1. 31
Fármacos antipsicóticos neurolépticos
J. Flórez
I. CONSIDERACIONES GENERALES problema y su entorno, ni a sus familiares a adaptarse po-
sitiva y abiertamente con la situación creada por el pa-
1. Definiciones y planteamiento general ciente esquizofrénico. Tanto unos como otros necesitan
aprender, o volver a aprender, las habilidades individua-
En el presente capítulo se estudia un conjunto de fár- les y sociales indispensables para vivir en comunidad y
macos que se caracterizan por mostrar su máxima efica- con sociabilidad. Por ello, las formas de psicoterapia so-
cia en el tratamiento de algunas psicosis orgánicas y cial e individual son indispensables, siempre que se apli-
tóxicas, y de las psicosis idiopáticas de naturaleza esquizo- quen con el mismo rigor científico que exigimos para la
frénica, de ahí que a veces se los denomine fármacos an- prescripción de un medicamento.
tipsicóticos o antiesquizofrénicos. El término neuroléptico
proviene del complejo síndrome farmacológico que pro-
ducen en la especie humana y en los animales. 2. Trastorno esquizofrénico
Aunque los neurolépticos no actúan de modo exclu- Los trastornos esquizofrénicos se caracterizan por presentar distor-
sivo sobre la enfermedad esquizofrénica, la asociación en- siones fundamentales y típicas de la percepción, del pensamiento y de
las emociones. El trastorno compromete las funciones esenciales que
tre fármacos y enfermedad está establecida tan firme- dan a una persona la vivencia de su individualidad, singularidad y do-
mente que el avance en el estudio de los mecanismos minio de sí misma. Sin entrar en el terreno de las numerosas clasifica-
patogénicos de la enfermedad esquizofrénica se ha visto ciones que atienden a variables o criterios muy diversos, es conveniente
condicionado fuertemente por el curso de la investiga- referirse a una que, aun tratándose de una excesiva simplificación, man-
ción sobre las acciones de los neurolépticos. Si a ello se tiene todavía su impacto y su influencia tanto en el ámbito de la teoría
biológica como en el de la aplicación terapéutica práctica. Esta clasifi-
suma el hecho de que determinados agentes psicomimé- cación se basa en el predominio que tengan los llamados síntomas po-
ticos provocan síndromes mentales afines a ciertos esta- sitivos o negativos en la manifestación del trastorno esquizofrénico.
dos esquizofrénicos, se comprende que la psiquiatría bio- La esquizofrenia positiva presenta una sintomatología expresiva,
lógica se esfuerce por hallar la alteración neuroquímica con pensamientos delirantes, alucinaciones, desorganización del len-
guaje y de la conducta. En estos pacientes, el inicio suele ser más brusco;
o neuropatológica responsable de la iniciación o del man- cuando la enfermedad remite, el funcionamiento social suele ser acep-
tenimiento de las psicosis esquizofrénicas. table, son menos claras o manifiestas las alteraciones morfológicas del
La esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que cerebro y responden relativamente bien a la medicación antipsicótica
se expresa de manera diferente en cada individuo, por lo actualmente en uso. Los síntomas negativos representan más bien una
que no existe un tratamiento único en todos los casos. La pérdida o disminución de las funciones normales: pobreza de expresión
lingüística, retraimiento y pérdida de la sociabilidad, embotamiento de
terapéutica se basa en una doble línea de acción: los fár- las emociones y dificultad para extraer satisfacción de las situaciones
macos neurolépticos y la terapia psicosocial; desdeñar objetivamente agradables. El conjunto de estos síntomas suele ser más
cualquiera de estas formas representa una mente frus- rebelde al tratamiento con los neurolépticos habituales. A diferencia
trada por los prejuicios y la ignorancia. Los neurolépticos de los pacientes que presentan abundantes síntomas positivos, tienden
a mostrar un deterioro progresivo que quizá refleje la evolución de al-
reducen el número de enfermos hospitalizados, mejoran teraciones morfológicas del cerebro, muy especialmente el agranda-
sustancialmente algunos de los síntomas de la esquizo- miento de los ventrículos cerebrales (v. más adelante).
frenia, facilitan el desarrollo de los programas de rehabi- Evidentemente hay numerosos pacientes en los que la sintomatolo-
litación individual y comunitaria, permiten al enfermo gía es mixta, con manifestaciones positivas y negativas, y su pronóstico
terapéutico es más incierto, pero es bueno, como principio, atenerse a
pensar con más claridad y relacionarse mejor con su me-
esta clasificación que puede servir para establecer las decisiones tera-
dio y reducen el número de recaídas, pero tienen evi- péuticas.
