Farmespaña Industrial, edición nº59 (mayo / junio 2014)

1. VALIDACIONES Y CERTIFICACIONES
30 MAYO/JUNIO14 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
E
l acondicionamiento primario tiene un
impacto significativo en la calidad del
producto final por lo que es necesaria
su validación. Las primeras etapas de la va-
lidación del proceso de acondicionamiento
primario consisten en la cualificación de las
máquinas utilizadas para envasar el produc-
to conservando sus atributos de calidad in-
tactos. En este artículo trataré los aspectos
críticos a tener en cuenta en la cualificación
de una máquina de acondicionamiento pri-
mario de un producto en sobres.
Descripción
Como toda máquina, una máquina de acon-
dicionamiento primario de un producto en
sobres puede considerarse como el ensam-
blaje de varios subconjuntos formados por
distintos componentes que tienen una fun-
ción específica. Los subconjuntos más co-
munes que tiene una máquina de este tipo,
aparte del sistema de control, son:
Desbobinado del film.
Impresión de la fecha de caducidad y el
lote de fabricación.
Desinfección del film mediante lámpa-
ras de radiación ultravioleta.
Plegado del film.
Sellado térmico de los laterales y parte
inferior.
Corte del sobre.
Apertura del sobre, normalmente por
succión.
Llenado con producto.
Cerrado del sobre mediante sellado
térmico.
Detección de sobre vacío para rechazo.
Cinta de salida.
Plan de cualificación
Como en la cualificación de cualquier otro
equipo utilizado en la fabricación de pro-
ductos de alcance GMP, el primer paso es
la planificación de las actividades necesa-
rias para asegurar que el acondicionamien-
to primario no influye negativamente en la
calidad del producto. Entre otras cosas, el
plan de cualificación deberá contener la
planificación de las actividades de cualifica-
ción y elaborar la estrategia de cada una de
las fases (DQ, IQ, OQ y PQ). La herramienta
más común para determinar qué activida-
des deberán llevarse a cabo y cuáles no es
el análisis de riesgos. Este análisis, basado
en el conocimiento y la experiencia, permi-
te dirigir el esfuerzo de cualificación hacia
los aspectos críticos.
En la tabla pongo un ejemplo de los fa-
llos potenciales más destacables en una
máquina de este tipo.
Cualificación del diseño (DQ)
Básicamente consiste en verificar do-
cumentalmente que la máquina se ha
diseñado para cumplir los requisitos de
usuario y teniendo en cuenta los criterios
de calidad definidos en las normas aplica-
bles. Los principales criterios a tener en
cuenta durante la fase de diseño son los
siguientes:
Las partes que entran en contacto con
el producto deben estar construidas de
un material adecuado para asegurar
que no interaccionen de ninguna ma-
nera con el producto y, por lo tanto, no
representen ningún peligro de contami-
nación.
Debe protegerse el producto tanto de
una posible contaminación ambiental
como de las partes mecánicas del pro-
pio equipo que requieren de un mante-
nimiento periódico.
Las sustancias requeridas para la ope-
ración del equipo como lubricantes no
pueden entrar en contacto con el pro-
ducto.
Deben eliminarse en la medida de lo po-
sible rincones y fisuras que favorezcan la
acumulación de producto y otras sustan-
cias que puedan contaminarlo, facilitan-
do la limpieza del equipo. En el mismo
sentido, la superficie de los elementos
en contacto con el producto debe tener
un acabado pulido. Frecuentemente se
utiliza como criterio de diseño una rugo-
sidad menor de 0,76 μm.
En el caso de que el producto sea líqui-
do, las válvulas y las conexiones utiliza-
das para las conducciones por las que
el producto se envía al depósito de la
máquina deben ser adecuadas para ins-
talaciones sanitarias. Normalmente, se
utilizan válvulas de membrana y cone-
xiones clamp.
Cualificación de la instalación (IQ)
Como veremos, las pruebas a realizar en
esta fase de la cualificación de una máquina
de acondicionamiento primario práctica-
mente no difieren de las que se realizarían
para cualquier otro tipo de máquina usada
en la fabricación de productos de alcance
GMP. Me centraré sólo en las que considero
más importantes.
1. Documentación
2. Materiales de construcción
Consiste en proporcionar la prueba docu-
mental de que estas partes están fabricadas
de un material adecuado mediante los cer-
tificados de materiales (también llamados
certificados de calidad o conformidad) co-
rrespondientes.
