1) El documento describe el metabolismo de los cuerpos cetónicos producidos en el hígado durante la cetogénesis y utilizados como combustible por los tejidos. 2) Explica los procesos de cetogénesis y cetólisis, y cómo un desbalance entre los dos puede causar cetosis. 3) La cetosis por ayuno es un mecanismo de adaptación que permite al cerebro usar los cuerpos cetónicos como fuente energética durante periodos sin glucosa, mientras que la cetosis diabética es una complicación causada por falta de ins

1. Preparador:
Abraham Rodríguez
Ministerio del Poder Popular para la Educación Universitaria, Ciencia y Tecnología.
Universidad de las Ciencias de la Salud “Hugo Chávez Frías”
Programa Nacional de Formación de Medicina Integral Comunitaria
Núcleo Sucre. ASIC. Miramar.
MFH-III
Metabolismo de los
cuerpos cetónicos

2. β-Hidroxibutirato
(Acido β-Hidroxibutírico)
Acetona
Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
Los cuerpos cetónicos son compuestos químicos producidos por la
cetogénesis en las mitocondrias de las células del hígado que
sirven como combustible metabólico para muchos tejidos
periféricos (extrahepáticos).
Cuerpos cetónicos

3. Es un proceso metabólico por el cual se producen los cuerpo cetónicos
como resultado del catabolismo de los ácidos grasos.
Cetogénesis.
Su concentración normal en sangre está por debajo de 0 2 mmol/L. (cetonemia
normal).
Se localizan tisularmente en el hígado y celularmente en las mitocondrias
donde también ocurre la β-oxidación de los ácidos grasos. Inicia su
proceso con la condensación del acetil CoA liberado de la β-oxidación por
lo que ambos proceso se encuentran funcionalmente relacionados.

4. Acetil CoA
Tiolasa
Proveniente de
la β-oxidación
Acetil CoA Aceto acetil CoA
En la primera reacción de la cetogénesis, catalizada por la enzima
β-ceto-tiolasa, se condensan 2 moléculas de acetil-CoA
proveniente principalmente de la β-oxidación y forman una de
aceto acetil CoA mediante la inversión del ultimo paso de la la
oxidación.
+
HSCoA

5. La próxima etapa es la formación del ácido acetil acético. Esto puede
ocurrir por desacilación directa del aceto acetil CoA; sin embargo, se
ha comprobado que el mecanismo principal por el cual esto sucede es
más complejo y se inicia con la condensación de una molécula de
aceto acetil CoA y una de acetil CoA, reacción catalizada por Ia
enzima 3-hidroxi-3-metil glutarin CoA sintetasa (CoA sintetasa), que
da lugar a la formación de 3-hidroxi-3-metil glutaril CoA.
Aceto acetil CoA Hidroxi Metil Glutarin CoA
(HMG-CoA)
Acetil CoA HSCoA
HMG CoA sintetasa

6. El producto de la reacción de la HMG CoA sintetasa es el sustrato de
la enzima 3-hidroxi-3-metil glutaril CoA liasa, la cual produce el ácido
acetil acético libre y acetil-COA en una reacción prácticamente
irreversible.
El acetoacetato o ácido acetil acetico es el primer cuerpo cetónico en
formarse.
HMG CoA liasa
Acetil CoA
1er cuerpo
cetonico
Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
Hidroxi Metil Glutarin CoA
(HMG-CoA)

7. β-Hidroxibutirato
(β-HB)
β-Hidroxibutirato
deshidrogenasa
NADH NAD+
Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
El Acetoacetato es convertido, en el propio tejido hepático, en β-
hidroxibutirato (ácido β-hidroxibutírico) por la acción de una enzima de
la membrana mitocondria interna, la β-Hidroxibutirato deshidrogenasa,
reacción reversible que utiliza como coenzima al NADH.

8. Acetona
β-Hidroxibutirato
(β-HB)
CO2
β-Hidroxibutirato
deshidrogenasa
NADH NAD+
Eliminado por la
respiración
Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
Finalmente, el acetoacetato puede ser descarboxilado
espontáneamente, con lo cual se forma la acetona, siendo el ultimo
cuerpo cetónico en producirse.
Esta molécula se libera a la sangre y se exhala al llegar a los pulmones
debido a que la acetona no se utiliza como energía.

9. Oxalacetato
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Para que pueda incorporarse el acetil CoA al ciclo de Krebs debe
estar garantizado el oxalacetato. Una parte importante de este
compuesto se forma a partir del pirúvico proveniente de la
glucólisis.
¿Cuando el acetil CoA se desvía del
Ciclo de Krebs a la cetogénesis?