dentes limitaciones: continúa habiendo recaídas a pesar Uno de los méritos de esta clasificación ha sido la de centrar la aten-
de mantener el tratamiento, hay síntomas que no res- ción en los síntomas mentales para deducir, a partir de ellos, los meca-
ponden y aspectos de la conducta que no mejoran, pro- nismos cerebrales responsables de su aparición; es una aproximación
neuropsicológica que se extiende, naturalmente, al análisis morfológico
vocan reacciones adversas que complican o perturban la de las estructuras cerebrales correspondientes mediante técnicas de
vida del enfermo. Ciertamente, los neurolépticos por sí neuroimagen y electrofisiológicas in vivo y análisis anatomopatológico
mismos no enseñan a los enfermos a enfrentarse con su post mortem. Y todo ello con un fondo evidente de base: la teorización
533

2. 534 Farmacología humana
patogenética de cuáles son las regiones cerebrales afectadas y cuál es el conocimiento sobre el estado de otros sistemas en esta enfermedad es
origen de dicha afectación. La idea responde al concepto de que detrás mucho más exiguo. Se han descrito casos en los que se aprecia un
del predominio de ciertos síntomas se encuentran alteraciones de cier- aumento de actividad noradrenérgica, con reducción en la existencia de
tas áreas, sin perjuicio de que las alteraciones de procesos muy funda- a2-adrenoceptores (que son inhibidores presinápticos). Se han apre-
mentales y generales puedan favorecer o fomentar la creación de un te- ciado también alteraciones en el funcionamiento del sistema seroto-
rreno que facilite la aparición ulterior de trastornos más específicos. nérgico, proponiendo una relación entre sintomatología negativa e hi-
peractividad 5-HT.
La implicación del sistema glutamatérgico es importante dada la es-
3. Mecanismos patogenéticos trecha relación que existe entre el sistema límbico y la corteza prefrontal,
y su papel en la sintomatología del trastorno esquizofrénico. Se sabe
Nadie cuestiona ya la existencia de una base genética de la enferme- que numerosas fibras de la corteza prefrontal regulan la actividad de
dad esquizofrénica y, por lo tanto, de material genético que de alguna los sistemas dopaminérgicos subcorticales. Se piensa que las eferencias
manera influye en la instauración y la expresión de la esquizofrenia. Se corticales regulan la liberación de dopamina en los sistemas subcorti-
discute, lógicamente, la proporción en la que el factor genético contri- cales, de modo que proporcionan una actividad moduladora de fondo
buye y el tipo de influencia que ejerce (p. ej., directa o indirecta, decisiva mediante la cual consiguen inhibir la liberación fásica de dopamina nor-
o predisponente). En este sentido, los estudios de ligamiento genético es- malmente inducida por los impulsos. Por lo tanto, la reducción prolon-
tán siendo poco concluyentes; se trabaja en la región seudoautosómica gada de la actividad cortical, tal y como se aprecia en la esquizofrenia,
del cromosoma X, así como en el cromosoma 22. Es indudable también reduciría esta liberación tónica de dopamina y, consiguientemente, se
la influencia de factores ambientales (sociales, familiares y laborales) o facilitaría la liberación fásica subcortical, en grandes picos, lo que sería
de factores lesivos (víricos, tóxicos e hipóxicos) que posiblemente actúen capaz de provocar los síntomas psicóticos. El elemento de enlace entre
en fases muy tempranas del desarrollo cerebral; estos factores facilitan la las estructuras corticales y las subcorticales es la actividad glutamatér-
desestructuración de circuitos y áreas que posteriormente condicionan la gica. En la esquizofrenia habría una reducción de esta actividad y, por
aparición de la sintomatología esquizofrénica. lo tanto, un aumento de la liberación fásica de dopamina subcortical.
Como antes se ha indicado, los estudios de neuroimagen, de elec- En cuanto a los sistemas de neuropéptidos, se ha apreciado reduc-
trofisiología y de anatomía patológica demuestran la existencia de alte- ción de colecistocinina en la corteza temporal, el hipocampo y la amíg-
raciones concretas y circunscritas, muy diversas en grado y distribución, dala, reducción de somatostatina en el hipocampo y de la sustancia P y
que afectan principalmente estructuras del sistema límbico (hipocampo del VIP en la amígdala y el hipocampo. La reducción de colecistocinina
y corteza entorrinal), corteza prefrontal y frontal (especialmente dorso- cobra particular interés por cuanto aparece como cotransmisor en las
lateral), ganglios de la base y diencéfalo. Se aprecia con cierta frecuen-
cia reducción de la densidad celular en algunas capas de la corteza pre-
frontal y del hipocampo, desorganización de la estructuración por capas, Tabla 31-1. Clasificación de los principales fármacos antipsi-
desplazamiento heterotópico de grupos neuronales, aumento del ta-
cóticos
maño de los ventrículos (cuanto más temprano es el inicio de la enfer-
medad, mayor es la probabilidad de que aumente el tamaño ventricu-
lar). Es también frecuente la demostración de una reducción de la Antipsicóticos típicos
actividad metabólica de la corteza frontal, especialmente la prefrontal Fenotiazinas
dorsolateral. Algunas de estas alteraciones pueden guardar relación con Derivados alifáticos: clorpromazina y trifluopromazina
la sintomatología: los trastornos del sistema límbico suelen ser relacio- Derivados piperidínicos: tioridazina, metopimazina y pipo-
nados con los cambios del mundo afectivo (desapego social y falta de tiazina
emocionalidad), y los de la corteza prefrontal con algunos de los sínto- Preparados depot: undecilenato y palmitato de pipotiazina
mas negativos. Quizá la relación más concordante esté entre el predo- Derivados piperazínicos: flufenazina, perfenazina y trifluo-
minio de la sintomatología negativa y el agrandamiento de los ventrícu-
perazina
los cerebrales, aunque tampoco éste sea un hallazgo constante.
