1. De la Célula a la Clínica en
Lupus Eritematoso Sistémico
Maria Constanza Latorre M.
Médico Internista Reumatólogo
Gerencia Médica
Productos Roche S.A.
2. Patogénesis en LES
Complejos inmunes Linfocitos T y B
Citoquinas
Autoanticuerpos
Genéticos Ambientales
Epigenéticos Hormonales Infecciosos
4. Lupus eritematoso sistémico
Manifestaciones paraclínicas
• Anemia, leucopenia, linfopenia
trombocitopenia
• VSG acelerada
• Autoanticuerpos
– Anticuerpos antinucleares
– Anti DNA
– Anticardiolipinas IgG e IgM
– Anti Sm, RNP, Ro, La.
• C3 y C4 normales o consumidos
• Otros
5. Factores genéticos Manifestaciones clínicas
Antecedentes familiares con
enfermedades autoinmunes
Concordancia en 25% de
gemelos monocigotos
Otras enfermedades
autoinmunes: Hipotiroidismo
Ninguna
Tsokos, G. N Engl J Med 2011;365:2110-21.
6. Factores Epigenéticos
• Cambios que no afectan la secuencia de ADN pero sí varían su
expresión
• Pueden ser restrictivos
• Caracterizado frecuentemente por 3 modificaciones:
– Metilación del DNA
– Adición de varias cadenas laterales a los grupos histónicos
– Expresión de ncRNA.
Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
http://www.epigenome.org
8. Evidencias del papel de los factores
epigenéticos en LES
• Se ha descrito hipometilación en pacientes con lupus inducido por
medicamentos e in vitro con restricciones de micronutrientes relacionados
con la metilación.
• En modelos murinos con nefritis lúpica el ADN apoptótico es hipometilado
y estimula un incremento en la respuesta inmune
• La exposición a luz UV puede inducir reducciones en la metilación global
del DNA en células mononucleares
• El ADN genómico aislado en personas entre 65 a 90 años comparado con
personas entre 20 a 35 años induce un incremento significativo de la RI
probablemente secundario a cambios de metilación relacionados con
envejecimiento.
Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
9. Factores Hormonales
Incrementa producción Ig Incrementa IL4
Disminuye Linf B Proliferación CD4
Incrementa interferón
Estrógenos
Incrementa IL-10,
Incrementa Treg
FTCβ
Expresión de perforinas
IL-17
Bajos niveles Altos niveles
Th1 Th17 T reg Th2
L.M. Pennell et al. / Journal of Autoimmunity xxx (2012) 1e10
10. Factores Hormonales
• El cromosoma X podría contribuir en forma independiente de los factores
hormonales, en modelos murinos manipulación genética: XX, XO y XY o
XXY , 2 cromosomas X incrementa la severidad del LES.
• No es claro el papel de las hormonas en embarazo, pero se incrementa en
riesgo de activación de la enfermedad.
• Hay series de casos en las que se ha descrito mejoría del LES con
tratamiento con la DEHA
• Casos de terapia de reemplazo hormonal en post menopausia se asocia en
algunos casos a recaídas
• Nuevas situaciones
– Uso de nuevos anticonceptivos ?
– Preparación para fertilización in vitro
– Tratamiento hormonal durante reasignación de sexo
L.M. Pennell et al. / Journal of Autoimmunity xxx (2012) 1e10
11. Factores infecciosos
• Infecciones a repetición por diferentes microorganismos
• Infeccion por Eptein Barr:
– Altamente inmunogénico
– Comparte algunos péptidos con autoantígenos como Sm y Ro.
– Pero… es una infección ubicua
• Se ha descrito alta asociación con virus de rubeola y parotiditis
• Activación de secuencias retrovirales endógenas en modelos
murinos y en humanos con LES, pueden inducir autoinmunidad
directamente
• Vacunación ?
• Virus de papiloma ?
Zandman-Goddard, G. Lupus 2012: 21, 241–250
Orbach H, Discov Med 2010; 9: 90–97.
Shoenfeld Y. J Autoimmun 2000; 14: 1–10.
Klumb E, Lupus 2010; 19: 1485–1491.
12. Otros factores propuestos
• Deficiencia de vitamina D
• Tabaquismo
• Compuestos inorgánicos:
– Implantes de silicona
– Solventes orgánicos
– Preservativos de alimentos
– Herbicidas
– Tinturas con amoniaco…
Zandman-Goddard, G. Lupus 2012: 21, 241–250
17. Lesión de órgano
Merrill, J.Nature Reviews Drug Discovery 2004, 3, 1036-1046
18.
19. Patogénesis en LES
Epigenéticos
Genéticos Ambientales Hormonales Infecciosos
Complejos inmunes Linfocitos T y B
Citoquinas
Autoanticuerpos
20. Conclusiones
• El LES es una compleja enfermedad en la que se integran
diferentes factores genéticos, epigenéticos y ambientales, que
determinan en un momento dado la expresión clínica de la
enfermedad.
• Estos aspectos son importantes en la clínica ya que se manejan en
la práctica diaria: infecciones, exposición a luz UV, hormonas,
medicamentos, etc.
