Artículo publicado en la revista Farmespaña Industrial edición nº43 (Septiembre/Octubre 2011)

1. validaciones, certificaciones
Jaume Vallet Xicoy
Consultor de proyectos
Profesor asociado Universitat Politècnica
de Catalunya (UPC)
www.compliance-services.es
El presente artículo tiene como objetivo definir y justificar de forma
clara y simple las pruebas de cualificación necesarias a realizar a un
liofilizador para fabricación farmacéutica en un entorno aséptico a
nivel de diseño, instalación, operación y proceso.
Debido a la extensión del artículo lo he dividido en dos partes la
primera parte se publicó en la edición de Mayo /Junio en él se desarrollaron las pruebas de verificación de diseño e instalación. En esta
segunda parte del artículo me centraré en las pruebas de operación
y en proceso.
Proyecto de validación de un
liofilizador (parte 2)
Introducción
Difícilmente encontraremos dos equipos de
fabricación industrial exactamente iguales,
todos tienen sus especificidades que los
hacen en parte diferentes. Los equipos de
liofilización no son una excepción, en este
artículo se analizaran las partes comunes de
todos o la mayoría de los equipos pasando
por alto las características funcionales especiales de cada uno de ellos.
Figura 1: Ciclo de vida, validación prospectiva
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Dos de los errores más importantes que
se llevan a cabo cuando se afronta un proyecto de cualificación de un liofilizador son
dejar de realizar pruebas importantes o bien
sobrevalidar. Con la finalidad de poder evitar este tipo de errores, el presente artículo
trata de explicar de forma clara y simple el
objetivo de cada una de las pruebas relacionándolo con el proceso de liofilización.
Plan de validación
El objetivo de la validación del proceso
de liofilización y de cualquier otro proceso
farmacéutico es asegurar mediante pruebas de verificación (DQ, IQ, OQ y PQ) que:
• Se mantienen de forma consistente los atributos de calidad del producto esperados.
• El proceso no supone ningún peligro
para la seguridad del consumidor del
producto farmacéutico.
• Todos los parámetros críticos del proceso son guardados de forma íntegra e inviolable, manteniendo la trazabilidad de
cada lote de fabricación.
El artículo se basa en un proyecto de validación prospectiva donde se analizan cada
una de las etapas de verificación desde la
cualificación del diseño hasta la cualificación en proceso. En el anterior artículo publicado en la edición de Mayo / Junio se
detallaron las pruebas de diseño e instalación, en el presente artículo se detallaran
las pruebas de operación y proceso.
La secuencia de etapas descrita corresponde al ciclo de validación prospectiva
definido por la ISPE en su guía de validación GAMP (ver Figura 1).
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3. validaciones, certificaciones
Pruebas de verificación de la operación
(OQ)
El objetivo principal es confirmar que la
operación cumple las especificaciones funcionales y los requisitos operativos definidos por el futuro usuario del equipo incluyendo las normativas aplicables.
Pruebas comunes en equipos de proceso:
• Control de acceso al sistema HMI o
SCADA.
• Verificación de registros electrónicos.
• Verificación de los niveles de acceso al
sistema.
• Verificación de alarmas.
• Verificación del registro de auditoría.
• Gestión de recetas.
• Generación de informes.
• Fallo de potencia.
• Fallo de comunicaciones.
• Modo de operación manual.
• Modo de operación semiautomático.
• Ciclo automático de limpieza CIP.
• Ciclo automático de esterilización SIP.
Pruebas específicas para equipos de liofilización:
• Ciclo automático de descarche.
• Capacidad de condensación del condensador.
• Temperatura final del condensador.
• Rango de control de temperatura en
placas.
• Velocidad de calentamiento en placas.
• Tiempo en descender la temperatura
en placas.
• Uniformidad de temperatura en las
placas.
• Tiempo de evacuación.
• Vacío límite de la instalación.
• Ciclo automático de liofilización.
Ciclo automático de descarche:
El ciclo de descarche tiene como objetivo la eliminación del hielo acumulado en el
serpentín del condensador durante el ciclo
de liofilización.
Las pruebas de validación se centraran
exclusivamente en asegurar que el ciclo
no compromete la calidad y seguridad del
producto. Las condiciones finales del condensador después del descarche (cantidad
de agua remanente, cantidad de hielo..) no
son significativas a nivel de validación ya
que después se realizará un ciclo de limpieza CIP y uno de esterilización SIP que alteraran estas condiciones antes de cargar de
nuevo el producto en la cámara.