La exposición de cuanto antecede no tiene un objetivo meramente Preparados depot: enanatato y decanoato de flufenazina y
informativo. Trata de mostrar la realidad del cerebro esquizofrénico enantato de perfenazina
como base para la comprensión de su patología y, desde nuestra pers- Tioxantenos: el N del anillo central de las fenotiazinas es susti-
pectiva farmacológica y terapéutica, como único modo de encontrar una tuido por C
explicación coherente a la acción beneficiosa de los fármacos emplea- Clorprotixeno: análogo de la clorpromazina
dos en la terapéutica de esta enfermedad. En este punto y aunque sea Tiotixeno: análogo de la tioproperazina
anticipando la explicación de los mecanismos de acción de los antipsi- Zuclopentixol: análogo de la perfenazina
cóticos, no es posible silenciar que estos fármacos presentan como ele- Butirofenonas
mento farmacodinámico más característico su capacidad de bloquear
Haloperidol y droperidol
receptores dopaminérgicos de diversos subtipos. Por este motivo, gran
parte de la investigación biológica sobre la esquizofrenia ha girado Difenilbutilpiperidinas
alrededor de la hipótesis dopaminérgica como elemento crítico en la Pimozida
patogenia de la enfermedad. Esto no significa que el trastorno de la Análogos de fenotiazinas
actividad funcional dopaminérgica fuera el elemento primario (tempo- Dibenzoxazepina: loxapina
ralmente hablando) y ni siquiera fundamental (en cuanto a su peso es- Debenzotiepina: clotiapina
pecífico), pero sí lo suficientemente importante como para considerarlo
un factor crítico en la evolución de la enfermedad y en la acción de los Antipsicóticos atípicos
fármacos. Sin embargo, ha fracasado sistemáticamente el intento de en- Benzamidas
contrar signos químicos y físicos de hiperactividad dopaminérgica en el
Sulpirida, tiaprida y racloprida
trastorno esquizofrénico: no hay aumento de actividad electrofisioló-
gica y bioquímica en las neuronas dopaminérgicas, y sólo en ocasiones Dibenzodiazepinas
se encuentra un pequeño aumento de receptores dopaminérgicos D2 en Clozapina y olanzapina
algunas áreas (antes de suministrar fármacos antidopaminérgicos). Dibenzotiazepinas
La teoría dopaminérgica, pues, es insuficiente para dar una cabal ex- Quetiapina y metiapina
plicación de la enfermedad esquizofrénica. Como ya se apuntó en el ca- Benzisoxazol
pítulo 24, es impensable que una enfermedad tan compleja quede cir- Risperidona
cunscrita a la lesión de un único sistema neuroquímico. Pero nuestro

3. 31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 535
S
OH CH3
F C–(CH2)3 –N
II N
N R2 O
N
R1 CI N
Núcleo fenotiazínico Haloperidol
N S CH3
H
O2SH2N Olanzapina
Alifático: R1 = –CH2CH2CH2N(CH3)2
Clorpromazina: R2 = CI CONHCH2
N
OCH3 N CH3
C2H5
Piperidínico: R1 = –CH2CH2 N
Sulpirida N
Tioridazina: R2 = SCH3 N F
O
CH3
N O
Piperazínico: R1 = –CH2CH2CH2 –N N–CH3
Risperidona
Trifluoperazina: R2 = CF3 X
S N CI
X = N: Clozapina
N X = O: Loxapina
CF3 X = S: Clotiapina
N
CH–(CH2)2 – N N–(CH2)2OH
CH3
Cis(a)-flupentixol Núcleo dibenzoxazepina
Fig. 31-1. Estructura química de los principales neurolépticos.
neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico; al parecer actúa bablemente por su inespecificidad, que requerirá después
como elemento limitante de la liberación de dopamina, por lo que su ciertas matizaciones (tabla 31-1): los neurolépticos típicos
reducción significaría la disminución de un factor frenador de la activi-
dad dopaminérgica. También los péptidos opioides cerebrales han sido siguen el patrón inicial, siendo la clorpromazina entre las
implicados en la patogenia de la esquizofrenia o de algunos de sus sín- fenotiazinas y el haloperidol entre las butirofenonas sus re-
tomas, como las alucinaciones auditivas, pero los resultados prácticos presentantes más característicos; los atípicos se desvían de
obtenidos con agonistas y antagonistas opioides son muy discordantes. dicho patrón (especialmente por su mayor resistencia a pro-
Finalmente, la neurotensina abunda en áreas ricas en somas y termi-
naciones dopaminérgicas, habiéndose propuesto que el péptido ejerce
ducir reacciones extrapiramidales, v. más adelante), siendo
un control regulador sobre la actividad dopaminérgica. la clozapina la que inició la serie cuyos miembros, a su vez,
pueden diferir en varios conceptos como se explicará
más adelante. En la figura 31-1 se expone la estructura quí-
4. Clasificación de los neurolépticos mica de los principales compuestos.
A partir del descubrimiento de la clorpromazina como
fenotiazina con actividad antipsicótica (derivada del an- II. ACCIONES FUNDAMENTALES
tihistamínico fenotiazínico prometazina, v. cap. 19), la ma- DE LOS NEUROLÉPTICOS
yoría de los neurolépticos clínicamente válidos mostraron
un perfil farmacológico, terapéutico y yatrogénico muy si- Antes de describir las peculiaridades de cada familia
milar, por lo que su clasificación se basó en características de neurolépticos conviene exponer las acciones y los me-
estructurales. El punto clave de su acción se centró en la ac- canismos que son comunes a todos ellos. A partir de ahí
ción bloqueante de receptores dopaminérgicos D2, como se comprenderán mejor las diferencias que marcan su es-
más adelante se explicará. Ciertas desviaciones de nuevos pecífico perfil farmacológico y terapéutico.
antipsicóticos frente al patrón más común, tanto de carác-
ter experimental como clínico, y su positiva repercusión en
la eficacia y en la tolerabilidad, modificó la dirección en la 1. Efecto antipsicótico
búsqueda de actividad de los neurolépticos y amplió el es-
pectro de sus posibles acciones beneficiosas. Estos hechos Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el
dieron origen a una división ampliamente aceptada, pro- síndrome esquizofrénico, mejorando o suprimiendo la

4. 536 Farmacología humana
sintomatología fundamental y secundaria. Los síntomas con los neurolépticos, el enfermo no duerme, a menos que lo necesite,
que mejoran en mayor proporción son las alteraciones de pero está sosegado, y nunca las dosis altas llegan a producir anestesia o
coma. Esto indica que el sitio de acción en el SNC y el mecanismo de
la ideación y del pensamiento, las alucinaciones, las fa- acción difieren sustancialmente en uno y otro caso.
bulaciones y la ideación paranoide, la agresividad y la agi- Cuando las dosis de un neuroléptico son elevadas, produce un cua-
tación; es decir, los que se consideran síntomas positivos dro motórico de inmovilización completa, denominado catalepsia. No
(v. I, 2). En menor grado responden los síntomas negati- hay parálisis, pero tampoco hay movimiento, y tanto el tronco como las
extremidades adoptan las posturas más extrañas que se les impongan.
vos, como la pobreza de expresión linguística, la falta de Esta acción cataléptica, fácilmente demostrable en animales, no es ob-
impulsos internos y el desinterés afectivo. Es evidente, servable con todos los neurolépticos; la clozapina y algunas benzami-
pues, que los antipsicóticos alcanzan a los síntomas que das no la poseen.
