Este documento describe las pruebas de validación necesarias para un liofilizador farmacéutico, dividiéndolas en pruebas de verificación de diseño e instalación y pruebas de operación y proceso. Se explican pruebas específicas como comprobar la planitud de las placas, la estanqueidad del castillo de placas y los tubos flexibles, y la estanqueidad del grupo cámara/condensador, así como pruebas comunes como verificar materiales, soldaduras, calibración de lazos de medida e ident

1. validaciones, certificaciones
Jaume Vallet Xicoy, Consultor de proyectos.
www.compliance-services.es
El presente artículo tiene como objetivo definir y justificar de forma
clara y simple las pruebas de cualificación necesarias a realizar a un
liofilizador para fabricación farmacéutica en un entorno aséptico a
nivel de diseño, instalación, operación y proceso.
Debido a la extensión del artículo lo he dividido en dos partes en
la primera parte me he centrado en las pruebas de verificación de
diseño e instalación y en las segunda parte, que se publicará en el
número de noviembre/diciembre, me centraré en las pruebas de
operación y en proceso.
Proyecto de validación de un
liofilizador (parte 1)
Introducción
Difícilmente encontraremos dos equipos de
fabricación industrial exactamente iguales,
todos tienen sus especificidades que los
hacen diferentes. Los equipos de liofilización no son una excepción, en este artículo
nos centraremos en las partes comunes de
todos o la mayoría de los equipos pasando por alto las características especiales de
cada uno de ellos.
Dos de los errores más importantes que
se llevan a cabo cuando se afronta un proyecto de cualificación de un liofilizador son
dejar de realizar pruebas importantes y sobrevalidar, es decir realizar pruebas que no
aportan ningún valor a la validación y generan costes significativos al proyecto. Con la
finalidad de poder evitar este tipo de errores, en el presente artículo explicaremos de
forma clara y simple el objetivo de cada una
de las pruebas relacionándolo con el proceso de liofilización.
Figura 1: Ciclo de vida, validación prospectiva
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Plan de validación
El objetivo de la validación del proceso de
liofilización y de cualquier otro proceso farmacéutico es asegurar mediante pruebas
de verificación (DQ, IQ, OQ y PQ) que:
• Se mantienen de forma consistente los
atributos de calidad del producto esperados.
• El proceso no supone ningún peligro
para la seguridad del consumidor del
producto farmacéutico.
• Todos los parámetros críticos del proceso son guardados de forma íntegra e inviolable, manteniendo la trazabilidad de
cada lote de fabricación.
Nos basaremos en un proyecto de validación prospectiva analizando cada una de sus
etapas de verificación desde la cualificación
del diseño hasta la cualificación en proceso.
La secuencia de etapas descrita corresponde
al ciclo de validación prospectiva definido
por la ISPE en su guía de validación GAMP.
Revisión del diseño (DQ)
La revisión del diseño tiene como objetivo
asegurar que este cumple los requisitos del
usuario. El nivel de exigencia de la revisión
de cada una de las partes de la instalación se basará en criterios de riesgo para
el producto, su complejidad y novedad.
Realizaremos un análisis únicamente de
los dos primeros parámetros (riesgo para
el producto y complejidad) la novedad del
diseño no se puede valorar desde un punto de vista general ya que dependerá de la
experiencia de cada proveedor.
El diseño de un equipo de liofilización
lo podemos dividir de muchas formas, en
nuestro caso haremos una primera división
entre diseño mecánico - eléctrico y diseño
del software.
Diseño mecánico - eléctrico
Analizaremos a título de ejemplo cada
una de las partes del equipo evaluando el
riesgo que puede suponer un error en el
diseño y su complejidad. La evaluación se
realizará siendo 0 riesgo mínimo, 5 riesgo
máximo, y 0 mínima complejidad, 3 máxima complejidad (ver figura 2).
El rango de complejidad es más corto y
por lo tanto tiene menos peso en el total
ya que se trata de un diseño conocido y
realizado de forma repetitiva con pequeñas
variaciones.
Valoración del riesgo (0 – No existe riesgo, 1 – Posibilidad de influir en el producto
de forma indirecta, 2 – Probable influencia
indirecta en el producto, 3 – Posible influencia directa en el producto, 4 – Probable influencia directa en el producto, 5 – Influencia directa en el producto)
Valoración de la complejidad (0 – Diseño
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2. simple y estándar, 1 – Diseño complicado y
estándar, 2 – Diseño simple no estándar, 3 –
Diseño complicado no estándar).
Sin tener en cuenta la novedad del diseño vemos que el nivel de exigencia de la
revisión del diseño será significativamente
diferente según las diferentes partes del
equipo. Con los resultados obtenidos hemos realizado cinco grupos según el nivel
de exigencia de la revisión del diseño siendo el grupo 1 el que requiere una revisión
más profunda y el grupo 5 una revisión más
superficial.
• Grupo 1: Cámara y castillo de placas.
• Grupo 2: Conexiones de entrada de
aire, conexiones de drenaje, instalación
SIP y CIP.
