Lupus eritematoso sistémico y autoinmunidad

1. Sospecha de Autoinmunidad
Lupus Eritematoso Sistémico
Dr. José Antonio Ortega Martell
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en
Inmunología Clínica y Alergia
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

2. Lupus eritematoso sistémico
 Objetivos:
 Historia
 Fisiopatogenia
 Diagnóstico
 Tratamiento

3. Historia
 Descrito por primera vez en el siglo XII
 Rogerius nombró la enfermedad Lupus
(Latín = lobo)
 Por la semejanza de las manifestaciones
cutáneas con la mordedura de un lobo

4. Historia del Lupus
 1828, Biewtt
 Lupus discoide
 1851, Cazenave
 "lupus eritematoso" coloración rojiza
 1875, Hebra y Kaposi
 Posible afección de órganos internos
 1895 a 1903, William Osler
 Enfermedad multisistémica

5. William Osler (1849 – 1919)
“Enseñar Medicina junto al enfermo.”

6. Historia del Lupus
 1932, Marion W. Ropes
 Primera clínica en artritis y lupus
 1941, Paul Klemperer
 "Enfermedades de la Colágena“
 1948, Malcolm Hargraves
 Descubre la célula LE en la medula ósea de
un paciente con lupus en la clínica Mayo

7. Células LE
 Neutrófilo
 Núcleo picnótico
fagocitado
 Neutrófilos
 Eritrocitos
 Plaquetas

8. Historia del Lupus
 1949, Philip S. Hench
 Clínica Mayo
 Descubrió la cortisona (compuesto E)
 Uso en artritis reumatoide y en lupus
 1950 Premio Nobel en Medicina

9. Cambio en Sobrevida de
pacientes con LES
1950
90% de Mortalidad
1 de cada 10 sobrevive
90% de Sobrevida
1 de cada 10 fallece
Esteroides + Inmunosupresores

11. Fisiopatogenia del LES
 Desarrollo en 3 Fases:
 Fase I
 Falla en regulación de células autorreactivas
 Fase II
 Expansión en síntesis de autoanticuerpos
 Fase III
 Daño a órganos y manifestaciones clínicas
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
 Fase I
 Fase II
 Fase III

12. Fisiopatogenia del LES
 Fase I:
Falla en regulación de células autorreactivas
 Factores Genéticos
 Factores Ambientales
 Factores Hormonales
Fase I
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

13. Supresión de linfocitos en el Timo
(Selección positiva / Selección negativa)

14.  Inducción de apoptosis:
 Unión fuerte a Ag propios
 HLA-I/CD8 HLA-II/CD4
 Células T reguladoras:
 Regulación T y B periféricos
Supresión de linfocitos T y B
(Selección negativa: células autorreactivas)

15. Factores Genéticos
 Concordancia en gemelos:
 Dicigóticos = 2 – 5%
 Monocigóticos = 24 – 56%
 Riesgo 8 – 29 veces mayor
 Asociaciones con genes:
 HLA clase II (HLA-DR3)
 Complemento (C1q, C4, C2)
 FcgRII, STAT4, IFN-a, IL-10, TLR-3, 7, 9
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

16. Factores Ambientales
 Radiación solar
 Luz ultravioleta
 Infecciones virales
 Virus Epstein-Barr
 Hiperactividad células B (CD40)
 Seropositividad en > 90%
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

17. Factores Hormonales
 Mayor frecuencia en ♀ en edad fértil
 Radio ♀:♂ = 6:1 hasta 14:1
 No predominio ♀ en niños o en ancianos
 Desproporción hormonal:
 Estrógenos
 Andrógenos
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

18. Fisiopatogenia del LES
 Fase I:
Expansión de síntesis de autoanticuerpos
 Falla en depuración (apoptosis y CIC)
 Activación de TLR con DNA y/o RNA
 Presentación de auto Ag y síntesis de auto Ab
Fase II
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

19. Macrófagos y Apoptosis
 Cambios celulares:
 Salida de Citocromo C
 Degradación citoesqueleto
 Inversión de fosfatidilserina
 Fagocitosis Cpos. apoptóticos
 Receptores depuradores (SRA)