constituyen el núcleo de la enfermedad, con indepen-
dencia de las propiedades meramente sedantes o tran-
quilizantes que puedan tener. La acción antipsicótica, sin 3. Mecanismos de las acciones fundamentales
embargo, no es inmediata sino que tarda varios días y se-
manas en aparecer y consolidarse. Los neurolépticos antagonizan de manera selectiva y
específica todo el espectro de acciones de la dopamina
y de los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos
2. Efecto neuroléptico (apomorfina, anfetamina, bromocriptina, etc.), tanto en
Cuando los antipsicóticos se administran a personas su expresión conductual como motórica. Este antago-
no psicóticas, producen el denominado síndrome neuro- nismo es consecuencia del bloqueo selectivo, aunque de
léptico. Aparecen quietud emocional, retraso psicomo- intensidad variable, de los receptores dopaminérgicos
tor e indiferencia afectiva; no hay sueño, pero lo apa- presinápticos y postsinápticos. También es variable el
renta. La persona se muestra tranquila y sosegada, subtipo de receptor preferentemente afectado. El blo-
indiferente al mundo que la rodea, sin iniciativa, si bien queo de los receptores postsinápticos se manifiesta en las
es capaz de responder o atender ante un estímulo suficien- áreas y núcleos cerebrales a los que llegan las termina-
temente fuerte: existe una desaferentización sensorial. ciones nerviosas de los sistemas dopaminérgicos de larga
Esta condición es favorable para determinadas situacio- y corta proyección (v. cap. 24, II, 4): corteza cerebral, sis-
nes y constituye la base de la neuroleptoanestesia, gra- tema límbico, estriado e hipófisis. El bloqueo de los re-
cias a la cual es posible conseguir una anestesia tranquila ceptores presinápticos suprime su acción autoinhibidora
con un paciente dócil (v. cap. 28, II, 1). Naturalmente, el sobre la actividad de la neurona dopaminérgica, con lo
cuadro neuroléptico puede aparecer también en el en- que aumenta la frecuencia de descargas neuronales y la
fermo psicótico, en mayor o menor grado, si bien en éste liberación de dopamina, acciones ambas que en cierto
predomina la acción antipsicótica. La eficacia inicial de modo tratan de contrarrestar el bloqueo postsináptico y
estos fármacos en los enfermos agresivos y agitados se son causa del incremento en la velocidad de recambio de
debe a la acción neuroléptica. la dopamina y en el vertido de sus principales metaboli-
tos (AHV y DOPAC, v. cap. 15) en el espacio extracelu-
Junto a la acción neuroléptica, y quizá contribuyendo en parte a ella, lar y posteriormente en el LCR y en la sangre.
los neurolépticos bloquean de modo variable, según el producto utili-
zado y la dosis, el sistema nervioso vegetativo, tanto el componente Sin embargo, este conjunto de acciones no es homo-
a-adrenérgico como el parasimpático y tanto a nivel periférico como géneo en todos los sistemas dopaminérgicos del cerebro
central. Este bloqueo contribuye a reducir la reactividad del paciente ni es idéntico para todos los neurolépticos. Además, apa-
ante los diversos estímulos. rece entremezclado con los resultados de los procesos de
A primera vista, la acción tranquilizante del neuroléptico podría pa-
regulación a corto y largo plazo, lo que obliga a señalar
recer similar a la de los hipnóticos clásicos, pero existen diferencias fun-
damentales: con los hipnóticos, el paciente entra en sueño cada vez más toda una serie de matices que a veces complican el resul-
profundo si se aumenta la dosis, hasta llegar a la anestesia o al coma; tado final.
Tabla 31-2. Afinidades de los neurolépticos por los receptores
Dopamina Serotonina Noradrenalina Acetilcolina Histamina
D1 D5 D2 D3 D4 5-HT2A a1 a2 M1 M2 H1
Clorpromazina 73 133 1,4 1,2 35 20 1,7 1.024 162 6
Clozapina 85 35-400 60-150 300 9-54 8 7 8 1,8 21 6
Haloperidol 10 27 0,5 4-10 2,3 74 46 360 1.700/2.500 4.390
Olanzapina 31 11 27 5 19 228 1,8 18 7
Remoxiprida > 10.000 125 969 3.690 > 10.000 > 10.000 > 3.000 > 10.000
Risperidona 75 1,5 6,7 0,6 2 3 > 3.000 155
Sulpirida > 43.000 > 70.000 18 13 1.005 26.000 > 1.000 > 10.000 > 10.000 > 10.000
Datos combinados de Feldman RS, et al, 1997, y Hartman D, et al, 1996. Valores expresados como constantes de afinidad (nM).

5. 31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 537
1.000
Clozapina
100
Kd en los receptores D2 (nM)
Remoxiprida
Molindona
10
D4 S-sulpirida
Clorpromazina
1 Tioridazida
Racloprina
Haloperidol
Flupentixol-cis
Trifluoperazina
Perfenazina
0,1
0,1 1 10 100 1.000
Concentración terapéutica (nM)
Fig. 31-2. Correlación entre la afinidad de los antipsicóticos por el receptor D2 (medida en Kd) y las concentraciones terapéuticas
en plasma o LCR. Cada punto corresponde al valor calculado por un determinado investigador. La clozapina se desvía cuando se
relaciona la Kd del receptor D2, pero se recupera cuando se considera la del receptor D4.
