Anatomía e irrigación del corazón- Cardiología. pptx
Tolerancia inmunitaria: mecanismos centrales y periféricos de tolerancia en linfocitos T
1.
2.
3. Introducción
Tolerancia inmunitaria falta de respuesta a la exposición de un Ag –O inactivación de Lf
• Tolerógenos o Ag tolerogénicos Ag que –O tolerancia
Ag
• Ag inmunógeno –O resp inmune inflamación y i.innata
• Ag tolerógeno –⨂ resp inmune
Deficiencia Ag autógenos autoinmunidad no tolera lo propio
4. Características tolerancia inmunitaria
Tolerancia en LT y LB
1. Lf que reconocen Ag propios mueren, se inactivan o cambian su especificidad
La especificidad de ⓡ reconocen lo propio o extraño sin importar que Lf reaccione contra las ⓒ propias e –O patología
Tolerancia ---⨂ maduración-activación de Ltar
2. Lf inmaduros específicos reconocen Ag –O Tolerancia es específica del Ag
Ejemplo
• Pc1 rechazará un injerto de Lc alógeno de Pc2 debido a la diferencia de MHC
• Pero si a Pc1 se le injerta Lc alógeno de Pc2 en la vida neonatal el Lc alógeno injertado no es rechazado debido a inmadurez del
sistema inmune parte de esas Lc alógeno sobrevive e –O tolerancia
• Tolerancia generada Pc1 receptora aceptará un injerto alógeno de Pc2 pero no injerto alógeno de Pc3 especificidad de tolerancia
Microquimerismo hematopoyético es persistencia de ⓒ linfáticas alógenas en un anfitrión
5. 3. Tipos de tolerancia:
• Lar inmaduros órganos linfáticos tolerancia central
• Lar maduros zonas periféricas tolerancia periférica
Tolerancia central ---⨂ resp de LB maduros contra Ag autógenos en timo para los LT en m.o para LB
• Timo y m.o órganos linfáticos centrales (oL oLc) generadores
Tolerancia periférica ---⨂ Lar por otros mecanismos periféricos
4. Durante maduración de los Lf en oLc se –O Tolerancia central
Lf inmaduros con la presentación del Ag autógenos al ⓡ --O
a) Eliminación clonal o selección negativa Apoptosis de ⓒ clones especificas
b) Edición del ⓡ Sustitución de ⓡ de Ag-ar en LB ---⨂ reconocimiento de Ag autógenos
c) Migración de LT CD4+ a la periferia se diferencian en LT reguladores ---⨂ respuestas a los Ag autógenos
Algunos Ag específicos de timo ---e ⓒ especializadas –O + reconocimiento de Ag autógenos que de Ag extraños
Ag extraños periféricos
• Son captados en oLp gL, bazo y mucosas
• No son transportados a oLc
6.
7. 5. Reconocimiento de Ag autógenos –O Tolerancia periférica, cuando
• Lf maduros son incapaces de responder a Ag autógenos o son inducidos a apoptosis
• LT reguladores ---⨂ activación de LT maduros
Tolerancia periférica apoya mecanismos centrales, que no pueden eliminar Lfar
6. Propiedades de Ag –O que Lf se activen maduren y reconozcan o toleren el Ag
7. Algunos Ag autógenos pueden ser ignorados por el sistema inmunitario
debido a que son secuestrados en compartimentos anatómicos y separados del sistema inmunitario
---⨂ reconocimiento de ⓡ del Ag
9. Tolerancia central en LT
Selección negativa de Lfar ---O que LT maduros de oLp que migraron a timo no responda a los Ag autógenos del
timo
1. Un Ag autógeno ---O selección negativa (eliminación) de LTar por:
• Presencia del Ag autógeno en el timo, o por su llegada a través de vía hematógena
• Afinidad del TCR por el Ag autógeno –O eliminación de Lfar.
Ⓟ propias (circulantes y asociadas a ⓒs) se procesan y presentan asociadas a M MHC a APC
tímica.
