Lupus

1. Lupus eritematoso
sistémico
Enfermedad autoinmune heterogénea y crónica que
puede afectar a una variedad de sistemas

2. Epidemiología
• Se encuentra en todo el mundo, pero la incidencia es variable
entre regiones
• Datos disponibles del hemisferio norte:
• Prevalencia entre 19 a 159 por 100000 habitantes
• Incidencia entre 1 a 4,9 por 100000 habitantes
• Típicamente afecta a mujeres en edad reproductiva
• Relación mujer:varón 9:1
• Mayor incidencia en individuos de origen africano
• Se asocia a un riesgo aumentado de muerte prematura
• Complicación renal es el mejor predictor de mortalidad aumentada

3. Epidemiología
• Muchas regiones genéticas y polimorfismos asociados a mayor riesgo
tiene impacto en:
• Disponibilidad de antígenos: factores de complemento C1q, C2 y C4; genes que
regulan apoptosis; nucleasas que cortan ácidos nucleicos
• Presentación de antígenos: HLA-DR2 y HLA-DR3
• Desarrollo y activación de linfocitos
• Producción de moléculas inflamatorias: genes que regulan interferones tipo I como
IRF5 se asocian a alto riesgo
• Factores ambientales:
• Infecciones se consideran desencadenantes y se cree que puede haber
reacciones cruzadas con antígenos de microorganismos
• Exposición a luz ultravioleta, causa inflamación en la piel
• Medicamentos diversos pueden asociarse (lupus inducido por medicamentos
entidad clínica diferente)
• Hormonas, especialmente estrógenos predisponen a pérdida de tolerancia por
mecanismos no bien definidos

4. Fisiopatología
• Se han descrito defectos en múltiples aspectos de la
respuesta inmune lo que explica la heterogeneidad de
presentaciones
• Se pierde la tolerancia contra muchos antígenos propios por
concurrencia de factores genéticos y ambientales
• Antígenos nucleares y citoplasmáticos pueden exponerse de
forma anormal por defectos en aclaramiento de
inmunocomplejos y células apoptóticas asociados a
deficiencias de factores del complemento (C1q, C2, C4) y
otras moléculas reguladoras

5. Fisiopatología
• Otros factores que predisponen son un bajo umbral para la
activación de linfocitos y una exagerada respuesta inflamatoria
dado por diversas mutaciones
• Estrógenos pueden alterar la activación de linfocitos B
• Infecciones y luz UV se consideran desencadenantes que
causan inflamación y proporcionan señal de peligro
• Infección con virus de Epstein Barr implicada en inicio de
autoinmunidad y posible reacción cruzada de antígenos

6. Fisiopatología
• Una vez rota la tolerancia, respuestas de anticuerpos T-
dependientes producen autoanticuerpos contra:
• Ácidos nucleicos: anticuerpos anti ADN de doble cadena (dsDNA)
• Proteínas asociadas a ARN: anti-Ro, anti-La, anti-Sm
• Proteínas de membrana de células sanguíneas
• Fosfolípidos
• Antígenos de neuronas
• Estos anticuerpos pueden encontrarse en individuos sanos y
algunos se presentan en otras enfermedades autoinmunes
• Al unirse a los antígenos forman inmunocomplejos que se
depositan en diversos tejidos e inician activación del complemento
y de leucocitos por receptores para Fc (hipersensibilidad tipo III)

7. Fisiopatología
• Debido a que los inmunocomplejos contienen ácidos
nucleicos, entran a endosomas y activan a receptores TLR-3,
TLR-7, TLR-8 y TLR9
• La inflamación generada se caracteriza por importante
secreción de interferones tipo I (IFN- e IFN-)
• Los genes que inducen estos interferón median una importante
respuesta inflamatoria; el aumento de su transcripción se denomina
“rúbrica de interferón”
• También se ha descrito deficiencia de función de linfocitos T
reguladores y activación de células Th1 y Th17 (también hay
lesiones debidas a hipersensibilidad tipo IV)

