Principios generales de la autoinmunidad, la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes más comunes, la estructura del complejo mayor (CPH HLA) de histocompatibilidad y su implicación en estos procesos.
1. Universidad de Carabobo
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Ciencias Biomédicas y Tecnológicas
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Asignatura: Fisiopatología
PROFESOR (a):
Julie Verzura
Naguanagua, octubre de 2012.
4. Pérdida de la
tolerancia inmune.
Daño tisular
en ausencia Activación de
células T / B (o
de una causa ambas)
evidente.
Genesis Ojeda
5. Es lo que el sistema
inmune ve circulando En el caso del feto, el
y no lo ataca porque sistema inmune
es lo que esta aunque inmaduro
acostumbrado a comienza a identificar
observar. componentes naturales
presentes en si mism0.
Cuando el cuerpo
ataca lo propio es
cuando una de esas
células esta
trabajando mal.
6. Factores Asociados con
Enfermedades Autoinmunes
La Enfermedad Autoinmune es Multifactorial
Genéticos Inmunológicos
Hormonales Ambientales
8. Mediada por Anticuerpos
Anticuerpos Circulantes que alteran la
función
Anticuerpos Localizados
Lesiones
9. Mediada por Anticuerpos
Complejos Inmunes localizados en el sitio de
la lesión
Reproducción de la enfermedad por
transferencia pasiva
10. Mediada por Células
Proliferación de Células T in vitro en respuesta
a Autoantigenos
Transferencia de Células T a ratones
inmunodeficientes implantados con el órgano
blanco
Citotoxicidad de las células T in vitro con
células del órgano Blanco
11. Similitud antigénica.
Pérdida de la auto-
tolerancia.
Daño tisular y enfermedad.
Encefalomielitis alérgica.
Miocarditis experimental.
Uveitis-queratitis
experimental autoinmune.
T
José Alberto Pacheco
12. Síndrome Anti-fosfolipídico.
- Presencia de Acs. Anti-fosfolipídicos.
- Unión a β2GPI.
- Efectos patógenos interfiriendo con las
reacciones homeostáticas.
Mol. De
adhesión.
Quimiotaxis
y Migración.
13. Origen de los Acs. Anti-fosfolipídicos.
- Cambios conformacionales βGPI oxidadas.
Infecciones que causan mimetismo.
- Elevación AAF.
- VIH, neumonías, VHC, infecciones urinarias,
micoplasma, TBC, malaria, leptospirosis, H.
pylori, kalazar.
14. 5’ 3’
II III I
Compómero
Todos vertebrados y cartilaginosos. (HLA
humanos).
Brazo corto del cromosoma 6.
Presenta 3 regiones.
Se clasifica de acuerdo con la región donde se
codifica.
15. 5’ 3’
II III I
Compómero
• Clase I. 25 alelos descritos hasta ahora Inmunorregulación.
• Clase II. 310 alelos Genes de procesamiento y presentación
antigénica.
• Clase III. Múltiples genes y alelos Codifcan Hsp, TNF,
linfotoxina α y 21-β hidroxilasa.
• Moléculas no clásicas. Fuera de la región del CMH y que
intervienen en la autorregulación.
16. CMH I CMH II
CPA (C. dendríticas, macrófagos,
Toda célula linfocitos B) y linfocitos T activados.
nucleada del
Células endoteliales y epiteliales
organismo.
bajo acción del IFNγ.
17. Discriminación de lo propio y no propio.
Selección y maduración de linfocitos T y B.
Reservorio información genética.
Formación del repertorio TCR.
Respuesta inmunitaria innata.
Respuesta inmunitaria adaptativa o
específica.
Reconocimiento, procesamiento y presentación
del antígeno.
18. Transplante de órganos.
Transfusión de plaquetas.
Asociación con enfermedades.
Estudios de genética.
19. - CLASE I
- CLASE II
- CLASE III
Mariana Reggeti
23. RELACIONADOS CON EL HLA:
SINDROME DE S JOGREN
ESPONDILITS
ANQUILOSANTE
ENFERMEDAD CELIACA
24. FACTORES GENÉTICOS NO HLA
Factores genéticos no pertenecientes al MHC
- Genotipos de los receptores Fcy -------- LES
- Proteína sérica del amiloide (Psa) ------- AMILOIDOSIS
- Dnasa I ---------------------- LES, disminución de su
actividad
25. Factores NO genéticos
- No es el determinante final para el desarrollo de las enfermedades
autoinmunes
- Carácter poligénico
- Otros factores que influyen…
26. Los estrógenos, progesterona, andrógenos y prolactina
afectan la respuesta inmune y participan en la
patogénesis de enfermedades autoinmunes
especialmente en LES.
