1. Preparador:
Abraham Rodríguez
Ministerio del Poder Popular para la Educación Universitaria, Ciencia y Tecnología.
Universidad de las Ciencias de la Salud “Hugo Chávez Frías”
Programa Nacional de Formación de Medicina Integral Comunitaria
Núcleo Sucre. ASIC. Miramar.
Medicina. MFH-III
Metabolismo de los lípidos.
2. Los lípidos son moléculas orgánicas que se encuentran en la
naturaleza y que tienen una solubilidad limitada en agua, y que
pueden aislarse a partir de organismos por extracción con
disolventes orgánicos no polares.
Lípidos
Ejemplos:
Grasas. Aceites. Algunas vitaminas y
hormonas..
3. Los lípidos se clasifican en dos tipos
generales:
Aquellos que son semejantes
a las grasas y las ceras, los
cuales contienen enlaces
éster y pueden hidrolizarse.
Aquellos semejantes al
colesterol y otros esteroides,
los cuales no tienen enlaces
éster y no pueden
hidrolizarse.
Esta parte se profundizara en
la semana 7 (tema 1.7.4:
Suprarrenal).
Lípidos
4. Las grasas animales y los aceites vegetales son los
lípidos que se encuentran distribuidos más ampliamente
en la naturaleza. Aunque parecen diferentes.
Lípidos
Químicamente, las grasas y
los aceites son triglicéridos,
o triacilgliceroles (triésteres
de glicerol con tres ácidos
carboxílicos de cadena
larga llamados ácido
grasos).
5. Triacilglicerido:
Los triacilgliceridos (TAG o TG) son un tipo de lípido mas
abundante en la dieta, su principal reserva es el tejido adiposo y
se pueden sintetizar en su totalidad por otros compuestos,
principalmente los glúcidos. Su estructura esta formada por una
molécula de glicerina o glicerol a la que se le esterifican tres
moléculas de ácidos grasos o acilo graso.
Estearoilo
Oleoilo
Linoleoilo
Acilo graso
Glicerol
Ácido
saturado
Ácidos
insaturados
Ejemplos de
ácidos grasos:
6. Lipogénesis:
Este proceso tiene lugar en el citoplasma específicamente
en el citosol de muchos tejidos, como por ejemplo el tejido
adiposo, el tejido hepático y la glándula mamaria durante la
lactancia.
Es un proceso metabólico por la cual son sintetizados los ácidos
grasos de cadena largas estratificadas unidos con el glicerol para
formar triacilglicéridos (nombres obsoletos: triglicéridos) o grasas
de reserva. Este proceso se favorece en condiciones fisiológicas
cuando el aporte de nutrientes rebasa las necesidades
energéticas
7. Precursores inmediatos de la lipogeneses:
GlicerolA. Grasos
Forma
activa
Acil CoA Glicerol 3P o
L α Glicerofosfato
8. Origen de los Precursores:
Precursores de la Lipogenesis:
Lipídicos
Glicerol
A. Grasos
El origen lipídico constituye en primer lugar los ácidos grasos
provenientes de los Iípidos de la dieta y mediante la biosíntesis de
ácido grasos. Por otra parte, el glicerol exógeno proveniente
principalmente de la digestión de los TAG no puede ser utilizado
por el tejido adiposo por carecer de la enzima adecuada, pero sí
por el hígado donde está presente la gliceroquinasa que lo
transforma en glicerol-3P (precursor inmediato) y donde también
existe una considerable actividad lipogénica
9. No lipídicos
Glúcidos
Aminoácidos
Los glúcidos provenientes de la dieta constituyen el principal
origen, seguidos de algunos aminoácidos. Ambos tipos de
compuestos pueden incorporarse a la lipogénesis mediante su
transformación previa en acetil CoA; además, en el caso de los
glúcidos pueden hacerlo a través del glicerol-3P proveniente de
la dihidroxiacetona fosfato.
Origen de los Precursores:
Precursores de la Lipogenesis:
10. Obtención de los precursores inmediatos de
la lipogénesis a partir de las diferentes vías:
Aquí podemos
detallar en un
esquema lo
anteriormente dicho y
como en la dieta tanto
los hidratos de
carbonos, las grasas
y las proteínas
pueden intervenir en
la la formación de los
TAG.