En una máquina de acondicionamiento
primario, las partes más comunes que de-
ben tener certificado de materiales son:
En la reciente revisión del Anexo 15 de las normas GMP se ha intro-
ducido un apartado referente a la validación del proceso de acondi-
cionamiento. En él se hace hincapié en la importancia de la etapa de
acondicionamiento primario dentro del proceso global de fabrica-
ción del producto.
Adrià Cornellà Roura. Consultor de Proyectos en
COMPLIANCE-SERVICES. www.compliance-services.es
Cualificación de una máquina de acondicionamiento
primario de un producto en sobres

2. 32 MAYO/JUNIO14 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
VALIDACIONES Y CERTIFICACIONES
La tolva / depósito donde se almacena
el producto a la espera de ser introduci-
do en los sobres.
Los agitadores, imprescindibles para
homogeneizar el producto almacenado
en la tolva, sobre todo cuando se trata
de un producto líquido de viscosidad
elevada o sólido.
Elementos de dosificación:
– En el caso de productos sólidos:
tornillos sin fin, embudos, etc.
– Para productos líquidos: conduccio-
nes, juntas, válvulas, boquillas de
dosificación, etc.
Los rodillos de desbobinado, en espe-
cial aquellos que estén en contacto con
la parte interna de los sobres y, por lo
tanto, en contacto indirecto con el pro-
ducto.
Como criterio universal, para las partes
metálicas en contacto con el producto se
acepta acero inoxidable AISI 316, aunque
en ocasiones menos restrictivas también
acero AISI 304; mientras que para otras par-
tes hechas de materiales plásticos se acep-
ta cualquier material de grado alimentario
aprobado por la FDA.
3. Calibración de la instrumentación de
medida
Debe verificarse la existencia de certifi-
cados vigentes que demuestren que los
instrumentos de medida (sensores de tem-
peratura, presión, balanzas, etc.) han sido
calibrados, así como la idoneidad de la
calibración realizada (que el rango de cali-
bración comprenda el rango de operación,
que el error del instrumento sea menor que
el error máximo admisible, etc.).
La calibración de los instrumentos críti-
cos es esencial. En cambio, la calibración
del resto de instrumentos no es necesaria
aunque sí recomendable pues proporciona
una información útil que puede usarse para
tener mayor seguridad de que el acondicio-
namiento se realiza correctamente o para
detectar posibles incidencias. La determi-
nación de los instrumentos que deben ser
calibrados y los que no debe estar justifica-
da en el análisis de riesgos.
Por ejemplo, en el caso que nos ocupa,
los sensores de temperatura de las resisten-
cias que sellan térmicamente el sobre son
críticos ya que hay que asegurar que cada
resistencia tiene la temperatura suficiente
como para que el sobre quede cerrado her-
méticamente pero sin estar demasiado ca-
liente como para provocar una merma de la
calidad del producto. También entrarían en
esta categoría las balanzas que se utilizan
para verificar que la cantidad de producto
introducida en cada sobre se encuentra
dentro del rango requerido.
4. Diseño y características del equipo
Debe confirmarse, en la línea de la DQ,
que la máquina se ha construido de acuer-
do al diseño aprobado y, por lo tanto, cum-
ple tanto los requisitos del propio usuario
como los establecidos por las normativas
aplicables.
5. Suministros requeridos
Los suministros tienen una influencia direc-
ta sobre el comportamiento de la máquina.
Los suministros que requiere una máquina
de este tipo son principalmente la alimen-
tación eléctrica y el aire comprimido para la
automatización de su operación mediante
elementos tales como las electroválvulas.
Además, en ocasiones puntuales, una
máquina de acondicionamiento primario
puede incorporar un sistema CIP (Clean In
Place) para realizar la limpieza automática
de la superficie interna de las partes en
contacto con el producto, por lo que sería
necesario también el suministro de agua de
una calidad determinada (purificada, WFI) a
una presión que garantice que la limpieza
llega a toda esta superficie. Las conexiones
de las tuberías deben ser de tipo clamp.
Otro recurso utilizado puntualmente en
algunas máquinas de este tipo es el sopla-
do de un gas, habitualmente nitrógeno, en
el momento de la apertura del sobre. Con
ello se asegura que el sobre estará comple-
tamente abierto en el momento del llena-
do y se crea una sobrepresión para evitar
la entrada de partículas indeseables en él.
Este gas debe ser previamente filtrado para
evitar que las partículas en suspensión con-
taminen el producto.
Cualificación del funcionamiento (OQ)
1. Acceso al sistema de control
2. Verificación de alarmas
3. Configuración de los parámetros y
gestión de recetas
4. Operación manual
Esta prueba consiste en verificar que la
máquina responde adecuadamente a las
Componente o
funcionalidad
Fallo potencial Posible consecuencia
Elementos en
contacto con el
producto
No están fabricados de un material adecuado.