María Victoria Ortega
27. Enfermedades autoinmunes se presentan o activan durante
periodos de cambios en el desarrollo biológico (pubertad,
menstruación, embarazo, posparto, menopausia o estrés),
asociadas a cambios en la síntesis y liberación de esteroides
sexuales, PRL y otras hormonas.
28. Incrementan la respuesta humoral y la producción de anticuerpos
Th1 (resp. Celular) Th2 (resp. Humoral)
Linfocitos T Linfocitos B
síndrome de Klinefelter (XXY) alta prevalencia de LES
de inmunidad humoral en embarazo elevado estrogeno:progesterona
29.
30.
31. Incrementan la producción de IL-2 (th1) y suprimen la formación de
autoanticuerpos.
Artritis reumatoide Producción disminuida de
. dehidroepiandrosterona (DHEA)
Mujeres con LES Oxidación acelerada de testosterona
. . (disminución de andrógenos)
33. Diferentes hormonas como la DHEA, progesterona y
prolactina tienen propiedades inmunorregulatorias.
Pero su papel en las enfermedades autoinmunes esta en
objeto de investigaciones.
36. Aspectos Cuantitativos:
• Las Manifestaciones clínicas sólo son evidentes si una
cantidad suficiente de células han sido destruidas.
• La Presencia de LTA no siempre significa la enfermedad.
37. Aspectos Cuantitativos:
• Haplotipos de MHC Epítopes del Péptido
Inmunogénico.
Pres. Ineficaz de AT en el
Timo. Activación de LT
LT más Agresivos ó
menos LT reg.
38. Rol del Timo en la EAI:
• Elimina LT potencialmente Agresivos
• Selecciona Los LT reg. (CD4 y CD25) que reconocen ATg.
39. • Expresión del Antígeno en
el timo:
• Formación del Repertorio
agresivo de LT
• Formación del Repertorio
de LT reg.
40. Infecciones Como Factor
Precipitante:
• Inducen RI importantes en varios órganos.
• Atraen multiplicidad de linfocitos potencialmente
autorreactivos al sitio de la infección.
41.
42. Las enfermedades autoinmunes (EAI) son patologías inflamatorias crónicas
Humoral (linfocito B) Celular (linfocitos T)
Componentes ambientales y poligénicos
involucrados en su susceptibilidad y/o protección
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC)
Alix Oliveros
43. El tipo de alelos asociados a las diversas patologías pueden variar…
X Y
X Y
X Y
X
X Y
X Y Y
Z Z Z Y
Z X
Z Y
Z
X Z
Z
44. Los recientes avances en las técnicas moleculares han permitido
desarrollar análisis moleculares y funcionales que permiten establecer,
por lo menos, hipótesis de los mecanismos de asociación entre el HLA y la
fisiopatología de enfermedades tales como:
• Artritis reumatoide (AR)
• Lupus eritematoso sistémico (LES)
• Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune (DMT1A)
• Espondilitis anquilosante (EA)
• Esclerosis múltiple (EM)
• Síndrome de Sjögren (SS)
45. • Las asociaciones del sistema MHC con las EAI pueden resultar
de la combinación de varias moléculas codificadas por varios
loci HLA (clase I y/o clase II) o no HLA con diferentes funciones
en la respuesta inmune y en el procesamiento y presentación
de los antígenos y, por tanto, en la selección entre lo propio y lo
no propio, y la activación de los linfocitos T autorreactivos.