10. Oxalacetato
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Esta obtención del oxalacetato mediante el piruvato ocurre a través
de un mecanismo de anaplerosis del ciclo de Krebs estudiado en
MFH-I. De esta forma se puede regular el ciclo de Krebs ante una
deficiencia de oxalacetato.
¿Cuando el acetil CoA se desvía del
Ciclo de Krebs a la cetogénesis?
Anaplerosis
Piruvato

11. Cuando las concentraciones de acetil CoA en determinadas
condiciones metabólicas sobrepasan las del oxalacético
disponible, el exceso se condensa y se transformará en cuerpos
cetónicos (cetogénesis).
Oxalacetato
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Anaplerosis
Cetogénesis
¿Cuando el acetil CoA se desvía del
Ciclo de Krebs a la cetogénesis?
Piruvato

12. Es el proceso donde se degradan los cuerpos cetónicos hasta ser
convertidos en acetil CoA y, por lo tanto, en alimentadores del ciclo de
Krebs. Este proceso ocurre en las mitocondrias de los tejidos
extrahepáticos, debido a que el hígado no contiene todas las enzimas
necesarias para su degradación (enzima tioforasa).
Riñón Corazón
Musculo
esquelético
Cerebro
Ejemplos de los tejidos extrahepáticos de la cetólisis:
Cetólisis.

13. Observación: el músculo cardíaco y la corteza renal utilizan
preferentemente los cuerpos cetónicos a la glucosa, en condiciones
normales, mientras que durante las primeras etapas del ayuno, la
utilización de los cuerpos cetónicos constituye una fuente energética
importante en diferentes tejidos, en especial en el músculo
esquelético. Sin embargo, sólo en ayunos más prolongados (más de
3 días) es que son utilizados por el sistema nervioso central como
sustrato fundamental, por un mecanismo de adaptación ante la
carencia de glucosa.

14. Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
β-Hidroxibutirato
(β-HB)
β-Hidroxibutirato
deshidrogenasa
NADH
NAD+
La β-Hidroxibutirato deshidrogenasa cataliza, en los tejidos
extrahepáticos, la reacción inversa a la descrita en la cetogénesis, al
encontrarse aumentada en ellos la relación NAD+ / NADH, por lo cual el
β-Hidroxibutirato que penetra en las células es convertido en
acetoacetato.

15. Succinil CoA Succinato
Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
Aceto acetil CoA
El ácido acetil acético es el sustrato de la enzima succinil CoA
transferasa (tioforasa), la cual cataliza la transferencia de la coenzima
A del succinil CoA al acetilacético, formándose aceto acetil CoA y
succinato (ácido succínico). La tioforasa está presente en muchos
tejidos, pero ausente en los hepatocitos.
Tioforasa

16. A partir de la molécula de aceto acetil CoA formada, se producen 2 de
acetil CoA, por la acción de la enzima tiolasa, las cuales pueden
incorporarse al ciclo de Krebs, lo que justifica su aporte energético
elevado.
Aceto acetil CoA Acetil CoA Acetil CoA
+
Tiolasa
HSCoA

17. Las pequeñas cantidades de acetona producidas por la
descarboxilación del ácido acetil acético que no son eliminadas con la
respiración, pueden ser metabolizadas por vías que conducen a su
conversión en 1,2-propanodiol-1-fosfato, metabolito intermedio que se
transforma en los ácidos acético y fórmico y, en menor medida, en los
ácidos láctico y pirúvico, todos los cuales pueden ser utilizados por las
células
Acetona
1,2-propanodiol-1-fosfato
Ácido
láctico
Ácido
Piruvico
Ácido
acético
Ácido
fórmico
+

18. Observación: La actividad cetogénica del hígado está regulada
mediante 3 pasos críticos.
1. Tejido adiposo, pues para la formación de los cuerpos cetónicos es
necesaria la liberación de ácidos grasos por acción de la lipasa
hormonosensible presente en este tejido, lo cual depende de diversas
hormonas, pero en gran medida de la proporción insulina/glucagón.
2. Regulación de la oxidación, así como la velocidad de esterificación
de los ácidas grasos.
3. el acetil CoA; formado principalmente en la oxidación de los ácidos
grasas en el hígado, puede ser oxidado en el ciclo de Krebs o seguir la
vía cetogénica.