Contaminación del producto
No tienen un diseño sanitario.
Desbobinado
del film
No se produce a velocidad constante para
mantener el film en tensión.
El film se enreda.
Plegado del film El plegado del film no es correcto.
Afecta a las funciones posteriores de la
máquina (soldaduras, corte y llenado). El
producto puede quedar mal envasado.
Soldadura
vertical
Las resistencias no alcanzan la temperatura
necesaria para que el sellado sea hermético.
El sobre no es hermético. Exposición del
producto a la contaminación exterior.
Corte del sobre
Las tijeras no están bien centradas respecto a la
impresión del sobre.
Las tijeras cortan los sobres por un sitio
inadecuado y los sobres resultantes quedan
abiertos por los dos lados.
Llenado del
sobre
El producto en polvo se pega en el interior de
los embudos.
Se producen variaciones en la descarga
de producto. Algunos sobres contienen
una cantidad de producto fuera de
especificaciones.
La máquina no tiene la suficiente precisión de
llenado.
No se cumplen los requisitos de usuario
Soldadura
superior
Las resistencias no alcanzan la temperatura
necesaria para que el sellado sea hermético.
El sobre no es hermético. Exposición del
producto a la contaminación exterior.Al realizar la descarga de producto, queda
polvo pegado en la parte interna superior del
sobre.
Protección
contra la
contaminación
El producto no está debidamente protegido
contra la contaminación, tanto ambiental como
generada por la propia máquina (lubricantes,
partículas, etc.)
Contaminación del producto
Funcionamiento
La máquina no funciona tal y como estaba
previsto
La máquina no es capaz de cumplir los
requisitos del usuario.
Sistema de
control y
supervisión
No existe ninguna restricción de acceso.
Cualquier persona puede modificar la
configuración del equipo.
Los sensores de temperatura de las resistencias
que realizan el sellado térmico y/o las balanzas
no tienen la escala y la precisión adecuadas.
Se desconoce realmente el valor de la variable
de proceso.
La máquina no detecta las incidencias
potenciales que pueden surgir durante su
operación y/o no avisa de ello.
Las incidencias no detectadas pueden afectar a
la calidad del producto.
Suministros
externos
Alguno de los suministros externos no cumple
los requisitos recomendados por el fabricante
del equipo y los impuestos por las GMP.
Mal funcionamiento de la máquina. La calidad
del producto puede verse comprometida.

3. 34 MAYO/JUNIO14 FARMESPAÑA INDUSTRIAL
VALIDACIONES Y CERTIFICACIONES
órdenes dadas a través de la HMI, gene-
ralmente una pantalla táctil, y que todos
los elementos realizan de manera eficaz la
función para la que se han diseñado.
5. Operación automática
La última prueba de la OQ, como no pue-
de ser de otra manera, es la prueba de
la operación en modo automático. Ésta
consiste en verificar que la máquina es
capaz de trabajar sin intervención humana
obteniendo un producto con los atributos
de calidad deseados, a la velocidad de
producción requerida y de manera repro-
ducible. En este caso, las únicas acciones
que necesariamente requieren la interven-
ción de un operario son la carga de la(s)
bobina(s) de film y la puesta en marcha y
paro de la máquina.
Cuando el producto es de gran valor,
para la ejecución de esta prueba de OQ se
acostumbra a sustituirlo por otra sustancia
de propiedades muy similares pero menos
valiosa.
En esta prueba deberá observarse de-
tenidamente el comportamiento de la má-
quina durante un periodo determinado de
fabricación de producto, especialmente en
lo que se refiere a las etapas más críticas:
Desbobinado del film: a velocidad
continua, sin aceleraciones ni desace-
leraciones que puedan provocar el en-
redo del film.
Plegado del film: debe ser correcto
para no perjudicar a las etapas poste-
riores.
Corte del sobre: debe ser un corte
limpio y seco. El corte debe realizarse
por la zona sellada térmicamente, de
tal manera que los sobres consecutivos
queden bien sellados por ambos ex-
tremos. El corte se controla mediante
una fotocélula que detecta una mácula
en el sobre.
Apertura del sobre: las ventosas abren
el sobre suficientemente como para
introducir el producto sin pérdidas. En
ocasiones, en el momento de la aper-
tura del sobre se insufla nitrógeno en
su interior creando una sobrepresión
para evitar la entrada de partículas in-
deseables.