20. LES
a. Falla en
depuración de
CIC y cuerpos
apoptóticos
b. Activación de
TLR por DNA o
RNA con
liberación de
IFN-a
c. Presentación
de AutoAg y
formación de
AutoAb

21. Hipótesis de autoinmunidad
Chen X, et al. Arthritis Research Therapy. 2011;13:1-9
Apoptosis
Depuración
FcgRIIb
IgG a SRA
C1q, C2
Luz U/V
Virus
Químicos
Inflamación
Presentación de Auto Ag
Necrosis
Liberación de Auto Ag
½ ambiente Genética

22. Fisiopatogenia del LES
 Fase I:
Daño a órganos y manifestaciones clínicas
 Inflamación sistémica (constitucionales)
 Inflamación local (daño permanente)
 Exacerbaciones y remisiones
Fase III
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283

24. Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Nombre Mecanismo Ejemplo
I Inmediata Mediada x IgE Anafilaxia
II Citotóxica
Mediada x
IgG/IgM
Anemia hemolítica
III CIC
Mediada x
IgG/IgM
Vasculitis
IV
Tardía
celular
Mediada x cel. T
Dermatitis x
contacto
Coombs R and Gell P. Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963

25. Nueva Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Mecanismo Ejemplos
I
Mediada por células cebadas
dependiente de IgE
Anafilaxia, Asma
alérgica atópica
IIa
Citotoxicidad mediada por
IgG/IgM y complemento
Citopenias
autoinmunes
IIb
Estimulación celular mediada
por anticuerpos
Enf. de Graves,
Urticaria autoinmune
III
Mediada por complejos
inmunes y complemento
Enf. del suero,
Vasculitis
Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9

26. Nueva Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Mecanismo Ejemplos
IVa
Mediada por linfocitos Th1 y
Macrófagos
Diabetes tipo I,
Dermatitis x contacto
IVb
Mediada por linfocitos Th2 y
Eosinófilos
Asma alérgica no
atópica
IVc
Mediada por linfocitos Tc y
Apoptosis
S. de Stevens
Johnson y NET
IVd
Mediada por linfocitos Th17 y
Neutrófilos
Pustulosis exantemática
y Enf. de Behcet
Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9

27. Hipersensibilidad en LES
 Tradicionalmente:
 Tipo III
 Actualmente:
 Tipo I
 Tipo IIa, IIb
 Tipo III
 Tipo IVa, IVb, IVc, IVd

28. Manifestaciones clínicas

29. Inflamación y daño en LES
Crisis convulsivas
Psicosis, mielitis
Glomérulonefritis,
Insuficiencia renal
Anemia, Leucopenia,
Trombocitopenia,
S. antifosfolípido
Derrame pericárdico,
Infarto, arritmias
Derrame pleural,
Neumonitis

30. Criterios para Dx de LES
1. Eritema malar
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilidad
4. Úlceras orales
5. Artritis no erosiva
6. Serositis (pleura, pericardio…)
7. Alteraciones renales
8. Alteraciones neurológicas
9. Alteraciones hematológicas
10. Alteraciones inmunológicas
11. Anticuerpos antinucleares
Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7

31. Nefritis Lúpica
 30-50% de los pacientes
 Causa más frecuente de muerte
 Biopsia renal (Actividad, Cronicidad)
 Clasificación OMS (I a VI)

32. Glomerulonefritis de cambios mínimos
Ausencia de podocitos

33. Glomerulonefritis membranosa
Espículas

34. GN con necrosis focal y semilunas

35. Auto anticuerpos en LES
 Dirigidos contra productos del núcleo:
 DNA (doble cadena, una sola cadena)
 Ribonucleoproteínas
 Histonas
 Dirigidos contra coagulación:
 Anticoagulante lúpico
 Antiplaquetas
 Antifosfolípidos

36. Síndrome antifosfolípido
 Trombosis venosa o arterial
 SNC, miocardio
 Periférica
 Abortos repetitivos
 Trombocitopenia
 Tratamiento = anticoagulantes, PDN, CFA, etc…

