2. Francisco García Río Valoración metodológica Juan José Soler Cataluña Aspectos clave: Resultados de eficacia y seguridad Samy Suissa Interpretación metodológica de grandes estudios en EPOC Marc Miravitlles Interpretación crítica de resultados de eficacia en EPOC Josep Morera i Prat Cambios conceptuales en la EPOC (I) Hacia una nueva definición José Luis Izquierdo Cambios conceptuales en la EPOC (I) EPOC: ¿Qué hemos aprendido en los últimos años? José María Marín Trigo Cambios conceptuales en la EPOC (II) Progresión de la enfermedad y mortalidad ¿fin del camino? Adolfo Baloira Cambios conceptuales en la EPOC (II) Un nuevo enfoque en la evolución del tratamiento de la EPOC Antonio Anzueto Cambios conceptuales en la EPOC (II) Manejo terapéutico: Repercusiones de las nuevas evidencias Julio Ancochea Cambios conceptuales en la EPOC (II) Papel de Spiriva en la EPOC

3. EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

4. Mecanismos de obstrucción del flujo de aire en la EPOC (vías respiratorias periféricas) Adaptado de: Barnes P. NEJM 2000; 343; 269 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Hipersecreción mucosa (obstrucción luminal) Sujeciones alveolares rotas (enfisema) Vía respiratoria mantenida abierta por las sujeciones alveolares Inflamación y fibrosis mucosa y peribronquial (bronquiolitis obliterante) Constricción del músculo liso

5. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Principal causa respiratoria de morbilidad y mortalidad en países desarrollados En España La padecen un 9% de los >40 años y un 20% de los de >65 años Representa la 5 a causa de muerte en varones y la séptima en mujeres Objetivos del tratamiento de la EPOC Aliviar los síntomas Prevenir el número e intensidad de las agudizaciones Mejorar o preservar la función pulmonar Mejorar la tolerancia al esfuerzo Mejorar la calidad de vida de los enfermos

6. Tratamiento inicial en todo paciente con EPOC sintomática Se basa en la administración de un broncodilatador de larga duración LABA Estudios de coste-efectividad Mayor coste de los fármacos de larga duración Compensado por su superior eficacia Compensado por la reducción del número de agudizaciones y hospitalizaciones Si respuesta no satisfactoria a salmeterol o formoterol con ipratropio la combinación tiotropio puede proporcionar beneficios aditivos Agonistas beta de larga duración

7. Siguiente broncodilatador a añadir en el tratamiento de la EPOC Se debe reservar a enfermos más graves, que permanezcan con síntomas limitantes a pesar del tratamiento con LABA Es preciso un seguimiento cuidadoso del paciente Posibilidad de interacciones medicamentosas y efectos adversos que pueden afectar de forma importante la calidad de vida Teofilina

8. Los enfermos que no experimentan una mejoría suficiente con la asociación de dos broncodilatadores de acción prolongada serán enfermos graves, generalmente con un FEV 1 <40% del teórico. En estos casos, si los pacientes sufren más de dos episodios de agudización al año, estará justificada la adición de CI. Es importante señalar que: -Los pacientes que sean candidatos a recibir CI deberán recibir siempre tratamiento broncodilatador asociado, pero no viceversa. -Por este motivo, cuando se considera necesaria la introducción de CI se debe hacer en forma de tratamiento combinado con un broncodilatador de larga duración. Corticoides Inhalados

9. En los enfermos más graves se puede ensayar el uso de tiotropio más la combinación de CI y beta-2 adrenérgico de larga duración. En aquellos en los que a pesar de la gravedad de su función pulmonar (FEV 1 <50% del teórico) no presentan agudizaciones frecuentes y tienen una prueba broncodilatadora negativa, puede ser suficiente el tratamiento con tiotropio más salmeterol o formoterol. En caso de precisar una intensificación del tratamiento, se puede ensayar la adición de teofilina como alternativa al CI. El último escalón del tratamiento será la combinación de todos los grupos terapéuticos. Tiotropio

11. La hipótesis de UPLIFT ®

12. Tiotropio reduce significativamente la tasa de caída del FEV 1 prebroncodilatador en ensayos de un año de duración* † P =0,005 tiotropio vs placebo (pendientes de regresión media) Anzueto A et al. Pulm Pharmacol Ther 2005; 18:75-81 Día FEV 1 prebroncodilatador (l) 344 1 ∆ ml/año † -12.4 -58,0 0,9 1,0 1,1 1,2 8 Día 8 Día 8 *Análisis post hoc Tiotropio n=518 Placebo n=328

13. UPLIFT Ensayo clínico de 4 años de duración Multicéntrico (475 centros participantes) Multinacional (37 países de Europa, Asia, África, Australia y América) De grupos paralelos, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego Diseñado para Evaluar si el bromuro de tiotropio modifica la evolución natural de la EPOC Objetivo principal Evaluar la disminución del FEV 1 a lo largo del tiempo en pacientes con EPOC Objetivos secundarios Tasa anual media de reducción, antes y después de broncodilatador, de FEV 1 , la FVC y CV Medida de la evolución del estado de salud (cuestionario respiratorio St. George) Exacerbaciones y hospitalizaciones Mortalidad de origen respiratorio y por todas las causas