Glicerol
A. Grasos
Glucidos
Aminoácidos
Glicero- 3P
Acetil CoA Dihidroxiacetona
fosfato
Biosíntesis de
Ácidos grasos
G
l
i
c
o
l
i
s
i
s
Acil CoA
11. Glicerol 3P o
L α Glicerofosfato
Glicerol 3P o
L α Glicerofosfato
Gliceraldehido
3P
Observación: No debe confundirse el glicerol 3-fosfato con el
con el gliceraldehído 3-fosfato (compuesto intermediario de
la glicólisis) que, aunque tienen nombres similares, son
compuestos diferentes.
12. Biosintesis de ácidos grasos:
Son los principales constituyentes de los triailgliceridos y de
los fosfolípidos. Este proceso ocurre en el citoplasma y en
esta vía se forma el primer ácido graso.
Debido a que este proceso ocurre en el citoplasma (citosol)
requiere de acetil CoA para iniciar su reacción; sin embargo la
mayor cantidad de la acetil CoA del organismo es producida por
la descarboxilación oxidativa del piruvato en la matriz
mitocondrial por lo que esta molécula busca mecanismos para
salir de la mitocondria al citosol. El mecanismo que utiliza se
denomina lanzadera de citrato que detallaremos a continuación.
14. Acetil CoAOxalacetato
ATP
citrato
liasa
ATP
ADP
Una vez en este compartimento, por
acción de la ATP-citrato liasa y en
presencia de la coenzima A y el ATP, se
forman de nuevo el acetil-CoA y el
oxalacetato. Así queda disponible el
acetil-CoA para iniciar el proceso de
biosíntesis de ácidos grasos.
Piruvato
Acetil CoA
Oxalacetato
Citrato
sintasa
CO2+NADH
HSCoA+NAD+
Citrato
Citosol
Mitocondria
15. Este proceso esta presente en
muchos tejidos, por ejemplo el
hígado, riñón, encéfalo, tejido
adiposo, glándula mamaria y
pulmón, aunque de forma variable
según la especie animal de que se
trate.
Podemos observar que las primeras
reacciones forman parte del ciclo de
Krebs; sin embargo en ciertas
condiciones no continúan este proceso
sino que se desvían a la biosíntesis de
ácidos grasos obteniéndose acetil CoA
en el citosol.
Citosol
Acetil CoAOxalacetato
ATP
citrato
liasa
ATP
ADP
Piruvato
Acetil CoA
Oxalacetato
Citrato
sintasa
CO2+NADH
HSCoA+NAD+
Citrato
Mitocondria
16. Observación: El oxalacetato que se obtiene en la reacción de
la citrato liasa puede formar malato (ácido málico) mediante la
malato deshidrogenasa del citosol.
Malato o
ácido málico
Malato deshidrogenasa
NADH NAD+
Oxalacetato
17. Observación: El malato puede ser transformado por la enzima
málica en piruvato y CO2. En esta reacción se obtiene,
NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos.
Malato o
ácido málico
Malato deshidrogenasa
NADH NAD+
Oxalacetato Piruvato
Enzima malica
NADP+ NADPH
CO2
Observación: El piruvato puede entrar en la mitocondria y ser
transformado en acetil-CoA.
18. Piruvato
Citosol Mitocondria
Incorpora
El acetil CoA se produce en
la mitocondria a partir de la
descarboxilación oxidativa
del piruvato (estudiado en el
ciclo de Krebs) provenientes
del catabolismo de los
glúcidos (glucólisis) y
algunos aminoácidos.
¿Por que no continúan los
metabolitos en el ciclo de Krebs?
Acetil CoA
20. Inhibición
alostérica
Citosol
ATP NADH
Mitocondria
En una situación de
altas concentraciones
de ATP (durante el
reposo) y NADH,
estos inhiben
alestoricamente la
isocitrato
deshidrogenasa.
Incorpora
¿Por que no continúan los
metabolitos en el ciclo de Krebs?
Ácido cítrico
(citrato).