8. Fisiopatología
• La inflamación es crónica y causa daño progresivo del órgano
blanco
• Puede afectarse cualquier órgano, siendo frecuentes riñón, piel,
membranas serosas, articulaciones, cerebro
• Se reclutan muchos leucocitos, especialmente neutrófilos y
macrófagos
• Muchas citocinas y mediadores de inflamación son secretados
• Se alteran los vasos sanguíneos
• La remodelación tisular genera cambios irreversibles que
pueden causar enfermedad severa y la muerte en particular en
el caso de la nefritis

9. Fisiopatología
• Los anticuerpos contra proteínas de memebrana de células
sanguíneas pueden inducir la opsonización y consecuente
fagocitosis de estas células por macrófagos del bazo
(hipersensibilidad tipo II)
• Si hay anticuerpos anti-eritrocitos se produce anemia
• Si hay anticuerpos anti-eritrocitos se produce trombocitopenia
• Si hay anticuerpos anti-leucocitos se produce leucopenia

10. Manifestaciones clínicas
• Enfermedad muy heterogénea
• Puede afectarse casi cualquier órgano o sistema pero es
variable de paciente a paciente
• Distintos grados de severidad
• Afección renal:
• Nefritis se manifiesta como síndrome nefrótico
• Grados avanzados llegan a insuficiencia renal crónica
• Es la principal causa de muerte en el LES

11. Manifestaciones clínicas
• Piel y mucosas:
• Eritema malar (en alas de mariposa): plano o elevado, no afecta
pliegues nasolabiales
• Eritema discoide: placas eritematosas elevadas con descamación
queratótica
• Fotosensibilidad: rash resultado de exposición a la luz del sol
• Úlceras no dolorosas en mucosa oral o nasofaríngea
• Alopecia: fragilidad capilar o adelgazamiento difuso
• Articulaciones:
• Artritis no erosiva en dos o más articulaciones periféricas:
sensibilidad, edema y derrame sinovial

12. Manifestaciones clínicas
• Membranas serosas
• Pericarditis: dolor, disnea, frote pericárdico a la auscultación
• Pleuritis: dolor, derrame pleural, frote pleural a la auscultación
• Peritonitis: ascitis
• Neuropsiquiátrico
• Cefalea
• Impedimento cognitivo
• Psicosis
• Convulsiones
• Accidentes cerbrovasculares
• Inflamación de nervios craneales

13. Manifestaciones clínicas
• Hematológicos
• Anemia: palidez
• Trombocitopenia: deficiencia de hemostasia
• Leucopenia: infecciones
• En pulmones puede haber enfermedad intersticial por la
inflamación, neumonitis y tromboembolias
• Otros órganos como los del aparato gastrointestinal pueden
afectarse por vasculitis

14. Laboratorio
• Medición de autoanticuerpos circulantes: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-
fosfolípido, anti-Ro, anti-La, anti-nRNP
• Todos estos anticuerpos pueden presentarse en otras enfermedades autoinmunes
por lo que ninguno es específico para lupus
• Puede haber positividad en pruebas serológicas de tamizaje para sífilis (VDRL y
RPR) ya que estas miden la presencia de anticuerpos que reaccionan con ciertos
fosfolípidos que tienen reacción cruzada con los anticuerpos anti-fosfolípidos del
lupus
• Inmunofluorescencia detecta anticuerpos anti-nucleares:
• Estos incluyen todos los autoanticuerpos que reconocen antígenos del núcleo
• Se incuba células humanas de una línea celular con el suero del individuo y luego
con un anticuerpo anti-IgG conjugado a un fluorocromo.
• Se observa al microscopio de fluorescencia. Si el núcleo es fluorescente con
títulos de 1:160 o más la prueba es positiva.
• Se encuentran en casi todos los pacientes con LES pero presentes en otras
enfermedades y en hasta 5% de individuos sanos.