La Ⓟ AIRE en timo y oLp actúa como factor de transcripción que ---O
• Expresión de Ag tisulares seleccionados para eliminación en el timo
• Producción de Ⓟ que participan en la presentación de Ags autógenos
10. Algunos LT inmaduros tienen ⓡ para complejos péptido propio-CPH con afinidad elevada
Si estos LT inmaduros entran en contacto con Ags propios en el timo –O apoptosis de
• LT + dobles en la corteza del timo CD4+/CD8+ tienen TCR completo ósea ambas cadenas a y b en TCR
• Lf + simples inmaduros en médula CD4+ o CD8+
Este proceso afecta a los LT restringidos con M CPH clase I (CD8+) y CPH clase II (CD4+)
La selección negativa ---⨂ LT maduros que salen del timo y pueblan oLp responda a los Ag autógenos
Mutación en AIRE ---⨂ la selección negativa –O Sx poliendócrino autoinmunitario (APS) multisistémica
Sx SPA afecta
• Paratiroides
• Glándulas suprarrenales
• Islotes pancreáticos
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12. 2. LTar CD4+ que sobreviven a la selección negativa se diferencian en LT reguladores ---⨂
resp v.s Ag autógenos de la periferia
Deficiencia de AIRE
• ---⨂ eliminación de LTar frente a algunos Ag autógenos en timo
• No --- ⨂ dx de LT reguladores específicos para los mismos Ag autógenos
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14. Tolerancia periférica en LT
Mecanismo ---⨂ LT maduros para que no reconozcan Ag autógenos en oLp ---O tolerancia
periférica
La tolerancia periférica se debe a
1. Anergia
2. Eliminación
3. Supresión de LT
15. 1. Anergia
Anergia ausencia de reactividad funcional inducida por el reconocimiento de Ag autógenos
• La exposición de LT CD4+ a un Ag en ausencia de coestimulación y de i.innata ---⨂
reconocimiento de Ag por LT
Activación completa de LT
• Señal 1 LTR reconoce el Ag una señal prolongada –O alergia
• Señal 2 CD28 reconoce coestimuladores B7-1 y B7-2
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17. Alteraciones bioquímicas o génicas –O ↓ capacidad de respuesta de Lf por Ag autógenos ---O anergia
• La anergia ↓ la reactividad de Ltar –O autorreactividad perjudicial
Alteraciones bioquímicas
1. Lf anérgicos ---⨂ transducción de señales en RLT debido a
• ↓ de ---e de TLR
• RTL –O ↑ reclutamiento M inhibidoras tirosina fosfatasas
2. El reconocimiento de Ag autógenos –O activación de ubicuitina ligasa (Cb1-b) –O ubiquitinación de
Ⓟ asociadas a TLR ello las marca para proteólisis por proteosomas y lisosomas –O
• ↓ M transmisoras de señales
• Activación defectuosa de LT
18. Cuando LT reconocen Ag autógenos ocupan ⓡ inhibidores de CD28+
Fx CD28 finalizar las respuestas de LT
ⓡ CTLA-4 y PD-1 familia de inhibidores de CD28+
CTLA.4
• CTLA-4 compite con CD28 por los coestimuladores B7 ---⨂ reconcimiento de CD28 –O no sinapsis
inmunitaria de LT
• CTLA-4 –O señales inhibidoras –O ↓ transmisión de señales por RLT
• ---⨂ de CTLA-4 –O activación incontrolada de LT –O autoinmunidad sistémica
• Esplenomegalia
• ↑ de tamaño de gL
PD-1
• PD-1 reconoce ligandos expresados en CPA –O inactivación de LT –O autoinmunidad
• Nefropatia seudolúpica
• Artritis
• Miocardiopatía autoinmunitaria
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20.
21.
22. ⓒ dendríticas presentan Ag autógenos a LT –O mantenimiento de la tolerancia
ⓒ dendríticas en reposo o inmaduras presentan Ag autógenos a LT sin señales activadoras ---O
• LT que reconocen estos Ag autógenos, se vuelvan anérgicos
• CPA son las que inician las respuestas de los LT sin embargo; pueden ser tolerógenas
Por otro lado cuando Ag de morgs son procesados y presentados –O ↑ expresión de
coestimuladores en CPA –O
• Desaparición de la tolerancia
• Reacciones autoinmunitarias frente a los Ag autógenos tisulares
Ejemplo, sí CD40 ocupa los ⓡ tipo toll de ⓒ dendríticas –O LT reconozcan Ag autogenos
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24. 2. Supresión de Lar por LT reguladores
Los LT reguladores (Theg) son un subconjunto de LT CD4+ fx suprimir las resp inmune y mantener la
autotolerancia
LT reguladores CD4+ ---e cadenas a del ⓡ de la IL-2 (CD25) deficiencia –O autoinmunidad
Los LT reguladores se generan principalmente por el reconocimiento de Ag autógenos en timo y oLp
La generación y la supervivencia de los LT reguladores dependen de TGF- b e IL-2, y de la coestimulación por la vía
de B7:CD28.