Piruvato Acetil CoA
Oxalacetato
isocítrico
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
21. Inhibición
alostérica
Citosol
ATP NADH
Mitocondria
Incorpora
¿Por que no continúan los
metabolitos en el ciclo de Krebs?
Ácido cítrico
(citrato).
Piruvato Acetil CoA
Oxalacetato
isocítrico
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
X
El citrato o ácido
citrico se acumula
en la mitocondria
debido a la
inhibición
alostérica.
22. Inhibición
alostérica
Citosol
ATP NADH
Mitocondria
Incorpora
¿Por que no continúan los
metabolitos en el ciclo de Krebs?
Ácido cítrico
(citrato).
Piruvato Acetil CoA
Oxalacetato
isocítrico
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
X
En estas condiciones se
favorece la salida de este
compuesto al citosol,
donde cumple la función
de ser fuente de acetil
CoA.
Acetil CoA
23. Inhibición
alostérica
Citosol
ATP NADH
Mitocondria
Incorpora
¿Por que no continúan los
metabolitos en el ciclo de Krebs?
Ácido cítrico
(citrato).
Piruvato Acetil CoA
Oxalacetato
isocítrico
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
X
Acetil CoA
Acetil CoA
carboxilasa
Malonil CoA
El citrato es el principal
activador alostérico de la
acetil CoA carboxilasa lo
que da paso a la
biosíntesis de ácidos
grasos.
Activa
24. Malonil coA
Acetil CoA carboxilasa
ATP ADP
Acetil CoA
CO2
Biosíntesis de ácidos grasos:
Conversión de Acetil CoA en Malonil CoA, catalizada
por la enzima Acetil CoA carboxilasa.
Continuando con la biosíntesis de ácidos grasos es
necesario aclarar que existen 2 etapas fundamentales en
la biosíntesis citoplasmática de dicho proceso:
25. Biosíntesis de ácidos grasos:
Formación de Ácido Palmítico a partir de Malonil CoA,
catalizada por la enzima Ácido Graso sintetasa.
Ácido
Palmítico
Ácido graso
sintetasa
NADP+NADPH
Malonil coA
Sintasa de
ácidos grasos
o
Continuando con la biosíntesis de ácidos grasos es
necesario aclarar que existen 2 etapas fundamentales en
la biosíntesis citoplasmática de dicho proceso:
1er
ácido
graso.
26. Acetil CoA Malonil coA
La enzima acetil CoA carboxilasa es una enzima multifunciona y es la
principal reguladora de esta vía, esta formada por dos subunidades
idénticas cada una de las cuales es una cadena polipeptídica que
tiene tres dominios catalíticos y un sitio alostérico, para su activación
es necesaria su polimerización. Esta reacción es irreversible y
constituye la etapa limitante de la biosíntesisde los ácidos grasos.
Esta enzima requiere un cofactor que transfiera el HCO; la biotina,
que actúa como una coenzima ligada a la enzima.
Activa: Citrato
(alostérico) e Insulina. Inhibido: Acil CoA
(alostérico), Glucagón y
Epinefrinas
CO2
Acetil CoA
carboxilasa
ATP ADP
27. Malonil CoA
La Ácido Graso sintetasa es la mayor enzima multifuncional
conocida, está constituida por dos subunidades idénticas que se
disponen en sentido contrario, cada una de las cuales posee siete
centros activos o sitios catalíticos (constituidos por siete encimas
distribuidas en la subunidades). Posee, además, un componente no
enzimático, conocido como proteína transportadora de acilo (PTA o
ACP), que es esencial para que la ácido graso sintetasa pueda
realizar su función.
Ácido
Palmítico
Ácido graso sintetasa
NADPH NADP+
Activa: NADPH
(alosterico) e Insulina Inhibe: NADP + y
palmitil CoA (ambos
alosterico)
28. Podemos observar a la
Ácido graso sintetasa
presenta las dos
subunidades idénticas que
se disponen en sentido
contrario. Sus 7 sitios
catalíticos y la proteína
transportadora de acilo (PTA
o ACP) se distribuyen en
tres dominios.
