Este documento describe las pruebas de cualificación necesarias para validar un liofilizador para fabricación farmacéutica, dividiéndolas en pruebas de diseño e instalación (parte 1) y pruebas de operación y proceso (parte 2). En la parte 1, se detallan las pruebas de revisión de diseño, verificación de la instalación, planitud de placas, estanqueidad de componentes y calibración de lazos de medida. El objetivo es asegurar que el diseño y la instalación cumplen los requ

1. validaciones, certificaciones
40 MAYO/JUNIO11 Farmespaña INDUSTRIAL
Introducción
Difícilmente encontraremos dos equipos de
fabricación industrial exactamente iguales,
todos tienen sus especificidades que los
hacen diferentes. Los equipos de liofiliza-
ción no son una excepción, en este artículo
nos centraremos en las partes comunes de
todos o la mayoría de los equipos pasan-
do por alto las características especiales de
cada uno de ellos.
Dos de los errores más importantes que
se llevan a cabo cuando se afronta un pro-
yecto de cualificación de un liofilizador son
dejar de realizar pruebas importantes y so-
brevalidar, es decir realizar pruebas que no
aportan ningún valor a la validación y gene-
ran costes significativos al proyecto. Con la
finalidad de poder evitar este tipo de erro-
res, en el presente artículo explicaremos de
forma clara y simple el objetivo de cada una
de las pruebas relacionándolo con el proce-
so de liofilización.
Plan de validación
El objetivo de la validación del proceso de
liofilización y de cualquier otro proceso far-
macéutico es asegurar mediante pruebas
de verificación (DQ, IQ, OQ y PQ) que:
• Se mantienen de forma consistente los
atributos de calidad del producto espe-
rados.
• El proceso no supone ningún peligro
para la seguridad del consumidor del
producto farmacéutico.
• Todos los parámetros críticos del proce-
so son guardados de forma íntegra e in-
violable, manteniendo la trazabilidad de
cada lote de fabricación.
Nos basaremos en un proyecto de valida-
ción prospectiva analizando cada una de sus
etapas de verificación desde la cualificación
del diseño hasta la cualificación en proceso.
La secuencia de etapas descrita corresponde
al ciclo de validación prospectiva definido
por la ISPE en su guía de validación GAMP.
Revisión del diseño (DQ)
La revisión del diseño tiene como objetivo
asegurar que este cumple los requisitos del
usuario. El nivel de exigencia de la revisión
de cada una de las partes de la instala-
ción se basará en criterios de riesgo para
el producto, su complejidad y novedad.
Realizaremos un análisis únicamente de
los dos primeros parámetros (riesgo para
el producto y complejidad) la novedad del
diseño no se puede valorar desde un pun-
to de vista general ya que dependerá de la
experiencia de cada proveedor.
El diseño de un equipo de liofilización
lo podemos dividir de muchas formas, en
nuestro caso haremos una primera división
entre diseño mecánico - eléctrico y diseño
del software.
Diseño mecánico - eléctrico
Analizaremos a título de ejemplo cada
una de las partes del equipo evaluando el
riesgo que puede suponer un error en el
diseño y su complejidad. La evaluación se
realizará siendo 0 riesgo mínimo, 5 riesgo
máximo, y 0 mínima complejidad, 3 máxi-
ma complejidad (ver figura 2).
El rango de complejidad es más corto y
por lo tanto tiene menos peso en el total
ya que se trata de un diseño conocido y
realizado de forma repetitiva con pequeñas
variaciones.
Valoración del riesgo (0 – No existe ries-
go, 1 – Posibilidad de influir en el producto
de forma indirecta, 2 – Probable influencia
indirecta en el producto, 3 – Posible influen-
cia directa en el producto, 4 – Probable in-
fluencia directa en el producto, 5 – Influen-
cia directa en el producto)
Valoración de la complejidad (0 – Diseño
El presente artículo tiene como objetivo definir y justificar de forma
clara y simple las pruebas de cualificación necesarias a realizar a un
liofilizador para fabricación farmacéutica en un entorno aséptico a
nivel de diseño, instalación, operación y proceso.