19. El desbalance entre la cetogénesis y la cetólisis se produce cuando la
síntesis hepática de cuerpos cetónicos es mayor que la capacidad de
los tejidos extrahepáticos para utilizarlos.
Las 3 causas mas frecuentes de este desbalance son:
Diabetes Mellitus Ayuno prolongado
Desbalance cetogénesis-cetólisis.
Dieta rica en grasa y
deficiente en glúcidos

20. Cuando ocurre este desbalance, se eleva el numero de cuerpos
cetónicos por encima del valor normal (0,2mmol/L). En estas
condiciones se produce una cetosis, que se caracteriza por un aumento
de los cuerpos cetónicos en la sangre (hipercetonemia) y su excreción
por la orina (cetonuria); además, la acetona se elimina por la
respiración (aliento cetónico).
Cetosis
Hiperglicemia
Hipercetonemia
+ El cerebro no
utiliza los cuerpos
cetónicos
Hipercetonemia
Hipoglicemia
+
El cerebro utiliza
los cuerpos
cetónicos
Podemos tener dos condiciones generales que analizaremos mas a
detalle a continuación:
Cetosis Diabética
Cetosis por ayuno

21. En la medida en que se va
estableciendo la situación de
ayuno en el organismo,
disminuye la disponibilidad de
glucosa, por lo que aumentan los
niveles de glucagón y
disminuyen los de insulina.
Glucagón
Ayuno prolongado
Hipoglicemia
Cetosis por ayuno

22. Se estimula entonces la lipólisis,
aumentando progresivamente las
concentraciones de ácidos grasos
en la sangre. Estos entran al
hígado, donde se estimula la β-
oxidación de los ácidos grasos
obteniéndose acetil CoA.
Ayuno prolongado
Hipoglicemia
Lipolisis β-oxidación Acetil CoA
Glucagón
Activa
Cetosis por ayuno

23. Sin aporte de glucosa, una vez
que se agotan las reservas de
glucógeno hepático, la glucólisis
disminuye de forma crítica y no se
forma el ácido piruvico (piruvato)
necesario que constituye la fuente
principal de oxalacetato para la
anaplerosis del ciclo de Krebs.
Ayuno prolongado
Hipoglicemia
Lipolisis β-oxidación Acetil CoA
Glucagón
Activa
Piruvato Oxalacetato
Anaplerosis
Ciclo de Krebs
X
X
Cetosis por ayuno

24. El acetil CoA en exceso se
condensa y aumenta la
intensidad de síntesis de
cuerpos cetónicos.
Ayuno prolongado
Hipoglicemia
Lipolisis β-oxidación Acetil CoA
Glucagón
Activa
Piruvato Oxalacetato
Anaplerosis
Ciclo de Krebs
Cetogénesis
X X
Cetosis por ayuno

25. Musculo
esquelético
Cerebro
Los ácidos grasos y los
cuerpos cetónicos pueden
ser utilizados como
combustibles en el tejido
muscular; sin embargo
solo los cuerpo cetónicos
son utilizados por el
cerebro debido a que los
ácido grasos tienen una
limitada entrada a esas
células.
Ácidos grasos y
cuerpo cetónicos
Cuerpo cetónicos.
Cetosis por ayuno

26. Cerebro
La cetosis del ayuno constituye un mecanismo de adaptación
metabólica del organismo que garantiza al cerebro una fuente
energética abundante cuando las concentraciones de glucosa
plasmática son insuficiente aun con la estimulación de la
gluconeogénesis.
Cuerpo cetónicos.
Energía
Cetosis por ayuno

27. Por otra parte, debido al
carácter ácido de 2 de los
cuerpos cetónicos (debido a
que la acetona no se utiliza
como fuente de energía) el
pH sanguíneo puede
disminuir sensiblemente y
producir una acidosis
metabólica (cetoacidosis),
acompañada de pérdida de
sodio y aumento de la
diuresis.
pH < 7,35 - 7,45
Riñón
Diuresis
aumentada
Cetosis por ayuno

28. Cetosis por ayuno
Sin embargo, las concentraciones máximas de cuerpos cetónicos en la
sangre, durante el ayuno, no rebasan los 8 mmol/L, lo cual trae
consigo una situación de gravedad menor que en la cetoacidosis del
diabético.
Recordemos que la elevación de de los cuerpos cetónicos produce la
liberación de insulina, la cual inhibe la secreción de glucagón. De
manera que disminuye la lipolisis y por tanto la cetogénesis; ademas el
incremento gradual en la utilización de los cuerpos cetónicos por el
cerebro en condiciones de ayuno prolongado limita el aumento de su
concentración en la sangre.

29. En la diabetes hay una disminución de la actividad insulínica sobre
diversos tejidos por lo que una característica común en estos pacientes
es la hiperglicemia (elevación de la glucosa en sangre por encima de los
valores normales). La cetoacidosis es una complicación aguda que se
presenta principalmente en la diabetes tipo I donde hay un deficit toltal de
la insulina.
Debido a que el cuerpo no puede ingresar la glucosa a ciertos tejidos
(aquellos que presentan transportadores GLUT dependientes de
insulina), se produce una liberación de glucagón el cual estimula a la
gluconeogénesis y la glucogenólisis aumentando así la producción de
glucosa.
Cetosis por Diabetes