• Grupo 3: Condensador, serpentín, circuito de fluido térmico, instalación de
vacío y armario eléctrico.
• Grupo 4: Configuración general y instalación frigorífica.
• Grupo 5: PLC y sistema de supervisión
(Hardware).
Diseño del software
El nivel de exigencia de revisión del diseño del software y de verificación nos lo marca la categoría de esté según la guía GAMP
5. La categoría del software viene marcada
por el grado de estandarización de este. A
mayor categoría mayor esfuerzo de revisión
del diseño y verificación (ver figura 3).
En una instalación de liofilización deberemos analizar cada uno de los software
instalados ya sean de control como de supervisión.
Pruebas de verificación de la
instalación (IQ)
El objetivo principal es confirmar que la
instalación cumple las especificaciones de
diseño, sin que el equipo empiece a operar.
Las principales pruebas de verificación
de la instalación se pueden agrupar en,
pruebas comunes con el resto de equipos
de proceso (en contacto directo con el producto) y pruebas específicas para equipos
de liofilización:
En el presente artículo nos centraremos
en discutir las pruebas específicas así como
las especificidades de las pruebas comunes
para los equipos de liofilización.
Pruebas comunes en equipos de proceso:
• Identificación y disposición de los componentes según los planos de diseño.
• Verificación de las características de los
componentes principales.
• Conformidad con los servicios externos
requeridos.
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Figura 2: Análisis de riesgos
• Verificación de los materiales en contacto con el
producto.
• Verificación de las soldaduras en contacto con el
producto.
Figura 3: Clasificación del software según GAMP 5
• Rugosidad de las partes
en contacto con el prosuperficies que comparten el mismo recinducto.
to que el producto y aquellas que están en
• Verificación de las entradas y salidas del
contacto con un fluido que puede estar en
PLC.
contacto con el producto. En el caso de un
• Verificación de las características del
liofilizador consideraremos partes en conhardware del sistema de control y supertacto con el producto: Placas, castillo de
visión.
placas, cámara, condensador, serpentín y
• Pendiente de las instalaciones para su
tuberías de entrada de aire hasta el filtro.
correcto drenaje.
Verificación de la calibración de los la• Verificación de la calibración de los lazos
zos de medida:
de medida.
En un liofilizador existe una gran cantidad
Pruebas especificas para equipos de liode lazos de medida de todos ellos selecciofilización:
naremos aquellos que tienen una influencia
• Planitud de las placas de liofilización.
directa en los parámetros críticos del proce• Verificación de estanqueidad del castillo
so de liofilización y los procesos auxiliares.
de placas y los tubos flexibles.
• Control de vacío en la cámara.
• Verificación de la estanqueidad del fue• Control de temperatura de fluido de
lle del pistón hidráulico.
palcas.
• Verificación de estanqueidad del grupo
• Control de temperatura de condensacámara/Condensador.
dor.
Antes de empezar a desarrollar cada una
• Control de presión relativa de cámara.
de las pruebas es importante definir clara• Control de presión de cerrado de viales.
mente que consideramos y que no conside• Control de temperatura de la esterilizaramos partes en contacto con el producto
ción.
en un liofilizador.
• Control de presión de la esterilización.
A nivel general consideraremos partes
• Control de presión de agua para CIP.
en contacto con el producto todas aquellas
• Control del caudal de agua para CIP.
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3. validaciones, certificaciones
Todos ellos requieren que se calibre el
lazo de medida es decir, que se compruebe
y documente el error que tienen asociado
dentro del rango de medida utilizado en el
proceso, comparándolo con un sensor de
referencia. El criterio de aceptación que
debemos establecer para cada una de las
calibraciones estará basado en los requerimientos de proceso.
Planitud y paralelismo de las placas de
liofilización:
Conseguir una perfecta planitud de las
placas de liofilización no es una tarea fácil
para el fabricante del equipo. La gran cantidad de soldaduras interiores necesarias
para crear los canales por donde pasará
el fluido térmico crea contracciones en las
chapas superior e inferior de las placas.
La planitud y el paralelismo entre las
placas se requieren esencialmente por tres
motivos:
1.- Planitud: Asegurar que todos los viales
están en contacto con las placas, de forma
que el calor de conducción es transmitido
de forma uniforme. La transmisión de calor
por conducción disminuirá drásticamente si
no existe contacto directo entre el vial (o la
bandeja porta viales) y la placa.
La forma de cargar los viales en el liofilizador será clave para seleccionar la forma
de examinar la planitud. A grandes rasgos,
si cargamos el liofilizador con bandejas porta viales, la correcta planitud será mucho
más crítica que si lo cargamos sin bandejas.
2.- Paralelismo: Asegurar una transmisión
de calor de radiación de la placa superior
constante.
La distancia entre el vial y la placa superior determinará el calor de radiación que
recibe cada vial. Se requiere un perfecto
paralelismo entre placas para asegurar que
el calor de radiación es constante en todos
los viales.