15. Laboratorio y exámenes
complementarios
• Estudios hematológicos para detectar citopenias
• Estudios de función renal
• En EMO proteinuria, hematuria, cilindros celulares
• Estudios de imagen para serositis, artritis y otras
manifestaciones

16. Diagnóstico
• Manifestaciones clínicas más hallazgos de laboratorio
• Criterios de clasificación (ACR y SLICC) se usan para
investigaciones pero pueden ser referencia para diagnóstico
• Evalúan presencia de manifestaciones clínicas típicas,
autoanticuerpos y trastornos hematológicos

17. Curso de la enfermedad
• La enfermedad tiene un curso crónico y se asocia a mortalidad
elevada
• Hay periodos de remisión y exacerbaciones
• Estudios que utilizan diversos índices indican que hay un
deterioro importante de la calidad de vida
• Además de las manifestaciones propias del daño de órganos, es
común que se presenten fatiga y ansiedad
• Altos índices de discapacidad para el trabajo
• La toxicidad del tratamiento contribuye también a este deterioro

18. Tratamiento
• Objetivos:
• Controlar síntomas para mejorar la calidad de vida
• Minimizar el daño a los órganos y tejidos
• Prevenir morbimortalidad a largo plazo
• Diagnóstico temprano favorece el logro de objetivos
• Existen índices de actividad de la enfermedad que sirven para
evaluar la terapia
• El tratamiento debe ajustarse a la severidad de los síntomas

19. Tratamiento – fármacos utilizados
• AINEs pueden usarse para manifestaciones leves
• Glucocorticoides: controlan inflamación rápidamente pero por
su toxicidad deben disminuirse
• Inmunosupresores: demoran semanas en tener efecto pero
controlan los síntomas y previenen el daño
• Hidroxicloroquina: inhibe la acidificación de los endosomas
necesaria para la presentación de antígenos en MHC-II
• Micofenolato de mofetilo y azatioprina: inhiben la síntesis de purinas,
interfiriendo con la síntesis de ADN y la proliferación de linfocitos
• Ciclofosfamida: agente alquilante que se une al ADN y bloquea la
proliferación de linfocitos

20. Tratamiento – fármacos utilizados
• Biológicos: alternativa cuando fallan inmunosupresores
• Belimumab: anticuerpo que se une y bloquea a BAFF, una citocina
necesaria para la proliferación y activación de linfocitos B
• Rituximab: anticuerpo monoclonal anti-CD20 que induce eliminación
de los linfocitos B
• Epratuzumab: anticuerpo que se une y bloquea a CD22, receptor
que participa en la activación de linfocitos B

21. Tratamiento
• Manifestaciones leves a moderadas sin compromiso renal
• Cutáneas: evitar exposición a luz solar; usar protectores; corticoides
o tacrolimus tópicos
• Artritis y serositis: AINEs
• Manifestaciones severas sin compromiso renal
• Iniciar glucocorticoides sistémicos; dosis variable dependiendo de
severidad; la más baja posible para evitar efectos secundarios
• Se añade terapia inmunosupresora de mantenimiento para disminuir
progresivamente la dosis de corticoide
• Hidroxicloroquina mejor opción; se puede añadir otro pero se debe
monitorizar efectos secundarios (inmunosupresión; citopenias por
supresión de médula ósea)

22. Tratamiento
• Lupus refractario sin compromiso renal
• Se puede cambiar a un biológico como belimumab
• Nefritis lúpica
• Se requiere tratamiento más agresivo por la alta morbimortalidad
asociada
• Inicio con glucocorticoides y ciclofosfamida o rituximab intravenosos
• Mantenimiento con azatioprina o micofenolato de mofetilo al menos
dos años
• Casos refractarios pueden beneficiarse de administración de
inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis

23. Referencias
• Jameson, L., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Longo, D.,
Loscalzo, J. (2018) Harrison. Principios de Medicina Interna.
México D.F., México: McGraw-Hill Education.
• Kaul, A., Gordon, C., Crow, M., et al. (2016). Systemic lupus
erythematosus. Nature Reviews Disease Primers, 2:16039.
• Ministerio de Salud Pública. (2013) Lupus Eritematoso
Sistémico (LES). Guía de Práctica Clínica. Quito: MSP.

