina.
    82. 82. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Añadir Combinar incretina insulina 3 ADOs
    83. 83. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a losagentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 ocomo un escalon previo al inicio de insulina. Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, unmetanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretintherapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones. Poca experiencia en la practica clínica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
    84. 84. RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA) • Glucemia de ayuno > 140 mg/dl• Señales • HbA1c > 8% • Disminución de la función de la célula beta • No adhesión al tratamiento• Causas • Obesidad • Ejercicio insuficiente • Enfermedad intercurrente• Incidencia • 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
    85. 85. PROBLEMAS DE ADHERENCIA CON TERAPIA DE COMBINACIONES LIBRES HallazgosN=2920 diabéticos tipo 2 1. 87% de pacientes no siguieron lasIntervención en comunidad• Adherencia a la terapia recomendaciones prescriptas• Días cubiertos por droga 2. 2 días de 7 fueron tomados como “vacaciones de medicación”

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