Capacidad de condensación del condensador.
La capacidad de condensación del condensador se deberá definir durante las
etapas preliminares de especificación del
equipo y se deberán diferenciar claramente
las siguientes características:
• Capacidad de condensación de agua en
Kg/h.
• Capacidad de almacenamiento de hielo
del condensador en kg.
Capacidad de condensación de agua en
kg/h
La capacidad de condensación no es constante, depende de la temperatura en la que
está trabajando el condensador o lo que
es lo mismo, la temperatura a la que está
evaporando el líquido frigorífico. A menor
temperatura menor capacidad de condensación (ver Figura 2).
Teniendo en cuenta que durante las etapas de secado primario y secundario la
temperatura del condensador estará siempre por debajo de -40ºC para evitar la contaminación de las bombas
de vacío, es importante que
el fabricante especifique la
Figura 2: Capacidad de condensación respecto la temperatura
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capacidad de condensación a una temperatura típica de secado primario (p.e. -50ºC)
y a una temperatura típica de secado secundario (p. e. -80ºC).
Para poder verificar que el equipo cumple con la especificación realizada se deberá simular un ciclo de liofilización cargando las placas del liofilizador con una masa
de agua conocida. Después de realizar su
congelación se pasará a secado primario y
mediante la regulación de temperatura de
placas se provocará un flujo de vapor sublimado que mantenga el condensador a
la temperatura en la que el fabricante del
equipo ha especificado su capacidad de
condensación para secado primario. Una
vez sublimada toda el agua cargada inicialmente en la cámara se determinará el tiempo de secado primario transcurrido. Para
calcular el caudal, se dividirá la cantidad
de agua cargada inicialmente (kg) entre el
tiempo de secado primario transcurrido (h).
La misma operación se realizará también
manteniendo el condensador a la temperatura de secado secundario en la que el
fabricante del equipo ha especificado la
capacidad de condensación.
Capacidad de almacenamiento de hielo
del condensador en kg.
La capacidad de almacenamiento de hielo del serpentín depende básicamente
de su superficie exterior. El fabricante del
equipo debe especificar la capacidad de
almacenamiento con un espesor de hielo
determinado (ver Figura 3). Conociendo la
superficie exterior del serpentín y el espesor de hielo especificado se puede calcular
el volumen de hielo, aplicando una simple
operación matemática.
Esta afirmación parece cierta e impecable pero supone que el hielo se reparte de
forma uniforme por todo el serpentín o lo
Figura 3: Espesor de hielo del serpentín
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5. validaciones, certificaciones
que es lo mismo que el flujo de
vapor no crea caminos preferentes
a través del serpentín que hagan
que el hielo se deposite en el serpentín de forma no uniforme.
Durante la validación se deberá
verificar mediante una inspección
visual que al final de un ciclo de liofilización el hielo se reparte de forma uniforme a través del serpentín. Figura 4: Entrada y salida de fluido en el castillo de placas
Temperatura final del condensador.
Como se ha comentado en el punto,
La temperatura final del serpentín del
“Capacidad de condensación del condencondensador o lo que es lo mismo la temsador” la capacidad de refrigeración desperatura mínima que puede alcanzar el
ciende a medida que baja la temperatura
serpentín del condensador es un dato imdel fluido a enfriar (en el caso de refrigeraportante y se deberá determinar en las prición a través de compresores). Es por este
meras etapas de especificación del equipo.
motivo que la velocidad de enfriamiento en
Nos determina el límite de temperatura al
placas no es constante y se define como el
que puede evaporar el grupo frigorífico en
tiempo necesario en disminuir la temperacondiciones óptimas y las fugas caloríficas
tura en un intervalo determinado (normalque tiene el condensador sin estar condenmente entre +20ºC a -40ºC).
sando vapor de agua.
El tiempo de disminución de la temperaDurante la validación se deberá verificar
tura se deberá verificar durante la validación.
la temperatura final del serpentín al final de
Uniformidad de temperatura en las
un ciclo de liofilización.
placas.