29. Dominio I:
1
3
2
1
3
2 1. Acetil transacilasa.
2. Malonil transacilasa.
3. 3-cetoacil PTA sintasa
(enzima condensante).
En este dominio es donde
ingresa el sustrato y ocurre la
condensación o alargamiento
de la cadena.
30. Dominio II:
4
56
PTA
4
5 6
PTA
4. 3-cetoacil-PTA reductasa
5. 3-hidroxiacil-PTA deshidratasa
6. Enoil-PTA reductasa.
Este dominio se relaciona con
las reacciones de reducción
dependientes del NADPH. La
PTA se encuentra en este
mismo dominio, entre las
actividades de reducción,
- PTA o ACP.
31. Dominio III:
7
7
El dominio III es donde se
libera finalmente el ácido
palmítico por la actividad de la
tioesterasa que allí se
encuentra. En la clase
orientadora del MIC aparece
que en el dominio III se
encuentra la PTA sin embargo
esta proteína realmente se
encuentra es en el dominio II.
4. Palmitil tioesterasa.
32. Ambas reacciones se localizan en el citosol, es significativo
desde el punto de vista funcional que los tejidos donde el ciclo
de las pentosas (estudiado en el metabolismo de los
glúcidos)es muy activo como el hígado, el tejido adiposo y la
glándula mamaria durante la lactancia, son también
especializados en la lipogénesis.
Fuentes del NADPH (reducido) para la síntesis
de ácidos grasos
Ciclo de
las
pentosas
Reacción de
la enzima
málica.
NADPH
33. El ácido palmítico libre debe ser activado a palmitil CoA (también
llamado palmitoil CoA) antes de poder incorporarse a cualquiera
de sus destinos metabólicos, ya sea alargamiento, desaturación,
o su esterificación con el colesterol o con el glicerol activado.
Esta última constituye la vida para la formación de triacilgliceridos
del tejido adiposo.
Destino del ácido palmítico libre
después de la biosíntesis
Ácido
Palmítico
Palmitil
CoA
Alargamiento y
desaturación
Esterificación
Acilgliceroles
Esteres de colesterol.
Acil CoA
sintetasa
ATP + CoASH AMP+PPi
Acil CoA
Precursor
inmediato
34. Ambos proceso ocurre en el retículo citoplasmático; sin embargo el
alargamiento también puede ocurrir en la mitocondria. En el
alargamiento de los ácidos grasos como su mismo nombre lo
indica, se encarga de alarga la cadena de ácidos grasos de 16
carbono (ácido palmítico) que es la máxima cantidad de carbono
que puede sintetizar la enzima ácido grasos sintetasa.
Alargamiento y desaturación
de los ácidos grasos
35. Alargamiento y desaturación
de los ácidos grasos
La desaturación permite que un ácido graso saturado se transforme
en un ácido graso insaturado; sin embargo esto tienen cierta
excepciones ya que este proceso no se le puede introducir lípidos
con dobles enlaces mas alla del carbono 9 (poliinsaturados) por lo
que estos al no poderse sintetizar son adquirido mediante la dieta.
En esto forma parte los ácidos grasos esenciales
Ambos procesos requieren de NADPH y utilizan malonil CoA.
36. Ácidos grasos
esenciales:
Los ácidos grasos esenciales son aquellos ácidos grasos que el
organismo no puede sintetizar, por lo que tiene que ser obtenidos a
través de la dieta. Hay dos familias de ácidos grasos esenciales: los
omega-3 (n−3) y los omega-6 (n−6).
Los ácidos grasos son importante ya que permite la conservación de la
fluidez de las membranas, permite la reducción del colesterol
plasmático y algunos son precursores de prostaglendinas, tromboxanos
y leucotrenios.
37. Triacilglicerido (TAG)
Glucosa
Dihidroxiacetona fosfato
Glicerol-3P
Ácido fosfatídico
Diacilglicerol (DAG)
Acil CoA
Piruvato
Ácidos grasos
Glucolisis
Proceso de la Lipogenesis
Biosíntesis de
Ácidos grasos
Acil CoA.
HSCoA.