Debido a la extensión del artículo lo he dividido en dos partes en
la primera parte me he centrado en las pruebas de verificación de
diseño e instalación y en las segunda parte, que se publicará en el
número de noviembre/diciembre, me centraré en las pruebas de
operación y en proceso.
Proyecto de validación de un
liofilizador (parte 1)
Jaume Vallet Xicoy, Consultor de proyectos.
www.compliance-services.es
Figura 1: Ciclo de vida, validación prospectiva

2. Farmespaña INDUSTRIAL MAYO/JUNIO11 41
simple y estándar, 1 – Diseño complicado y
estándar, 2 – Diseño simple no estándar, 3 –
Diseño complicado no estándar).
Sin tener en cuenta la novedad del dise-
ño vemos que el nivel de exigencia de la
revisión del diseño será significativamente
diferente según las diferentes partes del
equipo. Con los resultados obtenidos he-
mos realizado cinco grupos según el nivel
de exigencia de la revisión del diseño sien-
do el grupo 1 el que requiere una revisión
más profunda y el grupo 5 una revisión más
superficial.
• Grupo 1: Cámara y castillo de placas.
• Grupo 2: Conexiones de entrada de
aire, conexiones de drenaje, instalación
SIP y CIP.
• Grupo 3: Condensador, serpentín, cir-
cuito de fluido térmico, instalación de
vacío y armario eléctrico.
• Grupo 4: Configuración general y insta-
lación frigorífica.
• Grupo 5: PLC y sistema de supervisión
(Hardware).
Diseño del software
El nivel de exigencia de revisión del dise-
ño del software y de verificación nos lo mar-
ca la categoría de esté según la guía GAMP
5. La categoría del software viene marcada
por el grado de estandarización de este. A
mayor categoría mayor esfuerzo de revisión
del diseño y verificación (ver figura 3).
En una instalación de liofilización debe-
remos analizar cada uno de los software
instalados ya sean de control como de su-
pervisión.
Pruebas de verificación de la
instalación (IQ)
El objetivo principal es confirmar que la
instalación cumple las especificaciones de
diseño, sin que el equipo empiece a operar.
Las principales pruebas de verificación
de la instalación se pueden agrupar en,
pruebas comunes con el resto de equipos
de proceso (en contacto directo con el pro-
ducto) y pruebas específicas para equipos
de liofilización:
En el presente artículo nos centraremos
en discutir las pruebas específicas así como
las especificidades de las pruebas comunes
para los equipos de liofilización.
Pruebas comunes en equipos de proceso:
• Identificación y disposición de los com-
ponentes según los planos de diseño.
• Verificación de las características de los
componentes principales.
• Conformidad con los servicios externos
requeridos.
• Verificación de los mate-
riales en contacto con el
producto.
• Verificación de las solda-
duras en contacto con el
producto.
• Rugosidad de las partes
en contacto con el pro-
ducto.
• Verificación de las entradas y salidas del
PLC.
• Verificación de las características del
hardware del sistema de control y super-
visión.
• Pendiente de las instalaciones para su
correcto drenaje.
• Verificación de la calibración de los lazos
de medida.
Pruebas especificas para equipos de lio-
filización:
• Planitud de las placas de liofilización.
• Verificación de estanqueidad del castillo
de placas y los tubos flexibles.
• Verificación de la estanqueidad del fue-
lle del pistón hidráulico.
• Verificación de estanqueidad del grupo
cámara/Condensador.
Antes de empezar a desarrollar cada una
de las pruebas es importante definir clara-
mente que consideramos y que no conside-
ramos partes en contacto con el producto
en un liofilizador.
A nivel general consideraremos partes
en contacto con el producto todas aquellas
superficies que comparten el mismo recin-
to que el producto y aquellas que están en
contacto con un fluido que puede estar en
contacto con el producto. En el caso de un
liofilizador consideraremos partes en con-
tacto con el producto: Placas, castillo de
placas, cámara, condensador, serpentín y
tuberías de entrada de aire hasta el filtro.