Factor de transcripción FoxP3 –O dx y fx de LT reguladores.
Deficiencia de FoxP3 –O falta de CD25+ --O autoinmunidades multisistemicas
La cotransferencia de LT reguladores CD25+ ---⨂ autoinmunidad.
Deficiencia CD25+ --O
• Enf inflamatoria intestinal
• Anemia hemolítica autoinmunitaria Ac antieritrociticos y anti-ADN
25. LT reguladores
• Reconocen Ag autógenos
• Son generados por el reconocimiento de los Ag autógenos
• Secretan IL-10 y TGF-b
IL-10 ---⨂ fx de MQ y ⓒ dendríticas.
TGF-b --⨂ resp de Lf y MQ
Deficiencia en dx de LT reguladores --O
• Diabetes tipo 1
• Esclerosis múltiple
26. El ⓡ fosforila factores de transcripción SMAD –O formación de SMAD4 regula transcripción de TGF-b
TGF-b
--O producción de IgA mediante la inducción de un cambio hacia ese isotipo en los linfocitos B.
• La IgAAc inmunidad de mucosas
--O síntesis de colágeno y ⓩ modificadoras de la matriz en los MQ y los fibroblastos angiogenia
Junto con IL-1 y la IL-6 --O dx de TH17
⨂ dx de TH1 y TH2
MQ, DENDRITICAS, LT reguladores TH1 yTH2 producen La IL-10
Retroalimentacion negativa, MQ secretan IL-10
⨂ fx de MQ y ⓒ dendríticas secretan IL-12 –O IFN-g inmunidad a morgs ⓘ
⨂ expresión de coestimuladores y M MCH clase II en ⓒ dendríticas y MQ.
⨂ activación del LT -----⨂ reacciones inmunitarias celulares.
27.
28.
29. 3. Eliminación de LT mediante apoptosis
LT que reconocen Ag autógenos sin inflamación
o que son estimulados repetidamente con Ags
mueren por apoptosis.
• Hay 2 vías principales de apoptosis –O
eliminación de los LT por Ag autógenos
30. Vía mitocondrial intrínseca
BcI-2en LB ---O apoptosis.
Proapoptósicos
Antiapoptósicos Bcl-2 y Bcl-X1 ---⨂ Bax y Bak mantiene intacta la mitocondria
Falta de factor de crecimiento o alteración del ADN –O
Bcl-2-BH3 (detectores del estrés celular) –O unión de Bim a Bax y Bak estas se insertan en la ⓜ
mitocondrial ext –O ↑ de la permeabilidad –O salida de citocromo c –O activación de caspasas 9 –O
apoptosis
ⓡ ⓡ ⓡ ⓜ ⓜ ⓜ ⓘ ⓘ ⓘ ⓘ ⓔ ⓒ ⓒ ⓒ ⓗ ⓝ ⓩ ⓩ ⓩ ⓩ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ⨂ ⨂ Ⓟ Ⓟ Ⓟ Ⓟ
31. Vía del receptor mortal extrínseca
ⓡ Fas (CD95) (homologos de ⓡ para TNF) se unen a su ligando FasL que son homólogos a TNF.
La estimulación repetida de los LT --O apoptosis
LT CD4+ Los ⓡ se oligomerizan y activan Ⓟ adaptadoras citoplásmicas, que se ensamblan y escinden
la caspasa 8 –O apoptosis de Ltar
Estas alteraciones son reconocidas por ⓡ de fagocitos, y las ⓒ apoptósicas son engullidas y eliminadas con
rapidez, sin desencadenar en ningún momento una respuesta inflamatoria del anfitrión.
Defectos de expresión de Fas o con mutaciones de FasL –O enfermedades autoinmunitarias similares a lupus
eritematoso sistémico
Esta vía participa en –O eliminación de los linfocitos B autorreactivos
32. Tolerancia periférica en los LT CD8+
LT CD8+ reconocen pps asociados M PCH clase l sin coestimulación, i.innata ni LTC –O LT CD8+ se hagan
anérgicos
LT reguladores CD25+ ---⨂ activación de LT CD8+
• Los LT CD8+ expuestos Ag autógenos sufren apoptosis pero no esta implicado el ⓡ Fas apoptosis directa
35. Tolerancia de LB
La tolerancia en los LB es necesaria para mantener la falta de respuesta a Ag autógenos
independientes del timo, como los polisacáridos y los lípidos.