3.1. Bloqueo dopaminérgico fármaco, así como la aparición de algunos de sus efectos
farmacológicos (apaciguamiento emocional, ciertas reac-
Como se aprecia en la tabla 31-2, los neurolépticos blo- ciones extrapiramidales y aumento de la velocidad de re-
quean todos los subtipos de receptores dopaminérgicos, cambio de la dopamina), mientras que los efectos autén-
pero su máxima afinidad se expresa, en general, por el ticamente antipsicóticos necesitan procesos que tardan
grupo formado por los subtipos D2/D3/D4 y especialmente días y semanas en conseguirse. Ello obliga a pensar que,
por el D2. De hecho, existe una óptima correlación entre o bien el bloqueo dopaminérgico es sólo el comienzo de
la afinidad de los neurolépticos por este subtipo y las con- una serie de reacciones en cadena dentro de los sistemas
centraciones clínicamente eficaces en el enfermo esqui- cerebrales que necesitan tiempo para establecer un nuevo
zofrénico, como se comprueba en la figura 31-2; la única equilibrio neuroquímico, o bien los neurolépticos actúan
excepción es la clozapina, que se desvía de la línea de co- también sobre receptores de otros sistemas neuroquími-
rrelación, pero retorna a ella si se considera su afinidad cos, y sólo cuando se estabilizan las interacciones entre
por el subtipo D4. Más adelante se volverá sobre este dato. unos y otros aparece la actividad antipsicótica.
Existe también una buena correlación entre ocupación
de receptores D2 y algunos de los efectos secundarios de El bloqueo de los autorreceptores dopaminérgicos, tanto a la altura
los neurolépticos, particularmente la aparición de efec- del soma como a la de las terminaciones nerviosas, provoca la hiperac-
tividad neuronal y la liberación de dopamina, efectos contrarios a los del
tos extrapiramidales y el aumento de prolactina, pero este bloqueo postsináptico, pero que, probablemente, no consigue superarlo
hecho también será precisado posteriormente. del todo; de hecho, dosis altas de neurolépticos causan de forma aguda
Todo este conjunto de datos invita a proponer que las reacciones extrapiramidales que suelen ser consideradas consecuencia
principales acciones de los neurolépticos son consecuen- de la reducción aguda de la actividad de la vía nigroestriada. Sin em-
bargo, cuando el bloqueo con neurolépticos se prolonga, la hiperactivi-
cia del bloqueo D2. Sin embargo, existen importantes cues-
dad dopaminérgica y el aumento del recambio de dopamina declinan
tiones que hay que resolver. El bloqueo de receptores D2 gradualmente hasta desaparecer, al menos en los sistemas dopaminér-
aparece unas pocas horas después de la administración del gicos nigroestriado y mesolímbico. Este declive se debe a la instauración

6. 538 Farmacología humana
de un bloqueo por despolarización tanto en las neuronas de la sustancia de D4 para la clozapina y olanzapina (tabla 31-2), o receptores de otros
negra (A9) como en las del área tegmental ventral (A10), estas últimas sistemas, como es el caso de 5-HT2A (clozapina, olanzapina y risperi-
origen de las vías mesolímbica y mesocortical (v. fig. 24-3). Este silencio dona), los a-adrenoceptores (clozapina y risperidona), los muscaríni-
neuronal es interpretado como consecuencia de un bloqueo producido cos (clozapina y olanzapina). De todos ellos, se centró el interés de modo
por la despolarización excesiva originada en la neurona proviniente de particular en los sistemas que utilizan los receptores D4 y 5-HT2A como
los sistemas de retroalimentación, neurona que se encuentra en las áreas elementos que ofrecerían una particular aportación al trastorno esqui-
de proyección de los sistemas dopaminérgicos. Curiosamente, las neu- zofrénico y su tratamiento, pero el bloqueo selectivo de D4 o de 5-HT2A
ronas que proyectan al estriado o al sistema límbico originan bloqueo no ha mostrado acción antipsicótica, por lo que la contribución del blo-
por despolarización y esto concuerda con el hecho de que los efectos se- queo de estos receptores todavía está por definir.
cundarios resultantes del bloqueo (p. ej., extrapiramidalismo agudo) su-
fren el fenómeno de la tolerancia. En cambio, las neuronas que proyec-
tan a la corteza frontal no presentan el bloqueo por despolarización 3.3. Selectividad en los síntomas esquizofrénicos
(quizá porque tienen menos autorreceptores en su terminación); en este
sistema, el bloqueo postsináptico supera el mecanismo de compensa- Se ha señalado anteriormente que los neurolépticos
ción, se mantiene y no presenta signos de tolerancia. clásicos mejoran más y antes los síntomas positivos que
Estos resultados sugieren que la actividad antipsicótica se instaura los negativos de la esquizofrenia. De nuevo, la clozapina
cuando la actividad dopaminérgica disminuye definitivamente, tanto
por bloqueo postsináptico de los receptores en las áreas de proyección se desmarca ya que se caracteriza por mejorar también los
dopaminérgica como por el silencio de las neuronas debido al bloqueo síntomas negativos (en grado variable) y ciertos aspectos
por despolarización, tanto a nivel cortical como a la altura del sistema de la función cognitiva, así como por mejorar a pacientes
límbico. La acción en el estriado, sin embargo, no parece que contri- que se resisten a la acción de los neurolépticos típicos. Esto
buya a la acción terapéutica y sí, en cambio, a la yatrogenia extrapira-
midal aguda y crónica (discinesia tardía) y a la catalepsia.