3.- Planitud y paralelismo: Asegurar que
todos los viales reciben la misma presión de
la placa superior en el momento de cerrar
los tapones.
Con el objetivo de asegurar que todos
los viales reciben la misma presión de la
placa superior para cerrar correctamente
todos los tapones, se deberá examinar la
planitud de la cara inferior de cada una de
las placas y el paralelismo entre ellas.
El método de verificar el paralelismo entre placas se deber realizar de forma que
se tenga en cuenta que un placa es un
elemento de 2 dimensiones. Medir el paralelismo en la parte frontal no asegura un
correcto paralelismo en toda la placa.
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El método de verificar la planitud debe
tener en cuenta la placa en todos sus puntos, usando herramientas calibradas y definiendo criterios de aceptación adecuados
según si el producto será cargado con bandejas o no.
Verificación de estanqueidad del castillo de placas y los tubos flexibles.
Durante el proceso de liofilización el interior de la cámara se mantiene en condiciones de vacío, por debajo de 1 mbar, en
cambio en el interior de las placas existe un
flujo de fluido térmico (aceite de silicona) a
sobre presión. La estanqueidad de todas las
partes por donde circula el fluido térmico
nos asegura que no existe contaminación
del producto por fuga de fluido térmico.
El amplio rango de temperatura (des de
-50 ºC hasta 80ºC), al que está sometida la
instalación de circulación de fluido, incluidas
las placas de liofilización, hace que se provoquen tensiones en las soldaduras y consecuentemente pequeñas fisuras. Si además
le añadimos que existe una diferencial de
presión entre el interior y el exterior de 2 bar
aproximadamente, podemos afirmar que
nos encontramos delante de una de las posibles fuentes de contaminación del producto.
La verificación de la estanqueidad de la
instalación de fluido debe ser verificada simulando condiciones de variación de temperatura reales.
Una de las técnicas más habituales de
verificación de estanqueidad es la presurización del circuito de fluido con helio (la
molécula más pequeña), hacer el vacío
en el interior de la cámara a través de las
bombas de vacío y detectar la presencia de
helio con un espectrómetro de masas en la
línea de vacío. Durante la prueba se deberán calentar y enfriar las placas para simular
condiciones de proceso.
Verificación de la estanqueidad del fuelle del pistón hidráulico.
El pistón hidráulico que, mueve el castillo
de placas para realizar la carga del producto a una altura constante y para realizar el
cerrado de los viales al final del proceso de
liofilización, se introduce dentro de la cámara (entorno aséptico) sin ser esterilizado
previamente. Este hecho hace que sea imprescindible aislarlo instalando un fuelle de
inoxidable a su alrededor.
El fuelle es una camisa retráctil tipo acordeón que se comprime o se expande de
forma solidaria al movimiento del pistón
hidráulico. Se trata de un componente de
gran valor debido a la cantidad de soldaduras que lleva y la precisión de estas. Al
tratarse de un componente móvil es muy
susceptible de padecer microfisuras que
puedan provocar fugas y consecuentemente contaminación del producto.
El equipo de liofilización debe incorporar
un sistema que permita al usuario identificar de forma clara una fisura en el fuelle del
pistón hidráulico. Uno de los sistemas más
utilizados es la monitorización de la presión
o vacío del interior del fuelle.
Verificación de estanqueidad del grupo
cámara/condensador.
La estanqueidad de la instalación nos asegura por un lado que no existe contaminación desde el exterior y que el equipo parte
de unas condiciones iniciales constantes. La
verificación de la integridad del equipo se
debe verificar inicialmente como parte de la
cualificación y también de forma periódica
durante el funcionamiento del equipo.
La integridad de la instalación se verifica
mediante un test de fugas. Se trata de realizar el vacío en el interior del liofilizador,
esperar un tiempo breve de estabilización
y verificar el incremento de presión que ha
habido durante un tiempo determinado.
La fuga se determinará en unidades de
mbar l/s.
El test de fugas es una prueba muy conocida en el mundo de la liofilización y no quisiera alargarme más de lo necesario en este
punto. Simplemente me gustaría destacar
dos aspectos que creo que son importantes
y muchas veces no se tienen en cuenta.
1.-El test de fugas se debe realizar con el
liofilizador absolutamente seco.
2.- El test debe incluir además de la cámara y el condensador todas las tuberías
que se encuentran en condiciones de vacío
durante el secado primario y secundario.
Conclusiones
En esta primera parte del artículo me he
centrado en definir brevemente algunas
de las pruebas de verificación más comunes que se deben llevar a cabo durante
las etapas de verificación del diseño y de
la instalación. De todas formas me gustaría recalcar que todas las pruebas, desde la
verificación de diseño hasta la verificación
en proceso, deben estar basadas en un conocimiento profundo del proceso que se
realizará con el equipo y orientadas a él.
Orientando las pruebas de cualificación al
proceso conseguiremos minimizar los riesgos operativos del equipo y detectar discrepancias relevantes en etapas iniciales
del proyecto permitiéndonos solucionar el
problema sin costes significativos.
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