24. Síndrome de Sjogren
Enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza
por inflamación de las glándulas exócrinas

25. Epidemiología
• Incidencia en hemisferio norte entre 3 y 11 casos por 100000
individuos y prevalencia entre 0.01 y 0.72%
• Relación mujer:varón 10:1
• En varones más compromiso ocular, menos sistémico
• Inicia entre los 30 y 50 años de vida
• Es común que se asocie a otras enfermedades autoinmunes
sistémicas como lupus y artritis reumatoide
• Se utiliza el término Síndrome de Sjögren secundario o asociado,
pero el manejo no varía en relación al primario

26. Factores genéticos
• 35% de pacientes tienen familiares con Sd. de Sjögren u otra
enfermedad autoinmune
• En un hermano gemelo el riesgo de desarrollar la enfermedad
es 662 veces mayor que en la población general
• Múltiples genes de moléculas de MHC, moléculas de
señalización, mediadores de inflamación se han asociado a
riesgo de desarrollar la enfermedad

27. Factores ambientales
• Infecciones virales latentes se han implicado como
desencadenantes.
• Virus de Epstein-Barr
• Herpesvirus humano 6
• HTLV-1
• Virus de la hepatitis C

28. Fisiopatología
• Respuesta autoinmune dirigida a antígenos del epitelio de las
glándulas exócrinas genera inflamación crónica que conduce
a pérdida de la función de las glándulas afectadas.
• Glándulas salivales y lagrimales las más frecuentemente afectadas.
• También pueden afectarse nariz, orofaringe y vagina.
• Se ha observado activación de TLR3 por lo que se cree que
infecciones virales pueden ser desencadenantes.

29. Fisiopatología
• Presencia de autoanticuerpos contra ribonucleoproteínas Ro y
La que se expresan en el epitelio de las glándulas exócrinas:
SSA (anti-Ro) y SSB (anti-La)
• Se ha observado translocación de estos antígenos nucleares a la
membrana celular
• Infiltración de linfocitos en órganos afectados, con abundante
producción de mediadores de inflamación y activación de
citocinas.
• Se han identificado linfocitos Th1 y Th17
• Células epiteliales también se activan y liberan mediadores

30. Manifestaciones clínicas
• Presentación variable con sólo manifestaciones específicas de
órganos o también sistémicas.
• La principal manifestación es la sequedad de las superficies
mucosas, especialmente boca y ojos.

31. Manifestaciones clínicas
• Síntomas bucales
• Dificultad para tragar
• Cambios en la sensación del gusto
• Ardor bucal
• Incapacidad de hablar continuamente
• Necesidad de tomar agua durante la noche
• Examen físico de la boca
• Mucosa oral seca, eritematosa y pegajosa
• Lengua fisurada
• Caries dental acelerada

32. Manifestaciones clínicas
• Síntomas y signos oculares
• Sensación arenosa, ardor
• Enrojecimiento y dilatación de vasos conjuntivales
• Necesidad de lágrimas artificiales
• Afectación de otros sitios
• Sequedad de nariz y orofaringe con rinitis seca y ronquera
• Sequedad de piel
• Sequedad vaginal

33. Manifestaciones clínicas
• Manifestaciones sistémicas
• Afectan a 50 a 60% de los pacientes
• Generales: fiebre, pérdida de peso y fatiga
• Otros pueden afectar a cualquier órgano o sistema: piel,
articulaciones, riñones, pulmones, cardiovascular, nervioso,
hematológico.
• Riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar intersticial
• En riñón puede haber nefritis intersticial o glomerulonefritis mediada
por inmunocomplejos
• Neuropatías sensoriales también son comunes