lleva a considerar cuáles son los sistemas cerebrales res-
Si la eficacia antipsicótica de los neurolépticos se debe, al menos en ponsables de dichos síntomas y por qué determinados neu-
parte, al bloqueo de la actividad dopaminérgica, queda implícita la idea rolépticos afectan a unos y no a otros. Como corolario, la
de que en la esquizofrenia existe un predominio de actividad dopami- respuesta a estas preguntas puede servir para conocer con
nérgica. Ya se ha explicado anteriormente que no se ha podido de- exactitud dónde actúan estos fármacos.
mostrarla. La conclusión debe ser que, si la acción terapéutica es real-
mente consecuencia de la acción antidopaminérgica, el exceso de
actividad dopaminérgica será un concepto no absoluto sino relativo, Hay indicios que apuntan a la idea de que existe una asociación en-
parcial, en relación con la actividad de algún otro sistema desconocido tre los síntomas negativos de la esquizofrenia y la reducción de la fun-
que se encuentre deprimido, es decir, existiría un desequilibrio funcio- ción del lóbulo frontal. De hecho, estos síntomas se parecen a los que
nal entre el sistema dopaminérgico y otro u otros sistemas, en el que la muestran los pacientes con lesiones del lóbulo frontal. En la esquizo-
actividad del primero prevalecería sobre los otros; los neurolépticos se frenia hay una reducción en la actividad metabólica de dicha región,
limitarían a restablecer el equilibrio. demostrable con técnicas de neuroimagen, y dentro de ella la corteza
prefrontal dorsolateral desempeña un papel especial en las funciones
cognitivas complejas, como son el discernimiento y la estrategia. Varios
datos indican que esta área está sometida a la influencia de la inerva-
3.2. Selectividad en las acciones ción dopaminérgica mesocortical. Esto significa que los síntomas ne-
gativos de la esquizofrenia serían la consecuencia de una hipofunción
El patrón de acciones anteriormente descrito responde dopaminérgica mesocortical, razón por la cual difícilmente un blo-
a la actividad de las fenotiazinas y las butirofenonas clási- queante dopaminérgico podría mejorarlos. El problema, entonces, se
cas: los neurolépticos típicos. Los nuevos neurolépticos o plantea en cómo hay que explicar la acción eficaz de la clozapina ya que
atípicos, iniciados en parte con las benzamidas sustituidas mejora los síntomas negativos, a pesar de que se comporta como blo-
y definitivamente reconocidos tras la experiencia con clo- queante de receptores dopaminérgicos.
Datos experimentales diferentes de los anteriormente explicados
zapina, muestran importantes diferencias. De ellas destaca pueden arrojar nueva luz sobre esta aparente paradoja. Se acepta que
la menor capacidad de producir catalepsia en animales de la inducción en una neurona de genes de acción inmediata (p. ej., el
experimentación, a dosis que bloquean bien los signos de c-fos) por parte de un agente (físico o químico) refleja la acción esti-
hiperactividad dopaminérgica provocada, hecho que se co- muladora de dicho agente sobre esa neurona. Todos los antagonistas
D2, incluidos los fármacos antipsicóticos, aumentan los niveles de pro-
rresponde con una menor tendencia a producir reacciones teína Fos en el estriado de la rata, pero lo hacen de manera diferen-
extrapiramidales agudas y crónicas, y la menor capacidad ciada: todos ellos administrados de forma aguda (típicos y atípicos) au-
de producir elevación de prolactina. Con ello se rompe el mentan la expresión de Fos en el compartimiento del núcleo accumbens
concepto unitario de que catalepsia, acción antipsicótica, denominado concha del accumbens, mientras que sólo los típicos (los
extrapiramidalismo y aumento de prolactina son propie- que provocan extrapiramidalismo) incrementan Fos en el neoestriado
(caudado/putamen). Esta activación neuronal corresponde probable-
dades inherentes y necesarias de cualquier bloqueante D2. mente a la reacción excitadora consecutiva al bloqueo de receptores an-
tes señalada y su selectiva diferenciación explica la selectividad del si-
De entrada, el bloqueo D2 no es indispensable para que haya acción tio en que actúan los diversos neurolépticos.