• Podrían en un futuro ser el punto de partida de tratamientos
personalizados basados en los aspectos patogénicos básicos
Notas del editor
Esta se podría definir como modificaciones químicas en el ADN (metilaciones, acetilaciones…), no heredables, que alteran el patrón de expresión génica. Son como “ post its ” que se le ponen al ADN de una célula y dictaminan que unos genes se expresen y otros no. Estas marcas no pasaran a nuestra siguiente generación, cuando nacemos lo hacemos con una enciclopedia nueva, sin post its , ni subrayados ni paginas arrancadas. La epigenética se ha convertido hoy en día en un apasionante tema de investigación y se cree tiene una gran repercusión tanto en el desarrollo normal de un organismo como en diversas patologías. No en vano se esta llevando a cabo un proyecto parecido al del genoma humano, pero con el epigenoma. ( proyecto epigenómico humano) Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG , teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen. 2-La Impronta Genómica ( Genomic Imprinting). 3-Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación. La epigenética hace referencia, entonces, a cualquier mecanismo que utilice un organismo para traspasar información hereditaria de una generación a otra. IMPRINTING: Cuando hablamos de Imprinting, nos referimos a genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. -Este cambio en su forma de manifestarse que tienen los genes “imprintados” esta generalmente ligado a su origen parental. -Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. -Parece ser que existe un mecanismo celular que de algún modo “marca” o deja una impronta sobre todos los genes “imprintables” de acuerdo al sexo del individuo. -Esto quiere decir que todos los genes imprintables, y de cada gen sus alelos, tendrán un imprinting paterno si provienen de un hombre. De igual modo sucederá con aquellos genes proveniente de una mujer, el imprinting será materno. Tenemos por lo tanto un código genético, pero también un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que gobiernan la expresión de los genes.
La principales alteraciones epigenéticas en LES son: Incremento de la acetilación de las histonas que lleva a una relajación local de la estructura de la cromatina Hipometilación de citocinas en dinucleótidos de citocina guanina, que lleva a incrementar la transcripción de los genes sensibles a la metilación Alteración en la regulación posttrancripcional de los genes ( incluyendo los que estan asociados a la metilación del AND.), a nivel de tRNA por vía del incremento en la expresión miRMA y activación del RISC (RNA induced silencing complex
Sugiriendo que la restriccion dietética o suplementos de micronutrientes relacionados con la metilación pueden afectar el estado epigenético en los genes relacionados con LES
Tras repetida inmunización con antígeno, en línea con el consenso actual, las células T antígeno específico convertido en anergico (es decir, zona de alta tolerancia) Más repetida inmunización con antígeno, sin embargo, las células T se produce recuperación de la anergia para reanudar la división celular y producción de IL-2 y inesperadamente, esta recuperación es acompañada por la inducción de variedades de autoanticuerpos y lesiones de tejido inmune (es decir, SLE) sin excepción Concepto de enfermedad autoinmune de Mackey se basa en una fenomenología de autoreactividad contra sí mismo y su modificación, incorporando el concepto de reactividad cruzada contra auto antígeno puede no ser válido y en su lugar, una teoría novedosa “self-organized criticality” explica que la autoinmunidad sistémica (es decir, SLE) es causado por una inmunización normal pero repetido con antígeno ubicuo Autoinmunidad sistémica necesariamente tiene lugar cuando el sistema inmunológico del huésped está sobrecargado por la exposición repetida al antígeno a niveles que superan la Criticalidad auto-organizada del sistema inmunitario. El antígeno causal puede ser individualmente diferente, pero tales antígenos primero deberá presentarse correctamente a las células t y en segundo lugar, sobre estimulando linfocitos T CD4 + de la persona en relación con su HLA para generar células T de aiCD4 +. Las células T aiCD4 + entonces ayudan completa maduración de las células T CD8 + CTL a través de la presentación o presentación cruzada del antígeno a las células T [5]. En consecuencia, la propensión a desarrollar SLE depende básicamente de factores genéticos determinados o algunas veces funcionales, capaces de presentar el antígeno y/o en forma cruzada a las células T . Entonces se deduce que la capacidad de un antígeno determinado para causar autoinmunidad es debido a su propensión a ser presentados efectivamente, resultando en la sobreestimulación de las células CD4 + y T CD8 + de determinados huéspedes más allá del límite crítico (es decir, Criticalidad auto-organizada).
Repetidas inmunizaciones en modelos murinos conducen a desencadenar LES. La autoinmunidad sistémica se desarrolla cuando se excede el límite crítico en la capacidad del sistema inmune teoría de auto organización crítica Los autoanticuerpos son producidos por inducción de sobreestimulación de los CD4 sobre las células B , además de la estimulación a las células T CD 8. La causa del LES depende de la solidez de las capacidades del huesped (es decir, la variación genética) a las cel T al antígeno presentando directamente o en forma cruzada. Entonces se deduce que la capacidad de cualquier antígeno, por ejemplo virus del sarampión, a causa de la autoinmunidad es debido a su propensión a ser presentado en forma cruzada efectivamente, la sobreestimulación de las células CD4 o linfocitos T CD8 de ciertos huéspedes más allá de su límite crítico (es decir, Criticalidad auto-organizada). ƒ. La causa del lupus eritematoso sistémico no es complicado ni misterioso si uno considera que el antígeno causal es sólo un antígeno (es decir, la perturbación externa) que externamente perturba la estabilidad del sistema inmunológicodel huesped, en lugar de perseguir un determinado antígeno causal común a cada paciente SLE. ƒ. La estabilidad (es decir, solidez) de respuesta inmune del huesped como un 'sistema', en lugar de la naturaleza química o bioquímica de los antígenos causales, es importante en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico. La autoinmunidad no surge de 'autoinmunidad', sino como una consecuencia natural de la respuesta inmune normal cuando estimulado máximamente más allá del sistema auto-organizada críticamente