Verificación de la calibración de los la-
zos de medida:
En un liofilizador existe una gran cantidad
de lazos de medida de todos ellos seleccio-
naremos aquellos que tienen una influencia
directa en los parámetros críticos del proce-
so de liofilización y los procesos auxiliares.
• Control de vacío en la cámara.
• Control de temperatura de fluido de
palcas.
• Control de temperatura de condensa-
dor.
• Control de presión relativa de cámara.
• Control de presión de cerrado de viales.
• Control de temperatura de la esteriliza-
ción.
• Control de presión de la esterilización.
• Control de presión de agua para CIP.
• Control del caudal de agua para CIP.
Figura 3: Clasificación del software según GAMP 5
Figura 2: Análisis de riesgos

3. 42 MAYO/JUNIO11 Farmespaña INDUSTRIAL
validaciones, certificaciones
Todos ellos requieren que se calibre el
lazo de medida es decir, que se compruebe
y documente el error que tienen asociado
dentro del rango de medida utilizado en el
proceso, comparándolo con un sensor de
referencia. El criterio de aceptación que
debemos establecer para cada una de las
calibraciones estará basado en los requeri-
mientos de proceso.
Planitud y paralelismo de las placas de
liofilización:
Conseguir una perfecta planitud de las
placas de liofilización no es una tarea fácil
para el fabricante del equipo. La gran can-
tidad de soldaduras interiores necesarias
para crear los canales por donde pasará
el fluido térmico crea contracciones en las
chapas superior e inferior de las placas.
La planitud y el paralelismo entre las
placas se requieren esencialmente por tres
motivos:
1.- Planitud: Asegurar que todos los viales
están en contacto con las placas, de forma
que el calor de conducción es transmitido
de forma uniforme. La transmisión de calor
por conducción disminuirá drásticamente si
no existe contacto directo entre el vial (o la
bandeja porta viales) y la placa.
La forma de cargar los viales en el liofili-
zador será clave para seleccionar la forma
de examinar la planitud. A grandes rasgos,
si cargamos el liofilizador con bandejas por-
ta viales, la correcta planitud será mucho
más crítica que si lo cargamos sin bandejas.
2.- Paralelismo: Asegurar una transmisión
de calor de radiación de la placa superior
constante.
La distancia entre el vial y la placa supe-
rior determinará el calor de radiación que
recibe cada vial. Se requiere un perfecto
paralelismo entre placas para asegurar que
el calor de radiación es constante en todos
los viales.
3.- Planitud y paralelismo: Asegurar que
todos los viales reciben la misma presión de
la placa superior en el momento de cerrar
los tapones.
Con el objetivo de asegurar que todos
los viales reciben la misma presión de la
placa superior para cerrar correctamente
todos los tapones, se deberá examinar la
planitud de la cara inferior de cada una de
las placas y el paralelismo entre ellas.
El método de verificar el paralelismo en-
tre placas se deber realizar de forma que
se tenga en cuenta que un placa es un
elemento de 2 dimensiones. Medir el pa-
ralelismo en la parte frontal no asegura un
correcto paralelismo en toda la placa.
El método de verificar la planitud debe
tener en cuenta la placa en todos sus pun-
tos, usando herramientas calibradas y defi-
niendo criterios de aceptación adecuados
según si el producto será cargado con ban-
dejas o no.
Verificación de estanqueidad del casti-
llo de placas y los tubos flexibles.
Durante el proceso de liofilización el in-
terior de la cámara se mantiene en condi-
ciones de vacío, por debajo de 1 mbar, en
cambio en el interior de las placas existe un
flujo de fluido térmico (aceite de silicona) a
sobre presión. La estanqueidad de todas las
partes por donde circula el fluido térmico
nos asegura que no existe contaminación
del producto por fuga de fluido térmico.