Rango de control de temperatura en
La circulación de fluido térmico a través
placas.
de las placas de la cámara se debe realiEl rango de control de temperatura en
zar de forma que el fluido alcance toda la
las placas es un parámetro importante que
superficie efectiva de cada una de ellas. El
se deberá definir en las etapas iniciales de
fluido entra en el castillo de placas en paradiseño. La temperatura mínima se podrá
lelo de forma que la temperatura de entrautilizar en las etapas de congelación y la
da y salida de cada una de las placas debe
temperatura máxima en las etapas de seser la misma.
cado especialmente en secado secundario
El objetivo principal de verificar la uniforsiempre y cuando el producto lo permita.
midad de temperatura entre las placas es
Durante la validación se deberá introduasegurar la correcta circulación del fluido
cir como valor de consigna la temperatura
térmico por toda la superficie de cada una
máxima y mínima especificada por el fabriellas sin crear caminos preferentes.
cante y verificar que el equipo es capaz de
La forma de realizar la prueba tiene conalcanzarlas y sobretodo de mantenerlas.
secuencias importantes en los resultados
Velocidad de calentamiento en placas.
obtenidos.
El calentamiento del fluido térmico que
Para verificar la uniformidad de tempecircula a través de los canales interiores de
ratura se instalan una serie de sensores de
las placas normalmente se realiza mediante
temperatura repartidos en la superficie de
una resistencia eléctrica. La potencia calorícada una de las placas. Como norma no
fica que proporciona la resistencia es consescrita se instalan cinco sensores por placa
tante e independiente de la temperatura
cubriendo las cuatro esquinas y el centro.
del fluido. Es por este motivo que la velociEn la verificación se debe incluir la placa de
dad de calentamiento de placas se especifiradiación superior.
ca como un valor en unidades de ºC/min. Se
La prueba se debe realizar a como mínitrata de un valor importante y deberá ser esmo en tres temperaturas, temperatura de
pecificado en las etapas iniciales de diseño.
congelación, temperatura de secado primaDurante la validación se deberá realizar
rio y temperatura de secado secundario cuuna rampa de subida de temperatura con
briendo el rango de control de temperatura.
el equipo vacío y verificar la velocidad de
¿Cuál es la presión adecuada para realisubida de la temperatura del fluido.
zar la prueba?
Tiempo en descender la temperatura
Si se quiere simular las condiciones de
en placas.
proceso se debería probar la temperatura
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de congelación a presión atmosférica y las temperaturas de secado
primario y secundario en un entorno
de vació por debajo de los 0,1 mbar.
Pero realmente para ver el comportamiento de la temperatura de las
placas lo más efectivo es realizar la
prueba en condiciones de vacío,
ya que de esta forma aislamos las
placas de su entorno. Si se realiza la
prueba de uniformidad de temperatura a presión atmosférica el aire del interior
de la cámara se calienta o enfría de forma
solidaria a las placas creando una inercia mucho más lenta a los cambios de temperatura
y mejorando la uniformidad de temperatura.
A parte de la metodología también es
muy importante definir correctamente el
criterio de aceptación. Para ello deberemos
conocer la incertidumbre de medida de las
sondas utilizadas así como el tiempo máximo permitido para alcanzar la uniformidad
especificada.
Tiempo de evacuación.
El tiempo necesario para bajar la presión
en el grupo cámara condensador desde
presión atmosférica hasta valores de secado primario (0,1 mbar) es un parámetro que
se debe definir por parte del proveedor en
las primeras etapas de especificación del
equipo. Su verificación se realizará siempre
con el condensador por debajo de -40ºC
simulando condiciones de proceso.
Vacío límite de la instalación.
El vacío límite de la instalación viene determinado por las bombas de vacío instaladas, la temperatura del condensador y las
posibles fugas existentes en la instalación.
La presión total del grupo cámara condensador la podemos separar en dos presiones parciales aquella que ejercen los
gases condensables (básicamente vapor de
agua) y los gases incondensables (básicamente oxígeno y nitrógeno).
Ptotal=Pcondensables+ Pincondensables
La presión de gases condensables disminuye por la condensación del vapor de
agua en las paredes del serpentín. Su presión final corresponde a la presión de saturación del agua a la temperatura del serpentín (ver tabla 1).