Glicerol-3P
deshidrogenasa
Fosatidilfosatasa
Diaglicerol Acil
transferasa
NADH
NAD+
2Acil CoA
2 HSCoA
ATP
AMP+PPi
HSCoA
Acetil CoA
Vía glicolitica Vía no glicolitica
Precursor
inmediato
Precursor inmediato
Acil transferasa.
38. Proceso metabólico mediante el cual los TAG del organismo son
degradados para producir ácidos grasos y glicerol para cubrir las
necesidades energética. Sus reacciones bioquímicas son inversa a
la lipogénesis, es decir, ocurre la degradación de la TAG en forma
gradual. Este proceso ocurre en el citoplasma por lo general de los
adipocitos; además se ve aumentado en ayuno. Su enzima
reguladora es la lipasa hormona sensible.
Lipolisis
40. Glicerol Sangre Hígado Glucosa
Ácido grasos
β-Oxidación
de Ácidos
grasos
Acetil CoA Ciclo de Krebs
Gluconeogénesis
Destinos de los resultados de la
lipolisis
Luego de la degradación del triacilglicerido en la lipolisis cada
molécula correspondiente viajan a una rutas metabólicas que
servirán luego para la producción de energía (ATP)
41. Glicerol Glicerol-3P Dihidroxicetona
fosfato
Gluconeogénesis
Glicerol
quinasa
Glicerol 3P
deshidrogenasa
Mediante el glicerol se puede obtener
el glicerol-3P a través de la
catalización de la enzima glicerol
quinasa, cuya localización esta
limitada casi exclusivamente al hígado
(principalmente), riñón e intestino.
Destino del Glicerol de la
lipolisis en el hígado
42. La lipólisis es un proceso de gran importancia biológica ya que
muchos tejidos como el hígado, el musculo esquelético y cardíaco
utilizan preferentemente los ácidos grasos como fuente de energía, e
incluso el cerebro en condiciones especiales como el ayuno utiliza los
cuerpos cetónicos provenientes de la degradación de ácidos grasos
como fuente de energía (tema a estudiar en la semana 3).
Importancia de la
lipolisis.
43. β-Oxidación de ácidos grasos
Ácido graso Acil CoA
Acil CoA sintetasa
HSCoA
ATP AMP + 2Pi
Forma
activada
Proceso que transforma a los Ácidos grasos en Acil CoA, este
proceso ocurre en la matriz mitocondrial. Para que ocurra este
proceso debe haber la activación de ácidos grasos como vimos
anteriormente.
Los ácidos grasos que se incorporan en esta vía de oxidación
pueden tener su origen de la lipólisis, la hidrólisis de los
triacilgliceridos transportados por las lipoproteínas plasmáticas
sintetizadas en el hígado o provenientes de la digestión de los
Iípidos de la dieta
Esta es la única
etapa de la
degradación
completa de un
ácido graso donde
se requiere energía
a partir del ATP
44. Membrana
mitocondrial
Acil CoACitoplasma
Mitocondria
Carnitina
La carnitina es una proteína
transportadora que permitirá
pasar el Acil CoA del citoplasma
a la mitocondria mediante la
membrana mitocondrial. Es
abundante en el músculo,
aunque se sintetiza en el hígado
y en el riñón, a partir de la lisina y
la metionina
Acil CoA Acil CoAAcilcarnitina
Carnitina Acil
Transerasa-1
Carnitina Acil
Transerasa-2
Proceso de la carnitina
HsCoA HsCoA
Inhibes: Malonil CoA
(alostérico) e insulina.
Activas: glucagón y
adrenalina.
Proteína transportadora
45. Pasos de la β-Oxidación
1. Oxidación por FAD: El acil CoA se convierte a trans Enoil
CoA por la Acil CoA deshidrogenasa.
FADHFAD+
Acil CoA
deshidrogenasa
46. 2. Hidratación: El trans Enoil CoA se convierte en a 3-
Hidroxiacil CoA por la Enoil CoA hidratasa.
Pasos de la β-Oxidación
H2O
Enoil CoA
hidratasa
47. Pasos de la β-Oxidación
3. Oxidación por NAD: El 3-Hidrociacil CoA se convierte a 3-
cetoacil CoA por la 3-Hidroxiacil CoA deshidrogenasa.