Llenado con producto: entre dosis y
dosis no debe quedar producto rete-
nido en los embudos o en las boquillas
porque ello podría provocar una varia-
ción excesiva en sobres consecutivos.
Es sumamente importante evitar estas
fluctuaciones para mantener la canti-
dad de producto dosificada dentro de
un rango definido lo más acotado po-
sible. En el caso de productos sólidos,
sobre todo cuando hablamos de pro-
ductos en polvo, esto es especialmen-
te crítico. La solución aplicada para mi-
nimizar este efecto es la instalación de
vibradores en los embudos.
Cerrado hermético del sobre: las re-
sistencias deben estar suficientemente
calientes como para sellar adecuada-
mente el sobre pero sin quemarlo ni
mermar las propiedades del producto.
Detección de sobre vacío para recha-
zo.
Pero esto no es todo. Además, deberá
seleccionarse una muestra representativa
de la cantidad de sobres producidos y se
verificará para cada sobre de dicha mues-
tra lo siguiente:
El hermetismo.
La cantidad de producto.
Las dimensiones.
La impresión de la fecha de caducidad
y el número de lote.
La prueba más común para verificar el
hermetismo de los sobres, o lo que es lo
mismo, la eficacia del sellado, es el test
con azul de metileno. Éste consiste en
llenar aproximadamente al 50% un reci-
piente con una solución de dicho colo-
rante, sumergir el sobre en ella, realizar
el vacío y mantenerlo durante un tiempo
determinado. La formación de burbujas de
aire durante el descenso de la presión y
el tiempo de mantenimiento del vacío ya
es un primer indicio de que el sobre no es
hermético. Tras romper el vacío, se abre el
sobre y se comprueba si el producto está
teñido. Se trata, por lo tanto, de un méto-
do destructivo.
Sin embargo, existen otros métodos no
destructivos, aunque no tan extendidos,
que permiten verificar lo mismo sin per-
der el producto. Estos métodos consisten
básicamente en introducir el sobre en un
espacio que será sometido a vacío y com-
probar si se hincha o no. Un sobre hermé-
tico se hinchará a causa de la expansión
del aire contenido en él debido a la menor
presión del entorno. En cambio, un sobre
cuyo sellado no es efectivo primero se hin-
chará y luego se deshinchará por efecto de
la fuga de aire.
La cantidad de producto que contiene
cada sobre es otro de los puntos importan-
tes a verificar. Debe comprobarse que está
comprendida dentro de un rango definido
por la consigna ± un determinado por-
centaje de desviación, que debe ser esta-
blecido en los requisitos de usuario. Esto
permite saber si la máquina es capaz de
llenar los sobres con la cantidad adecuada
de producto de manera reproducible.
En lo referente a las dimensiones de los
sobres, se trata de una cuestión funda-
mentalmente estética. Debe comprobarse
que el corte de los laterales se realiza por
el sitio adecuado y de manera que todos
los sobres tengan el mismo tamaño, pre-
viamente establecido en los requisitos de
usuario.
Finalmente, debe verificarse que la
impresión de la fecha de caducidad y el
número de lote se realiza correctamente.
Esto es de vital importancia para mante-
ner la trazabilidad del producto fabricado,
de manera que cuando se detecta algún
defecto en cualquier punto del ciclo de
vida del producto, pueda procederse a la
retirada del lote afectado con rapidez y de
manera ordenada.
Cualificación de la ejecución del proceso
(PQ)
En la práctica, esta etapa se realiza en la
validación del proceso de acondiciona-
miento primario. Consiste en la fabricación
de un lote entero del producto en las con-
diciones normales de operación, verifican-
do que el comportamiento de la máquina
es el adecuado y que el producto final tie-
ne los atributos de calidad deseados, de-
sarrollados en el anterior apartado.
Además, es en esta etapa cuando se
comprueba que existen los PNTs suficien-
tes para cubrir todos los escenarios posi-
bles que puedan tener lugar durante el
ciclo de vida de la máquina (uso, mante-
nimiento, limpieza, gestión de incidencias,
control de cambios, etc.) y que el personal
que se encargará de ello tiene la suficiente
formación.
Conclusiones
Hemos visto que el acondicionamiento
primario es una etapa crítica dentro del
proceso de fabricación de medicamentos,
por lo que las máquinas destinadas a ello
deben estar cualificadas.
Tras una breve descripción de una má-
quina de acondicionamiento primario de
un producto en sobres, he explicado las
pruebas imprescindibles que debe incluir
cada fase de su cualificación. Las pruebas
de IQ son muy similares a las de otras má-
quinas e instalaciones, mientras que las
pruebas de OQ y PQ son más específicas