La tolerancia del LB ---⨂ resp Ag-Ac proteínicos
36. Tolerancia central en los linfocitos B
LB inmaduros que reconocen Ag autógenos en la m.o con afinidad alta cambian su especificidad o son eliminados.
Edición del receptor –O eliminación de LB maduros
1. Si los LB inmaduros reconocen Ag autógenos de m.o y se entrecruzan ⓡ de Ag en cada LB –O señales
2. Señales de reconocimiento de Ag autógenos –O LB reactivan RAG1 y RAG2 –O recombinación VJ de la cadena ligera k. de Ig
3. Un segmento Vk en sentido 5’ a la unidad VkJk ya reordenada se une a un Jk situado en sentido 3’.
4. Como resultado de ello, se elimina el exón VkJk reordenado antes en el LBar inmaduro y se expresa una nueva cadena ligera de Ig, lo
que crea un ⓡ del LB con una nueva especificidad.
Eliminación. Si la edición fracasa, los LB inmaduros mueren por apoptosis
Anergia. Si los LB en dx reconocen Ag autógenos débilmente LB pierden su capacidad de respuesta funcional (anérgica)
–O salida de m.o.
Anergia es –O por:
• ↓ de ---e del ⓡ para el Ag
• ⨂ de las señales producidas por el ⓡ para el Ag.
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38. Tolerancia periférica en el linfocito B
Los LB maduros que reconocen Ag autógenos en los tejidos periféricos sin LTC –O ↓ su capacidad funcional o sufren
apoptosis
Deficiencia de LTC (anérgicos o ausencia) –O falta de señales, o si los Ag autógenos son no proteínicos.
Anergia y eliminación
Ag autógenos –O LBar ---⨂ capacidad de respuesta por BAFF/BLys –O no pueden competir eficientemente con
los LB vírgenes
• Los LB que se unen con avidez alta a Ag autógenos en la periferia muerte apoptósica vía mitocondrial independiente
de GF
• Mutación de Ig de centros germinales –O generación de LBar interactúan con FasL –O apoptosis
Señales de los ⓡ inhibidores
LB que reconocen Ag autógenos con ↓ afinidad no responden a la unión de varios ⓡ inhibidores a sus ligandos.
La fx de estos ⓡ inhibidores es determinar un umbral para la activación del LB, que permita las respuestas a los Ag
extraños con la ayuda del LT o la i.innata, pero no las respuestas a Ag autógenos
41. TOLERANCIA por Ag extraños
Los Ag extraños pueden administrarse de forma que induzcan preferentemente tolerancia en lugar de respuestas
inmunitarias.
En general
• Ag proteínicos por vía subcutánea o intradérmica con adyuvantes –O inmunidad
• ↑ dosis de Ag por vía sistémica sin adyuvantes --O tolerancia
Adyuvantes –O
• Resp i.innata
• ---e de coestimuladores en APC
Sin señales de adyuvantes LT reconocen al Ag
• Se vuelven anérgicos o mueren
• O se diferencian en LT reguladores
Tolerancia oral Admi oral de un Ag –O supresión de las resp i.humoral y celulares sistémicas debido a inmunización de
Ag
Infecciones persistentes Clones de LT específicos frente al virus no responden normalmente y son incapaces de
erradicar la infección.
Agotamiento clonal clones de LT específicos frente al Ag responden inicialmente, ulterior se vuelven anérgicos o
«agotados» --O infecciones patógenas
VIH ↑ de ⓡ inhibidores PD-1 en LT CD8+ específicos frente a los virus
44. Patogenia de la autoinmunidad
Se debe a Deficiencia de los mecanismos de tolerancia frente a lo propio en los LT o LB, --O desequilibrio entre
activación del Lf --- mecanismos de control
• Inactivación o eliminación de LTar ulterior a su maduración
• APC se activan de forma que los Ag autógenos se presenten al sistema inmunitario de forma inmunógena.
–O pérdida de la tolerancia frente a lo propio
Mecanismos de reacciones autoinmunitarias
• Defectos en la eliminación (selección negativa) de los LT o B o en la edición del receptor en los LB durante la maduración
de LT yLB en oLg
• # y fx defectuosos de los LT reguladores
• Apoptosis defectuosa de LTar maduros
• Fx inadecuada de ⓡ inhibidores
• Activación de las APC, que supera los mecanismos reguladores –O activación excesiva de LT
45. LTC
• LTC son los reguladores de las resp inmunes frente a Ⓟ y Ag autógenos (Ⓟ) implicados en las resp
autoinmunes con lesión tisular debido a reacciones inmunitarias celulares.