3-Hidroxiacil CoA
deshidrogenasa.
NADHNAD+
48. Pasos de la β-Oxidación
4. Tiolisis: El 3-cetoacil CoA se convierte en Acetil CoA por la β-
cetotiolasa o tiolasa; Ademas se obtiene un Acil CoA con 2 carbonos
menos que el inicial el cual puede regresar a la reacción y empezar
el mismo mecanismo; las veces que regrese la molécula para
empezar nuevamente la reacción se le denomina numero de
vueltas.
Tiolasa
Acetil CoAHsCoA
+
49. Rendimiento de la β-Oxidación
Con n: numero de átomos de Carbono
En este ejemplo se utilizara la molécula de ácido
palmítico.
50. 1
2
3
4
5
6
7
12 148
9
10
11 13
16
15
Rendimiento de la β-Oxidación
Esta molécula presenta 16 átomos de carbono;
ademas, en esta imagen se observa la forma activa del
ácido palmítico que es el palmitil CoA.
Con n: numero de átomos de Carbono
51. = 7
16
Esto es el numero de
vueltas que dará esta
molécula.
Rendimiento de la β-Oxidación
Esta molécula presenta 16 átomos de carbono;
ademas, en esta imagen se observa la forma activa del
ácido palmitico que es el palmitil CoA.
1
2
3
4
5
6
7
12 148
9
10
11 13
16
15
53. FAD+
NAD+
FADH
NADH
1 2 3 4 5 6 7
HsCoA
HsCoA HsCoA
HsCoA
HsCoA HsCoA
HsCoA
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
= 7
16
Rendimiento de la β-Oxidación
Acetil CoA
Como son 7 vueltas = 7 Acetil CoA + 7 FADH + 7 NADH
Esto es el numero de vueltas
que dará esta molécula.
54. FAD+
NAD+
FADH
NADH
1 2 3 4 5 6 7
HsCoA
HsCoA HsCoA
HsCoA
HsCoA HsCoA
HsCoA
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
FAD+
NAD+
FADH
NADH
= 7
16
Rendimiento de la β-Oxidación
Acetil CoA
Esto es el numero de vueltas
que dará esta molécula.
Como hay un Acetil CoA adicional se suma a las 7 vueltas por lo que nos
queda:
8 Acetil CoA + 7 FADH + 7 NADH
55. Palmitil CoA + 7CoA + 7FAD+ 7H2O + NAD+----> 8Acetil CoA+ 7FADH2+ 7NADH.H+
Estos valores demuestra el elevado rendimiento energético de
los ácidos grasos cuando se oxidan totalmente hasta CO2 y
agua.
Total = 108 ATP
Rendimiento de la β-Oxidación
8 Acetil CoA + 7 FADH + 7 NADH
8x( 10 ATP ) + 7x( 1,5 ATP ) + 7x(2,5 ATP)
56. Rendimiento de la β-Oxidación
Observación: En la degradación completa del palmitil CoA se
libero un total de 8 acetil CoA (unidades de 2C) para lo cual fueron
necesarias 7 vueltas de transformaciones, puesto que en la ultima
se liberan 2 acetil CoA (la adicional), por cada vuelta se forma una
molécula de NADH y FADH dando como resultado una gran
obtención de moléculas de energía en forma de ATP (108 ATP);
sin embargo, tenemos que descontar los 2 ATP consumidos en el
proceso de activación inicial, por lo que el balance neto producido
en la oxidación completa del ácido palmítico. es de 106 ATP
106
ATPÁcido
palmítico
57. Trastorno de la β-Oxidación
Los trastorno de la β-Oxidación puede deberse a la deficiencia de
carnitina debido a un déficit nutricional vinculado con aportes
insuficientes de los precursores de la biosíntesis: la lisina y la
metionina (aminoácidos esenciales).
Carnitina
palmitil
transferasa I
Carnitina
palmitil
transferasa II
Déficit de enzimas:
Disminución de la β-Oxidación y de la
cetogénesis con hipoglicemia.
Debilidad muscular y mioglobinuria