La presión de gases incondensables disminuye por el efecto de evacuación ejercicio por las bombas de vacío. Su caudal de
evacuación disminuye al disminuir la presión del entorno. Cuando el caudal de fuga
(entrada de aire al grupo cámara condensaFarmespaña INDUSTRIAL

7. validaciones, certificaciones
Las pruebas de verificación
deben apoyarse siempre en un
conocimiento profundo del
proceso a realizar y también
del equipo que llevará a cabo
el proceso
Tabla 1: Presión de saturación del agua a diferentes temperaturas
dor) se iguala al caudal de evacuación de la
bomba de vacío, se alcanza el vacío límite
de la instalación.
La verificación del vacío límite de la instalación tiene como objetivo principal verificar que el rendimiento de las bombas de
vacío es el correcto y que el sistema no tiene
fugas significativas. Es por este motivo que
durante la prueba deberemos tener la temperatura de condensador suficientemente
baja como para despreciar la influencia de
gases condensables en la presión total.
Ciclo automático de liofilización.
El sistema de control de la gran mayoría
de liofilizadores permite la creación del ciclo
de liofilización para cada uno de los productos y/o configuraciones mediante una receta donde se deben detallar todos los parámetros de temperatura, presión y tiempo
para cada una de las etapas de congelación,
secado primario y secundario así como las
opciones de carga, descarga y seguridades.
El correcto funcionamiento del sistema
de control del equipo durante el ciclo automático de liofilización es un aspecto muy
crítico y se debe verificar su correcto funcionamiento mediante la ejecución de un ciclo
automático que incluya todas las opciones
disponibles.
Pruebas de verificación en proceso PQ
El objetivo principal es confirmar que el
equipo es capaz de de realizar el proceso de
liofilización y los procesos auxiliares de forma segura y reproducible según se establece en el documento de requerimientos de
usuario URS. Los procesos que se realizan
en un liofilizador se muestran en la Figura 5.
En el presente artículo nos centraremos
en el proceso de liofilización. Su verificación
se basa en dos premisas esenciales:
• El producto se puede producir de forma
segura y reproducible.
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• El producto se puede producir manteniendo su esterilidad.
Para ello se realizaran dos pruebas de
verificación:
• Ciclos de validación en proceso.
• Estudios de simulación de mantenimiento de esterilidad.
Validación en proceso de liofilización:
Al finalizar cada uno de los ciclos de liofilización se debe analizar el producto. Se
analizará el producto ubicado en diferentes
partes del equipo para poder asegurar que
no existen variaciones entre ellos.
La conformidad del producto respecto
las especificaciones debe incluir:
• Altura de la pastilla.
• Color y uniformidad.
• Características de disolución.
Figura 5: Procesos asociados al equipo de liofilización
• Humedad residual.
• Estabilidad.
• Propiedades químicas.
Las pruebas se realizarán en diferentes
lotes con el objetivo de evaluar la repetitividad de los resultados obtenidos.
Estudios de simulación de mantenimiento de esterilidad.
El objetivo de la prueba es demostrar
que el proceso es capaz de producir productos estériles en un entorno aséptico.
Se realizará una simulación del proceso
de liofilización con un producto de prueba,
según las siguientes etapas:
• Cargar el liofilizador de forma normal con
el producto estéril en viales pre-taponados.
• Realizar un vacío de 500 mbar (vacío mayores podrían hacer hervir el producto).
• Ventear la cámara hasta presión atmosférica
• Repetir los pulsos de vacío 2 o más veces.
• Cerrar los viales mediante el sistema de
“stoppering”.
• Descargar los viales de forma normal.
Este proceso simula las turbulencias de
aire durante el ciclo de liofilización, que son
el peor caso (worst case) para el mantenimiento de la esterilidad.
Una vez incubados los viales se podrá
determinar su esterilidad después del ciclo.
Conclusiones
En la segunda parte del artículo me he centrado en definir brevemente algunas de las
pruebas de verificación más comunes que se
deben llevar a cabo durante las etapas de
verificación de la operación y en proceso. No
pretende ser una pauta de cómo afrontar un
proceso de validación de un liofilizador sino
que intenta profundizar en el conocimiento
del porqué se realizan algunas pruebas.
Las pruebas de verificación deben apoyarse siempre en un conocimiento profundo del proceso a realizar y también del
equipo que llevará a cabo el proceso.
Espero que este artículo aporte conocimiento al lector ayudándolo a profundizar
en la comprensión de la liofilización y su
validación.
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