30. Recordemos además que la insulina
activa la lipogénesis e inhibe la
lipolisis, al no haber esta actividad
se deprime la lipogénesis y se
estimula la lipolisis. En ese
incremento influye, además, el
aumento de las hormonas lipolíticas,
tales como el glucagón o la
hormona del crecimiento.
Lipolisis
Glucagón
Inhibe
Insulina
Activa
Lipogénesis
Activa Inhibe
Cetosis por Diabetes

31. Esto hace que aumente la llegada
de ácidos grasos no esterificados al
hígado en cantidades que pueden
duplicar las que se encuentran en
personas normales durante el
ayuno, los cuales, una vez dentro
de las células, se convierten en sus
formas activas (acetil CoA), cuyas
concentraciones aumentan.
Lipolisis
Glucagón
Inhibe
Insulina
Activa
Lipogénesis
Activa Inhibe
β-oxidación Acetil CoA
Cetosis por Diabetes

32. Lipolisis
Glucagón
Inhibe
Insulina
Activa
Lipogénesis
Activa Inhibe
β-oxidación Acetil CoA
El acetil CoA formado en la
oxidación de los ácidos grasos se
acumula debido a la poca actividad
del ciclo de Krebs, lo cual favorece
que se derive hacia la síntesis de
cuerpos cetónicos (cetogénesis).
Cetogénesis
Cetosis por Diabetes

33. Otro punto de observación es que la
insulina activa la enzima acetil CoA
carboxilasa (biosíntesis de acidos
grasos) el cual produce malonil
CoA.
El malonil CoA inhibe la enzima
carnitina transferasa 1 por lo que su
disminución favorece la actividad de
esta enzima, que participa en la
entrada de los ácidos grasos al
interior de la mitocondria para su
oxidación.
citoplasma
Membrana
mitocondrial
Acil CoA
Citoplasma
Mitocondria
Carnitina
Acil CoA
Acil CoA
Acilcarnitina
Carnitina palmitoil
Transerasa-1
Carnitina palmitoil
Transerasa-2
Proceso de la carnitina
HsCoA HsCoA
Inhibe: Malonil CoA
(alostérico) e insulina.
Activa: glucagón y adrenalina.
Cetosis por Diabetes

34. Estos 3 cuerpos cetónicos
llegan a alcanzar valores
muy elevados en la sangre
del individuo con diabetes
tipo 1 descompensada
(hasta 35 mmol / L), por
tanto presenta mayor
gravedad que una
situación de ayuno
prolongado.
β-Hidroxibutirato
(β-HB)
Acetona
Acetoacetato
(ácido acetil acetico)
Cetosis por Diabetes

35. A diferencia de la cetosis por ayuno, la cetosis diabética descompensada no
presenta las limita del caso anterior que son:
1. Al haber un aumento los cuerpo cetónicos no se produce la liberación de
insulina (por su carencia) por lo cual no se inhibe la secreción de glucagón
por ese mecanismo, de manera que se mantienen plenamente activadas la
lipólisis y la cetogénesis.
2. El cerebro no requiere insulina para la entrada y el metabolismo de la
glucosa, en las condiciones de hiperglicemia del diabético descompensado,
este tejido continúa utilizando glucosa como fuente de energía, por lo que no
es necesaria, ni se produce, la adaptación metabólica que conduzca a la
utilización de los cuerpos cetónicos, como ocurre en el ayuno.
Cetosis por Diabetes

36. Cetosis por Diabetes
La disminución del pH sanguíneo y el aumento del CO2, a partir del ácido
carbónico, producen un estímulo del centro respiratorio, lo que provoca un
tipo de respiración característica en estos pacientes (respiración de
Kussmaul). Por otra parte, la hiperglicemia conduce a la glucosuria cuando
se rebasa el umbral renal, la que provoca una diuresis osmótica. De manera
que la deshidratación y la acidosis metabólica producen en su conjunto un
desequilibrio hidroelectrolítico que provoca graves trastornos del
metabolismo y de la función cerebral, que en situaciones extremas pueden
llevar al coma y a la muerte. Este tema se profundiza en las unidades
curriculares de MFH-IV (2do año) y Clínica-II (3er año).

37. Como es conocido la Acetil CoA es un metabolito de encrucijada
que puede formarse en las mitocondrias a partir de los glúcidos,
aminoácidos y los ácidos grasos.
Acetil CoA
Aminoácidos Ácido grasos
Glucosa
Piruvato
Acetil CoA como metabolito de
encrucijada

38. Acetil CoA como metabolito de
encrucijada
Puede seguir diferentes vías metabólicas, por ejemplo,
incorporarse al ciclo de Krebs y oxidarse totalmente, o ser el
precursor de la síntesis de ciertos Iípidos o formar cuerpos
cetónicos. Su destino depende de las condiciones metabólicas y
de las características enzimáticas del tejido donde tiene lugar el
proceso.
Acetil CoA
Ciclo de Krebs Ácido grasos
Colesterol Cuerpo cetónicos

39. ÉXITO!