14. Las características basales fueron similares en los grupos de tiotropio y control *Media ±DE SGRQ = Cuestionario respiratorio del Hospital St. George Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 Característica Tiotropio (n = 2986) Control (n = 3006) Hombres (%) 75,4 73,9 Edad (años)* 64,5±8,4 64,5±8,5 FEV 1 (l) Pre 1,10±0,40 1,09±0,40 Post 1,33±0,44 1,32±0,44 FEV 1 (% teórico) Pre 39,5±12,0 39,3±11,9 Post 47,7±12,7 47,4±12,6 Índice de masa corporal* 26,0±5,1 25,9±5,1 Tabaquismo Fumador activo (%) 29,3 29,9 Antecedentes de tabaquismo (paquetes-año)* 49,0±28,0 48,4±27,9 Duración de la EPOC (años)* 9,9±7,6 9,7±7,4 Estadio GOLD (II/III/IV) (%) 46/44/8 45/44/9 Puntuación SGRQ total (unidades)* 45,7±17,0 46,0±17,2

15. Periodo de tratamiento de 4 años Primer paciente aleatorizado en enero de 2003 Última visita en febrero de 2008

16. Distribución de los pacientes: más de 3500 pacientes completaron el estudio 2027 se retiraron durante la selección o no cumplieron criterios de selección 3006 asignados a control 1 no recibió la medicación del estudio 0 no recibieron la medicación del estudio 2986 recibieron tiotropio + medicaciones respiratorias habituales 1099 abandonaron la medicación del estudio 627 acontecimientos adversos 300 retirada del consentimiento 48 no cumplimiento del protocolo 64 no llegaron al seguimiento 60 otros 3006 recibieron placebo + medicaciones respiratorias habituales 1887 completaron el estudio 1358 abandonaron la medicación del estudio 746 acontecimientos adversos 403 retirada del consentimiento 75 no cumplimiento del protocolo 6 no llegaron al seguimiento 58 otros 1648 completaron el estudio Inclusión Asignación Distribución 2987 asignados a tiotropio 5993 aleatorizados (487 centros, 37 países) Se evaluó la idoneidad de 8020 Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

17. Importante utilización del tratamiento de mantenimiento habitual en el estudio UPLIFT ® *Usados solos o en combinación % «En tratamiento» se refiere a cualquier momento durante el tratamiento, incluido el tratamiento a corto plazo de las exacerbaciones. Estudio UPLIFT ® , datos de archivo, Boehringer Ingelheim/Pfizer Medicamento (% de pacientes) Tiotropio (n = 2986) Control (n = 3006) En tratamiento % Cualquier medicación respiratoria 95,8 93,8 Anticolinérgico de acción corta 16,8 17,3 Beta 2 agonista de acción corta 80,5 78,9 Beta 2 agonista de acción prolongada* 71,7 72,1 Corticoide inhalado* 74,0 73,9 Teofilina 34,7 35,2 Corticoides sistémicos 53,2 55,0 Mucolíticos 27,4 26,7 Antagonistas del receptor de leucotrienos 4,7 4,7 O 2 suplementario 12,0 12,2

20. Resultados de UPLIFT ®

21. Los resultados del estudio UPLIFT se esperaban con mucha expectación Su presentación mundial, en el congreso de la European Respiratory Society celebrado recientemente en Berlín Se generó cierta decepción por cuanto el objetivo principal del estudio, valorar si el tiotropio reduce la tasa de caída del FEV 1 en enfermos con EPOC, no se alcanzó Resultados de UPLIFT ®

23. Función pulmonar Resultados de UPLIFT ®

24. * P <0,001 versus control Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 Tiotropio mejora de manera significativa y sostenida el FEV 1 pre y postbroncodilatador 47-65 ml Postbroncodilatador FEV 1 (l) Día 30 (estado estacionario) 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1 * * * * * * * * * 0 Meses * * * * * * * * * 1,00 1,10 1,20 1,30 1,40 1,50 Control Tiotropio Valor basal Valor basal 87-103 ml Prebroncodilatador n=2516 n=2374 n=2494 n=2363

25. Estadio II de GOLD : Función Pulmonar *P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853 * Day 30 (steady state) * * * * * * * * 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1 Meses * * * * * * * * * FEV 1 Pico  Tio vs. control = 52 – 82 mL FEV 1 Valle  Tio vs. control = 100 – 119 mL

27. Calidad de vida: SGRQ Resultados de UPLIFT ®

28. EPOC: impacto sobre la calidad de vida Calidad de vida Reagudizaciones Disnea, tos Obstrucción del flujo de aire Pérdida de la independencia Menor capacidad de esfuerzo Carga de asistencia sanitaria Aislamiento social, depresión, ansiedad Insomnio, cansancio

29. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 Month Mejoría * * * * * * * * *P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after Month 6 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1179, Month 48 n = 906; Control: Month 0 n = 1117, Month 48 n = 833 Diferencia: 2.9 – 3.9 units (p<0.001 at all time points) Estadio II de GOLD : Calidad de Vida

31. Exacerbaciones Resultados de UPLIFT ®

32. Tiotropio reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones en UPLIFT ® HR = cociente de riesgos instantáneos (intervalos de confianza del 95%) Meses HR=0,86 (0,81, 0,91) P <0,001 (prueba de rangos logarítmicos) 0 20 40 60 80 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Probabilidad de exacerbación (%) Tiotropio Control Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

33. Tiotropio reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones causa de hospitalización 0 Meses HR=0,86 (0,78, 0,95) P =0,002 (prueba de rangos logarítmicos) 10 20 30 40 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Probabilidad de hospitalización por exacerbación (%) Tiotropio Placebo HR = cociente de riesgos instantáneos, intervalos de confianza del 95% Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

34. Exacerbaciones: Estadio II de GOLD *Hazard ratio (control vs. tiotropium) and p-value were estimated using Cox regression with treatment, GOLD stage, and treatment by GOLD stage interaction as covariates. † Ratio (tiotropium/control) and p-value were estimated using the Poisson with Pearson overdispersion model adjusting for treatment exposure. Randomized patients taking ≥1 dose of study medication were included in the analysis. Tiotropium n = 1384 Control n = 1355 Ratio (95% CI) P-value Tiempo hasta 1ª exacerbación 23.1 (21.0, 26.3) 17.5 (15.9, 19.7) 0.82 (0.75, 0.90)* <0.0001* # exacerbaciones/pt yr mean (95% CI) 0.56 (0.52, 0.60) 0.70 (0.65, 0.75) 0.80 (0.72, 0.88) † <0.0001 †

38. Seguridad Resultados de UPLIFT ® Mortalidad en UPLIFT ®

39. Tiotropio modificó la mortalidad en UPLIFT ® SFC = combinación de salmeterol/fluticasona 0 1 Cociente de riesgos instantáneos ( Tiotropio / Control ) 1,5 Acontecimientos mortales Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 Estado vital en TORCH (datos de 3 años) SFC 193 (12,6) Salmeterol (S) 205 (13,5) SFC/S 0,93 P =0,480 SFC 193 (12,6) Placebo (P) 231 (15,2) SFC/P 0,83 P =0,052 (ajustado) Tiotropio n (%) Control n (%) En tratamiento 381 (12,8) 411 (13,7) 0,84 P =0,016 Estado vital (día 1440) 430 (14,4) 491 (16,3) 0,87 P =0,034 Estado vital (día 1470) 446 (14,9) 495 (16,5) 0,89 P =0,086

41. Acontecimientos adversos graves Resultados de UPLIFT ®

42. La incidencia del ictus en UPLIFT ® es comparable entre los grupos de tiotropio y de control Tasa = tasa de incidencia por 100 años paciente de tiempo en riesgo con tiotropio o placebo Tiotropio n=2986 Control n=3006 Riesgo Relativo ( Tiotropio / Control ) 0 1 2 3 Ictus Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 n Tasa n Tasa Acontecimiento adverso 82 0,88 80 0,93 0,95 Acontecimiento adverso grave 66 0,70 63 0,73 0,97 Mortal En tratamiento 12 0,13 12 0,14 0,92 En tratamiento (adjudicado) 12 0,13 13 0,15 0,85 Estado vital (Día 1470) 14 0,13 17 0,15 0,82

43. UPLIFT ® demuestra que tiotropio presenta una incidencia de infartos de miocardio comparable o inferior a la del control Tasa = tasa de incidencia por 100 años paciente de tiempo en riesgo con tiotropio o placebo 0 1 2 3 Tiotropio n=2986 Control n=3006 Riesgo Relativo ( Tiotropio / Control ) Infarto de miocardio Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 n Tasa n Tasa Acontecimiento adverso 67 0,71 85 0,98 0,73 Acontecimiento adverso grave 65 0,69 84 0,97 0,71 Mortal En tratamiento 14 0,50 22 0,25 0,59 En tratamiento (adjudicado) 9 0,10 8 0,09 1,04 Estado vital (Día 1470) 11 0,40 11 0,40 1,00

44. El riesgo de insuficiencia respiratoria en UPLIFT ® (incluidos los acontecimientos mortales) se reduce significativamente con tiotropio 0 1 2 Riesgo Relativo ( Tiotropio / Control ) Tiotropio menor riesgo Control menor riesgo Insuficiencia respiratoria Estudio UPLIFT ® , datos de archivo, Boehringer Ingelheim/Pfizer n Acontecimientos adversos 336 0,81 P <0,05 Acontecimientos adversos graves 199 0,78 P <0,05 Acontecimientos mortales 112 0,69 NS

47. “ Como conclusión, tiotropio redujo la morbilidad respiratoria (con menor riesgo de insuficiencia respiratoria) y la morbilidad cardiaca”. Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 Conclusiones Resultados de seguridad de UPLIFT ®