37. Exámenes Inmunológicos
 Auto anticuerpos
 Anticuerpos antinucleares
 Anticuerpos anti DNA nativo
 Anticuerpos anti Sm
 Anticuerpos antifosfolípido
 Complemento
 C3, C4, CH50

38. Anticuerpos antinucleares

39. Anticuerpos Antinucleares
 80 – 90% LES = +
 Productos del núcleo:
 DNA nativo
 DNA desnaturalizado
 Histonas
 Centrómero
 Ag extraíbles del núcleo
• Sm
• SS-A (Ro)
• SS-B (La)
• RNP
• Scl-70
• Jo-1

40. Anticuerpos Antinucleares
 LES, Artritis reumatoide, Uveítis, Sjögren,
Esclerodermia, Dermatomiositis, EMTC, Lupus
inducido por medicamentos, Infecciones por
Virus, Micobacterias, Esquistosomas, Sano…
A N A P o s i t i v o s
Título (Dilución) Población normal Riesgo de autoinmunidad
1:40 30% Poco probable
1:160 5% Muy probable

41. Anti DNA nativo
Inmunofluorescencia:
 Cualitativo
 Cuantitativo

42. Toma de decisiones
ANA
positivos
> 1:160
Anti Ro +
Anti La +
Anti DNAn +
Anti Sm +
Anti histona +
Pb S. de Sjögren
P b L . E . S .
Pb lupus “like”

43. Toma de decisiones
Resultado Posibilidades Conducta
ANA + < 1:160 Sano vs Pre-Lupus Vigilancia
Anti DNAn -
CH50 normal
Inactivo Disminuir Tx
Anti DNAn +
CH50 bajo
Activo Aumentar Tx
Anti DNAn +++
CH50 muy bajo
Recaída Cambiar Tx

44. Tratamiento

45. Lupus Eritematoso Sistémico
 Tratamiento
 Esteroides
 Pulsos de Met PDN, PDN VO
 Inmunosupresores
 Cloroquina, MTX
 CFA, Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato mofetil
 Anticuerpos monoclonales (Rituximab, Belimumab)
 Gammaglobulina IV, Transplante de células madre

46. Micofenolato de Mofetil
 Precursor del Ac. Micofenólico
 Inmunosupresor
 Usos clínicos:
 Nefritis lúpica
 Uveítis autoinmune
 Vasculitis de Churg Strauss
 CellCept® (Roche)

47.  Interfiere en la
síntesis de
purinas
(Guanina)
 Bloquea la
síntesis del
DNA

48. Micofenolato de mofetilo en LES
 2007, Moder K.
 Recaídas:
 Años previos = 155
 Años de Tx = 99 37%
 Recaídas graves:
 Años previos = 98
 Años de Tx = 54 45%

49. Evolución del Tratamiento
1960 1980 1990 2000
Esteroides
Ciclofosfamida
Micofenolato
BiofármacosC
a
l
i
d
a
d
d
e
V
i
d
a

50. Transplante de células madre
 LES grave refractario
 Estabilizar con MetPDN, CFA, Rituximab
 GM-CSF para aumentar células madre
 Separar células CD34+
 Rituximab + Fludarabina + CFA
 Depleción leucocitaria
 Infusión de células madre
 Vigilancia

51. Anticuerpos monoclonales
 Depleción linfocitos B
(1) rituximab, (2) epratuzumab
 Reducción de Ab a dsDNA
(3) LJP 394/abetimus
 Bloqueo de coestimulación
(4) CTLA4-Ig (abatacept),
(5) CD40L (IDEC131)
 Bloqueo de estimulación B
(6) belimumabBhat P, Radhakrishnan J.
Kidney Int 2008 Feb;73(3):261-8

52. Nuevos biofármacos en LES
Haubitz M. Biologics. 2010; 4: 263–271

54. www.lupus.org

55. www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorials/

57. drortegamartell@prodigy.net.mx

58. • Exámenes en sospecha de Autoinmunidad:
• Anticuerpos Antinucleares
• Anticuerpos anti DNA nativo
• Anticuerpos anticitoplasma de Neutrófilo
• C3, C4, CH50
Mensaje Final

59. www.compedia.org.mx

60. drortegamartell@prodigy.net.mx