• Las alteraciones en el LTC –O producción de autoAc , porque los LTC son necesarios para producir Ac de
afinidad alta v.s Ag proteínicos.
Enfermedades autoinmunes tienen nexos con el complejo HLA y la fx de M MHC es presentar Ag
peptídicos a LT
46. Factores que contribuyen al dx de autoinmunidad
• Propensión génica
• Desencadenantes ambientales, infecciones y lesión
tisular local
Sumando genes predisponentes –O lesión tisular
47. • Las infecciones y la lesión tisular alterar la forma en que los Ag autógenos se muestran al sistema
inmunitario
• ⨂ tolerancia frente a lo propio
• activación de LTar
Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas o específicas de órganos, dependiendo de la
distribución de los autoAg que se reconozcan.
Ejemplos
Inmunocomplejos circulantes “nucleoproteínas autógenas y Ac específicos” –O enfermedades sistémicas
• Lupus eritematoso sistémico (LES)
AutoAc o resp de LT v.s Ag autógenos restringidas –O Enf especificas de órgano
• Miastenia grave
• Diabetes del tipo 1
• Esclerosis múltiple.
48. Propagación del epítopo Ag autógenos desencadenan reacciones persistentes –O mecanismos
de amplificación de la resp
Caracteristicas de enf autoinmunes
• Crónicas
• Progresivas
• Se perpetúan a sí mismas
Mecanismos efectores –O lesión tisular –O enf autoinmunes
• Inmunocomplejos
• AutoAc circulantes
• LTar
49.
50. Predisposición a la inmunidad
Características generales de la propensión génica.
• La mayoría de las enfermedades autoinmunes son rasgos poligénicos complejos se
heredan múltiples polimorfismos –O propensión a la enfermedad genes + factores
ambientales –O enfermedad
Cada polimorfismo génico –O contribución distinta al dx de enfermedades autoinmunes
particulares
51. Asociación de alelos del MHC a la autoinmunidad
Genes del MHC se asocian a la autoinmunidad
52. 1.Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en
casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar Ags peptídicos de células propias
alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
2.Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de células
presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para
presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).
53. Polimorfismos en genes diferentes al HLA asociados a la
autoinmunidad
Características generales de estos genes.
1. Diferentes polimorfismos pueden proteger contra el dx de la enfermedad o ↑ la incidencia
2. Los polimorfismos asociados a enfermedades se localizan, a menudo, en regiones de los
genes no codificadoras.
54.
55. Enfermedades autoinmunes humanas
PTPN22. variante en tirosina fosfatasa PTPN22, se asocia a la enfermedades autoinmunes
• Artritis reumatoide
• Diabetes del tipo 1
Esta fosfatasa activada –O a señales más débiles en el receptor del LT y LB –O tolerancia central o
periférica defectuosa en los LB y LT.
NOD2. es un detector citoplasmático de peptidoglúcanos de pared bacteriana y se expresa en
múltiples tipos celulares, como las células epiteliales intestinales.
Polimorfismo –O ↓ fx de NOD2 –O resp infeicaz v.s morgs intestinales.
Morgs atraviesan epitelio intestinal e –O inflamatoria crónica Enf de Crohn
56. • • Insulina diabetes del tipo 1
Sí la insulina se expresa en ↓ cantidades en timo debido a polimorfismos –O LT específicos frente a la
insulina en dx pueden no sufrir la selección negativa
LT sobreviven en el repertorio inmunitario maduro y son capaces de atacar a las células 3 del islote
productoras de insulina y causar diabetes
• • CD25. Los polimorfismos que afectan a la expresión del CD25 la cadena a del ⓡ para IL-2 se
asocian a
• Esclerosis múltiple
• Diabetes del tipo 1
57. • • Receptor para la IL-23 (IL-23R). polimorfismos en el ⓡ para la IL-23 protegen
v.s dx de enfermedad:
• Inflamatoria intestinal
• Psoriasis cutánea
La IL-23 ⨂ dx de TH17 –O las reacciones inflamatorias intestinal y mucosa
• • ATG16. polimorfismos se asocian a la enfermedad inflamatoria intestinal.
ATG16 es implicadas en la autofagia, una respuesta celular a la privación de nutrientes –
O ⓒ privada «se come» sus propios orgánulos para conseguir sustrato para generar energía
y para su metabolismo.
El proceso de autofagia destrucción de los microbios que han entrado en el citoplasma