El amplio rango de temperatura (des de
-50 ºC hasta 80ºC), al que está sometida la
instalación de circulación de fluido, incluidas
las placas de liofilización, hace que se pro-
voquen tensiones en las soldaduras y con-
secuentemente pequeñas fisuras. Si además
le añadimos que existe una diferencial de
presión entre el interior y el exterior de 2 bar
aproximadamente, podemos afirmar que
nos encontramos delante de una de las posi-
bles fuentes de contaminación del producto.
La verificación de la estanqueidad de la
instalación de fluido debe ser verificada si-
mulando condiciones de variación de tem-
peratura reales.
Una de las técnicas más habituales de
verificación de estanqueidad es la presu-
rización del circuito de fluido con helio (la
molécula más pequeña), hacer el vacío
en el interior de la cámara a través de las
bombas de vacío y detectar la presencia de
helio con un espectrómetro de masas en la
línea de vacío. Durante la prueba se debe-
rán calentar y enfriar las placas para simular
condiciones de proceso.
Verificación de la estanqueidad del fue-
lle del pistón hidráulico.
El pistón hidráulico que, mueve el castillo
de placas para realizar la carga del produc-
to a una altura constante y para realizar el
cerrado de los viales al final del proceso de
liofilización, se introduce dentro de la cá-
mara (entorno aséptico) sin ser esterilizado
previamente. Este hecho hace que sea im-
prescindible aislarlo instalando un fuelle de
inoxidable a su alrededor.
El fuelle es una camisa retráctil tipo acor-
deón que se comprime o se expande de
forma solidaria al movimiento del pistón
hidráulico. Se trata de un componente de
gran valor debido a la cantidad de solda-
duras que lleva y la precisión de estas. Al
tratarse de un componente móvil es muy
susceptible de padecer microfisuras que
puedan provocar fugas y consecuentemen-
te contaminación del producto.
El equipo de liofilización debe incorporar
un sistema que permita al usuario identifi-
car de forma clara una fisura en el fuelle del
pistón hidráulico. Uno de los sistemas más
utilizados es la monitorización de la presión
o vacío del interior del fuelle.
Verificación de estanqueidad del grupo
cámara/condensador.
La estanqueidad de la instalación nos ase-
gura por un lado que no existe contamina-
ción desde el exterior y que el equipo parte
de unas condiciones iniciales constantes. La
verificación de la integridad del equipo se
debe verificar inicialmente como parte de la
cualificación y también de forma periódica
durante el funcionamiento del equipo.
La integridad de la instalación se verifica
mediante un test de fugas. Se trata de rea-
lizar el vacío en el interior del liofilizador,
esperar un tiempo breve de estabilización
y verificar el incremento de presión que ha
habido durante un tiempo determinado.
La fuga se determinará en unidades de
mbar l/s.
El test de fugas es una prueba muy cono-
cida en el mundo de la liofilización y no qui-
siera alargarme más de lo necesario en este
punto. Simplemente me gustaría destacar
dos aspectos que creo que son importantes
y muchas veces no se tienen en cuenta.
1.-El test de fugas se debe realizar con el
liofilizador absolutamente seco.
2.- El test debe incluir además de la cá-
mara y el condensador todas las tuberías
que se encuentran en condiciones de vacío
durante el secado primario y secundario.
Conclusiones
En esta primera parte del artículo me he
centrado en definir brevemente algunas
de las pruebas de verificación más comu-
nes que se deben llevar a cabo durante
las etapas de verificación del diseño y de
la instalación. De todas formas me gusta-
ría recalcar que todas las pruebas, desde la
verificación de diseño hasta la verificación
en proceso, deben estar basadas en un co-
nocimiento profundo del proceso que se
realizará con el equipo y orientadas a él.
Orientando las pruebas de cualificación al
proceso conseguiremos minimizar los ries-
gos operativos del equipo y detectar dis-
crepancias relevantes en etapas iniciales
del proyecto permitiéndonos solucionar el
problema sin costes significativos.