Factores Epigenéticos en rinitis alérgica y asma. Prof. Dr. Ortega Martell. Congreso de la SLaai Capítulo Mesoamericano y Congreso Nacional de la Asociación Guatemalteca de Alergia e Inmunología
Factores Epigenéticos en rinitis alérgica y asma. Prof. Dr. Ortega Martell
1. Factores epigenéticos en
Rinitis alérgica y Asma
Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
drortegamartell@prodigy.net.mx
2. DNA (ADN): Ácido DesoxirriboNucleico
• Biomolécula que contiene las instrucciones
que determinan todas las características y
funciones de un organismo.
11. Polimorfismos mononucleotídicos
• SNP:
• Variación en 1 solo nucleótido
• 10 millones de SNPs en humanos
• Cada forma = alelo ; conjunto = genotipo
• Conjunto de alelos en una región = haplotipo
… TAGC…
… TGGC…
15. Genes y SNPs
relacionados con
asma en niños:
17q12:
• GSDMB (Gasdermina B)
• rs2305480/G
• rs11078927/T
9p24.1:
• IL-33 (Epitelio g Th2)
• rs928413/G
• rs1342326/C
• rs2381416/A
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79
16. Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus
• Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389)
• 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT)
Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective
Studies on Asthma in Childhood
Protection against Allergy
Study in Rural Environments
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79
17. Cromosom
a 17
ORMDL3
Orosomucoid like 3
GSDMB
Gasdermin B
Rinovirus,
Tabaquismo,
Alergenos
ILC2, Th2
IL – 4, IL – 13
Pediatric Research 2014;75(1):165-170
Inflamación
Remodelado
HRVA
Hiperrespuesta VA
SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T
18.
19. Factor de riesgo para RA: Genética
• Familiar en 1er grado = hhh Riesgo
• Gemelos monocigóticos > concordancia
• Heredabilidad: 70 – 80%
20. Factor de riesgo para RA: Genética
# de Genes Variantes
Alergia
Inicio Persistencia Gravedad
21. SNPs en Rinitis alérgica
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8:108–352.
22.
23. • Combinación de múltiples variantes, cada
uno con efecto débil, pero significativo:
SNPs en Rinitis alérgica
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8:108–352.
LRRC32
HLA-DQ
TLR
Citocinas
Regulación linfocitos T, citocinas
Presentación de alergenos
TLR1, TLR2, TLR6, TLR7, TLR8
TGF-b, IL-1, TSLP, IL-13, IL-18
24. Fenotipos de Asma / Rinitis
Asma
Rinitis
Alérgica
No
Alérgica
Eosinofílica
Neutrofílica
Inicio
Temprano
Inicio
Tardío
27. Epigenética
• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin
afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o
inhibir información genes
http://epigenome.eu
28. Epigenética
• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente expresión
http://epigenome.eu
29. Epigenética
• No hay
cambios en la
secuencia del
DNA
• Herencia de
marcadores
epigenéticos
• Diferente
expresión de
los genes
30. La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula
31. • Núcleo g Cromosomas
• Nucleosomas g DNA
• DNA g RNAm g Proteína
35. Metilación DNA:
Genes inaccesibles
No acceso a F de T
Genes inactivos
Acetil Histonas:
Genes accesibles
Sí acceso a F de T
Genes activos
41. Control epigenómico de Linfocitos T
Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3
The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011
51. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Factores ambientales
• Tabaquismo activo / pasivo
Aumenta expresión de genes
pro-inflamatorios
Relacionado en Cáncer
Desconocido en Asma
Biomarcador de la
exposición al humo
Biomarcador de la
exposición in útero
53. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Factores ambientales
Respuesta de macrófagos a
endotoxinas bacterianas
Aumenta sensibilización a
Aspegillus
Aumenta expresión de IL-8
Puede exacerbar el asma
Puede favorecer el asma
Puede favorecer el asma
Puede favorecer el asma
54. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Factores ambientales
• Dermatophagoides:
• Induce expresión de miRNA-126
• Activa gen TLR4 (LPS)
• h inflamación, h Th2, h HRVA
Aumenta inflamación en vías
aéreas e hiperrespuesta
55.
56. Factores de riesgo para RA: Epigenética
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8: 85–107.
In útero: ácaros
In útero: pólen
In útero: mascota
In útero:
hongos
In útero: dieta
(infancia)
Contaminación
Tabaquismo
Socio-económico
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Datos no concluyentes
Dieta en embarazo: no afecta
Alergia a alimentos = factor de riesgo
Depende de edad, duración de exposición
Asociación con mejores ingresos
57. Factores de protección para RA
Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8: 85–107.
Lactancia materna Recomendada por beneficios múltiples
Exposición a mascotas Evitar no previene; protección en no atópicos
Diversidad microbiota Mayor diversidad microbiota = prevención
58. Vida epigenética
Pre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescente Adulto joven
Adulto
maduro
Adulto mayor
Marcadores
epigenéticos
en futuros
padres
Desarrollo
celular con
instructivo
epigenético
Epigenoma es
flexible a cambios
ambientales y
nutricionales
Medio ambiente y
nutrición: herencia en
generaciones futuras
+ / - de genes modifica
riesgo heredado de
enfermedades y la calidad
de vida
Dieta materna apoya
cambios epigenéticos
59. Efecto transgeneracional
• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a
los óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura
Hija