34. Manifestaciones clínicas
• Hay riesgo incrementado de linfoma de linfocitos B
• El sitio más común de desarrollo son las glándulas parótidas
• Se manifiesta como agrandamiento unilateral, duro y fijo
• Otros sitio frecuentes: estómago, pulmones y ojos

35. Diagnóstico
• Evaluación de afectación de glándulas salivales
• Medición de flujo salival
• Cintigrafía de glándulas salivales (captación y secreción de 99mTc)
• Sialadenitis focal linfocitaria en la biopsia es diagnóstica
• Evaluación de afectación de glándulas lagrimales
• Prueba de Schirmer: evalúa producción de lágrimas
• Evaluación de superficie corneal con tinciones

36. Diagnóstico
• Autoanticuerpos
• Anticuerpos anti-nucleares (ANA) en 80% de pacientes
• Anti-Ro/SSA son un tipo de ANA presente en hasta 70% de
pacientes
• Anti-La/SSB son un tipo de ANA presente en hasta 50% de
pacientes
• Factor reumatoide en 50% de los pacientes
• Crioglobulinas : inmunoglobulinas que precipitan a menos de
37oC in vitro
• Es común encontrar anemia, leucopenia y/o trombocitopenia

37. Diagnóstico
• Hallazgos de laboratorio que indican mayor gravedad:
• Bajos niveles de C3 y C4
• Hipergammaglobulinemia
• Factor reumatoide y crioglobulinas positivas

38. Progresión y pronóstico
• Progresión de la enfermedad es lenta.
• Debido a la heterogeneidad de presentaciones y severidades
el monitoreo y seguimiento debe ajustarse a cada paciente
• Si hay riesgo de desarrollo de complicaciones sistémicas o linfomas
debe hacerse una evaluación clínica cada 3 a 6 meses
• Mortalidad elevada por complicaciones pulmonares o renales
y linfomas de linfocitos B

39. Tratamiento
• Manejo sintomático de manifestaciones bucales y oculares
• Uso de lágrimas artificiales
• Anti-inflamatorios tópicos en casos de queratoconjuntivitis severa
• Mantener mucosa oral húmeda
• Promover higiene bucal
• Se requiere control odontológico frecuente para prevenir daño dental
irreversible
• Se pueden usar secretagogos agonistas de receptores
muscarínicos como la pilocarpina en pacientes que tienen
función residual de la glándulas

40. Tratamiento
• Corticoides e hidroxicloroquina se utilizan en casos en que
hay manifestaciones sistémicas
• Rituximab (anticuerpo anti-CD20 que elimina linfocitos B) se
usa en casos con manifestaciones extra glandulares severas.
• Otros biológicos que pueden usarse:
• Epratuzumab: inhibe señalización por el BCR al bloquear
correceptor CD22
• Belimumab: bloquea a BAFF, factor de supervivencia de linfocitos B
• Abatacept: bloquea unión de moléculas coestimuladoras a receptor
de coestimulación CD28

41. Referencias
• Jameson, L., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Longo, D.,
Loscalzo, J. (2018) Harrison. Principios de Medicina Interna.
México D.F., México: McGraw-Hill Education.
• Brito-Zerón, P., Baldini, C., Bootsma, H., Bowman, S.,
Jonsson, R., et al. (2016) Sjögren syndrome. Nature Reviews
Disease Primers, 2:16047.