• Mimetismo molecular
46. Asociación molecular de alelos con
las EAI, se enfoca en la
identificación de autoantígenos y de
las moléculas HLA que los presenta
Interacción de los péptidos con las
moléculas del MHC
Artritis Esclerosis Múltiple
Reumatoide
Espondilitis Anquilosante Lupus Eritematoso
Sistémico
Diabetes Mellitus Autoinmune I Sindrome de Sjögren
47. Enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por
provocar inflamación crónica principalmente de las
articulaciones, que produce destrucción progresiva con
distintos grados de deformidad e incapacidad funcional
El colágeno tipo II se
DRB1*0401 y *0404 propone como uno de los
Alelos HLA autoantigenos
asociados DRB1*0101, *1001 y *1402 involucrados
En la secuencia del
péptido encaja una
Presente en las articulaciones
molécula HLA clase II de
carga negativa
Otra molécula HLA que une el Esta condición no es esencial para
péptido al colágeno prefiere desarrollar la patología autoinmune
residuos hidrofóbicos
48. Todos los alelos asociados con la AR comparten la misma
secuencia de aminoácidos, en posiciones 67 a 74 de la cadena β
Inducen la activación de los Se establece una
Epítope Reumatoide interacción
linfocitos T autorreactivos
(ER) directa con el TCR
Residuos diferentes a
los ER en las moléculas Seleccionando una
de HLA clase II, son población de linfocitos T
menos importantes en “reconocedores del ER”
la AR
El riesgo relativo puede ser alto con respecto a
la presencia del ER, mas no suficiente para que
la AR se presente en un 100%
49. Es una patología Articulaciones
órgano especifica
Alelos HLA asociados
+
Colágeno tipo II
+
Epítope Reumatoide
Posee un gen en común con
Esclerosis Múltiple
+ T
Linfocitos
(Alelo HLA-DRB1*0401 y
0404)
“reconocedores del ER”
50. Es una enfermedad que
consistente en la aparición de
lesiones desmielinizantes,
neurodegenerativas y crónicas
del sistema nervioso central
Presencia de
Tiene predominio
linfocitos T Reaccionan
celular
autorreactivos contra
La glicoproteina de
mielina de los
oligodendrocitos
La proteína básica
La proteína
de la mielina
proteolipidica
51. DRB5*1501
Alelos Otros DRB1*1303, *0301,
HLA de DRB5*0101 Alelos *0401, *0404
clase II y asociados
DQB1*0602
DRB5*1501 posee la capacidad para unir residuos hidrofóbicos
Péptido MBP 84 (epítope inmunodominante)
Estudios en linfocitos T de pacientes con
EM indican que hay múltiples clonas
capaces de reaccionar contra la MBP y
contra mas de 10 determinantes de PLP
Los mecanismos que inducen
la aparición de estos
linfocitos pueden ser
diferentes de los asociados
con el inicio de la enfermedad
52. Es una patología Células del Sistema
órgano especifica Nervioso
Presencia de linfocitos T
autorreactivos
+
Alelos HLA de clase II
+
Epítope inmunodominante
Posee un gen en común con
Posee un gen en común con
LES, AR y DMTI
Artritis Reumatoide
(Alelo HLA-DRB1*0301)
(Alelo HLA-DRB1*0401 y
0404)
53. Es una enfermedad autoinmune
reumática crónica con dolores y
endurecimiento paulatino de las
articulaciones
La asociación de EAI con alelos HLA clase I es rara, excepto en esta
enfermedad
El alelo HLA-B*27 ha sido A pesar de la asociación del B27 parecen ser
reconocido en un 96% de estrictamente dependientes de la
los pacientes conformación de sus residuos, se planea que
los péptidos autoantigenicos deben tener un
componente importante en la susceptibilidad
y la fisiopatología de la EA
54. Es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al tejido
conjuntivo, caracterizada por inflamación y daño de tejidos
mediado por el sistema inmunitario, específicamente debido a
la unión de anticuerpos a las células del organismo y al depósito
de complejos antígeno-anticuerpo
Cerca de la mitad de los pacientes
con LES poseen asociación genética Con haplotipos del MHC
con alguna combinación de alelos mas que con alelos
HLA específicos
Alelo HLA-DRB1*0301
Dado que el LES es una patología sistémica, tanto humoral como celular, ha sido difícil
establecer un posible autoantígeno que permita elucidar la relación molecular entre el
péptido y las moléculas HLA clase II asociadas con la enfermedad
55. No es una patología órgano
especifica, sino Sistémica
Posee un gen en común
con la EM y DMI (Alelo
HLA-DRB1*0301)
56. HLADQB1*030
Se conoce que individuos que tienen
Varios alelos han sido 2
ambos alelos tienen un mayor RR,
asociados y ligados con la
susceptibilidad DQB1*0201
La asociación HLA con DMT1 es Alelos: HLAB8, HLA-B18 y
Principio HLA-B15
una de las más complejas y
estudiadas
Luego Se plantea que el locus de susceptibilidad