42. Diabetes tipo 1 (DMT1)
Enfermedad autoinmune caracterizada por pérdida de
las células  de los islotes de Langerhans del páncreas

43. Epidemiología
• 8.8% de la población mundial es diabética, pero solamente 10
a 15% padecen DMT1
• Es la forma más común en niños menores de 15 años y se
estima que más de 500000 niños la padecen
• Es más frecuente en Europa, Norteamérica y Australia
• El pico de incidencia es a los 12 a 14 años de edad
• Se relaciona a la pubertad, por lo que es más temprano en
niñas
• En adultos, la mayoría de pacientes son varones

44. Factores genéticos
• La enfermedad es poligénica y ningún gen es causa,
solamente predisponen
• Riesgo aumentado se asocia a haplotipos y alelos del MHC
• Haplotipo HLA-DR4-DQ8
• Alelos HLA-DRB1*04:01 y HLA-DRB1*04:05
• Haplotipo HLA-DR3-DQ2
• Más de 50 otros genes relacionados a la respuesta inmune se
han asociado a riesgo
• Polimorfismos en el gen de la insulina también se han
asociado

45. Factores ambientales
• Se han propuesto como factores que contribuyen a la
patogénesis:
• Infecciones virales
• Infecciones gestacionales
• Edad de primera introducción a alimentos

46. Fisiopatología
• Se desconocen los eventos desencadenantes de la inflamación en
los islotes pancreáticos
• Se ha propuesto la infección por el enterovirus Coxsackie B, que tienen
tropismo por las células  y tiene PAMPs que activan PRRs
• Las células dendríticas presentan autoantígenos de los islotes
como insulina y glutamato descarboxilasa de 65 kDa (GAD65),
activando clonas de linfocitos T CD4 y CD8 que generan linfocitos
efectores Th y Tc
• Linfocitos Th1 y Th17 son responsables de secretar citocinas que inducen
inflamación crónica y muerte celular
• Linfocitos Tc se unen por medio de su TCR a las células  que expresan
complejos péptido-MHC-I afines y liberan perforinas y granzimas que
conducen a la muerte de las células .

47. Fisiopatología
• La inflamación de los islotes primero es en parches, con
infiltración de linfocitos efectores y macrófagos
• En primer lugar se produce disglicemia y cuando la masa de
células  disminuye por debajo de un nivel crítico se genera
hiperglicemia
• Las células de los islotes de Langerhans que producen
glucagón y somatostatina no se afectan

48. Fisiopatología
• Autoanticuerpos aparecen muchos meses o años antes de la
sintomatología, pero no se consideran patogénicos.
• Anti-insulina
• Anti-GAD65
• Anti-IA2 (proteína asociada a insulinoma)
• ZNT-8 (transportador de zinc-8)
• Se cree que la exposición continua de autoantígenos de los
islotes pancreáticos conduce a la producción de estos
anticuerpos

49. Manifestaciones clínicas
• Niño se presenta con polidipsia, poliuria y pérdida de peso de
inicio súbito
• La complicación aguda más frecuente es la cetoacidosis
• Crónicamente se desarrolla macro y micro angiopatías y
neuropatías

50. Diagnóstico
• Los autoanticuerpos se consideran biomarcadores del
desarrollo de autoinmunidad y definen la fase presintomática
de la enfermedad
• Si se cumplen los criterios de glicemia para diagnosticar
diabetes mellitus, la presencia de insulinopenia y
autoanticuerpos permite diagnosticar DMT1

51. Tratamiento
• Es necesario el tratamiento con insulina o sus análogos para
mantener los niveles adecuados de glicemia y hemoglobina
glicosilada
• Se han ensayado numerosos tratamientos con
inmunosupresores o inmunomoduladores para tratar de
preservar la masa residual de células  sin éxito

52. Referencias
• Jameson, L., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Longo, D.,
Loscalzo, J. (2018) Harrison. Principios de Medicina Interna.
México D.F., México: McGraw-Hill Education.
• Robertson, C., Rich, S. (2018). Genetics of type 1 diabetes.
Current Opinion in Genetics & Development, 50:7–16.
• Richardson, S., Morgan, N. (2018). Enteroviral infections in the
pathogenesis of type 1 diabetes: new insights for therapeutic
intervention. Current Opinion in Pharmacology, 43:11–9.
• Katsarou, A., Gudbjörnsdottir, S., Rawshani, A., et al. (2017)
Type 1 diabetes mellitus. Nature Reviews Disease Primers,
3:17016.