para esta EAI no son claros, ya que los RR
Alelos: HLADR3 (HLADRB1*0301) que ellos manejan son bajos, comparados
HLA-DR4 (HLA-DRB1*04) con los haplotipos identificados como
HLADQB1* marcadores de susceptibilidad para la DMT1
0201 y HLA-DQB1*0302
57. Algunos estudios de los linfocitos T, han reportado
autoantígenos mayores asociados a la
enfermedad, entre los cuales están la insulina, la Denominados IA-2
glutamato descarboxilasa (GAD65) y los antígenos
de la tirosina fosfatasa de los islotes del páncreas
En la molécula correspondiente al alelo
de protección también se ha podido Todos los estudios sugieren
establecer una característica que es el P9 quién determina
molecular, la que consiste en que a la selección de los péptidos
diferencia del DQ0302, el DQ0602 autorreactivos involucrados
prefiere los residuos alifáticos unidos al en el desarrollo de la DMT1
P9
58. Es una patología
Páncreas Efecto
órgano especifica
Sistémico
Posee un gen en común con la
Posee un gen en común con
Esclerosis Múltiple
LES y EM
(Alelo DQB1*0602)
(Alelo HLA-DRB1*0301)
59. Es una enfermedad autoinmune sistemática que se
caracteriza por afectar principalmente a
las glándulas exocrinas que conduce a la aparición de
sequedad
Es una de las EAI asociadas al alelos HLA-
DRB1*0301, igual a lo observado en el LES
Otros alelos tales como El alelo DRB3*0101 se ha reportado
DRB1*1101, y * 1104, *0405 y asociado al SS, por el desequilibrio de
*0803 ligamiento existente con los alelos
DR3
Las características de los residuos de anclaje
que se unen al P4 en estas moléculas también
puede influenciar el patrón de reconocimiento
del TCR, en linfocitos T autorreactivos
60. No es una patología órgano
especifica, sino Sistémica
Glándulas exocrinas
principalmente
Posee un gen en común con
LES, EM y DMTI
(Alelo HLA-DRB1*0301)
61. ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
“Genes del complejo mayor de
histocompatibilidad
(MHC), en particular del sistema de antígenos
leucocitarios humanos (HLA), han sido
consistentemente
implicados como importantes factores de riesgo
genético
asociados a las EAI.”
62. ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
Enfermedades muy
complejas
“Concurso de varios genes”
63. ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
Muchos genes están implicados en la región MHC, incluidos los
asociados al HLA .
Estos incluyen genes del sistema autoinmune que codifican los
siguientes componentes
C2, C4, factor b de necrosis tumoral alfa y beta (TNF –α, -β) y la
proteína del choque térmico 70 (HSP-70)
Recientemente se han identificado otros genes dentro de la región
de clase II que codifican proteínas transportadoras de péptidos (TAP)
y unidades de proteosoma (LPM)
Existe la posibilidad de que la verdadera suceptibilidadgénica
de algunas enfermedades asociadas a HLA resida en genes no
HLA.
66. ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
Rutas fisiopatológicas;
Alteración de la inmunoregulación,
autoreactividad y tolerancia.
Reacción inflamatoria: citoquinas y sus
receptores
Participación en la apoptosis
Procesamiento antigénico y depuración de
complejos inmunes
70. Alteración de la
inmunorregulación,
autorreactividad y tolerancia
GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES
ALTERADAS
CTLA4 LES, AR, EM, D1, ENF. T
IDDM2-INSULINA D1
Cadena pesada de la Ig ENF. T
G
71. CTLA-4
GEN CTLA-
4
LINF IL- LINF
T
(-) 2 T
2q33 ANERGIA (-)
CTLA-
4
LINF IL- LINF
T 2 T
ACTIVACION
72. Reacción inflamatoria .
Citoquinas y sus receptores
GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES
ALTERADAS
IL-1 LES, AR, EM, D1
TNF LES, AR, EM, D1
IL-10 LES, AR, EM, D1
IL-4 LES, AR
IL-6 LES, AR, EM
IFN-GAMMA LES D1
IL-18 D1
IL-12 D1
CD40 ENF. T
73. Apoptosis
GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES
ALTERADAS
GEN PDC1 LES
Fas/APO-1 LES, EM
ADP- ribosil transferasa LES
BCL-2 LES
74. PDCD1
GEN
LINF
T-B
AUTO
R
1q33 APOPTOSIS
LINF
T-B
LINF T-B
AUTOR AUTO
R
75. Procesamiento antigénico y
depuración de complejos inmunes
GENES DE CITOQUINAS ENFERMEDADES
ALTERADAS
MBL LES, AR
FCGAMMA R LES
RECEPTOR FCGAMMA AR
IIIA
COMPLEMENTO LES
PCR LES
TAD AR
PEPTIDILARGININA AR
DIAMINASA 4
77. GEN
NOS
NOS
OXIDO
L-ARGININA NITRICO
ESTRÉS
NO-HLA ASOCIADOS A ENFERMEDADES
DISFUNCION ENDOTELIAL
ONS LES EM
ECA LES
78. ESPECIFICOS
RECEPTOR DE TSH ENF
TIROGLOBULINA TIROIDEAS
GLICOPROTEINA DE LA MIELINA
GLICOPROTEINA ASOCIADA A LA MIELINA ESCLEROSIS
PROTEINA BASICA DE LA MIELINA MULTIPLE
APOLIPOPROTEINA E
DIABETES
RECEPTOR DE VIT D M1