antipsicótica, ya que la metoclopramida es otra benzamida (v. cap. 44) Pero dentro de los neurolépticos atípicos, la clozapina muestra una
que bloquea D2, produce reacciones extrapiramidales y no tiene activi- peculiaridad no compartida por los demás: la capacidad de activar en
dad antipsicótica. La sulpirida, clozapina y remoxiprida son bloquean- la corteza prefrontal medial de la rata, en su porción más ventral, la li-
tes D2 (tabla 31-2), pero ofrecen una o varias de las siguientes carac- beración de dopamina y la formación de las proteínas Fos y Fras. La
terísticas: a) mayor selectividad por los sistemas dopaminérgicos corteza infralímbica de la rata parece que corresponde a la corteza or-
mesolímbico y mesocortical (dependientes del núcleo A10) que por el bitaria medial del primate y a los aspectos ventrales de la región cingu-
nigroestriado (dependiente de A9); esto explica que provoquen menos lada anterior; es menos claro si la corteza prelímbica de la rata corres-
catalepsia y menos extrapiramidalismo y b) se amplía el número y tipo ponde a la corteza prefrontal dorsolateral de los primates y de la especie
de receptores que algunos de estos fármacos bloquean; además de blo- humana. Es evidente, pues, que la clozapina ejerce acciones muy ca-
quear D2, bloquean con no poca afinidad otros subtipos, como es el caso racterísticas: aumenta la concentración extracelular de dopamina y la

7. 31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 539
expresión de Fos en la corteza prefrontal de la rata, sobre todo en su butirofenonas o de las benzamidas, pero tanto unas como otras antagoni-
porción más ventral, y esto se corresponde con acciones de la clozapina zan en el sistema límbico la activación de la adenililciclasa ligada a la no-
también peculiares en la especie humana: la mejoría de los síntomas ne- radrenalina, con independencia del bloqueo de a-adrenoceptores. Este
gativos, precisamente los que se corresponden con la hipofunción de la tipo de acciones, junto con el bloqueo dopaminérgico, puede contribuir
corteza prefrontal, y su eficacia para mejorar síntomas rebeldes a otros a la expresión de alguna de las acciones fundamentales, como puede ser
neurolépticos. el antagonismo de la conducta de autoestimulación provocada en ani-
Los neurolépticos atípicos racloprida, sulpirida y remoxiprida, con males mediante colocación de electrodos en los sistemas catecolami-
un perfil propio de acción sobre receptores D2-D4 no inducen Fos en la nérgicos, y ayudar a aplacar ciertos procesos de reforzamiento o a re-
corteza prefrontal. Tampoco lo hacen los bloqueantes específicos D1/D5 ducir el impacto de estímulos o procesos particularmente motivadores
ni los antagonistas de receptores 5-HT2A o de otros tipos de receptores. de la conducta —lo que se ha denominado «el componente anhedónico»
Por lo tanto, parece que la clozapina actúa por un mecanismo diferente de los neurolépticos—, y contribuir así a la acción antipsicótica.
y no asociado a receptores conocidos, quizás un subtipo de receptores Los neurolépticos modifican también los niveles de neuropéptidos
dopaminérgicos aún no identificado. De hecho, su doble acción —libe- en el SNC y, más concretamente, en el sistema límbico, donde muchos
ración de dopamina e inducción de genes de acción inmediata— es com- de ellos forman parte de circuitos de axón corto que interconectan unas
partida por otros agonistas dopaminérgicos. Se ha propuesto también estructuras con otras. Aumentan los niveles de neurotensina, quizá
que la acción del fármaco sobre las neuronas de la corteza prefrontal como consecuencia del bloqueo dopaminérgico, péptido al que se le re-
podría no ser directa sino transináptica, es decir, consecuencia de la ac- conocen ciertos efectos «de tipo neuroléptico». También elevan los ni-
tivación en otros núcleos que envían fibras de carácter glutamatérgico veles cerebrales de algunos péptidos opioides como la b-endorfina y al-
a la corteza (tálamo medial, amígdala basolateral, corteza entorrinal e gunas encefalinas; sin embargo, el papel de estos péptidos en el cuadro
hipocampo). De hecho, la clozapina provoca Fos también en el núcleo esquizofrénico dista mucho de estar aclarado.
periventricular del tálamo. Por último, es posible también que la clo-
zapina facilite la actividad glutamatérgica que desde la corteza se pro-
yecta hacia el sistema límbico, como se ha explicado en I, 1.3, e influye 3.6. Otras acciones neuropsicofarmacológicas
sobre la actividad dopaminérgica de este sistema.
Los neurolépticos deprimen en mayor grado las respuestas condi-
Todos estos hechos confirman la idea de que la hipótesis dopami-
cionadas de evitación que las de escape. Se piensa que tienen capacidad
nérgica, tal y como fue planteada inicialmente, dista de ser una hipóte-
de provocar la pérdida de la respuesta a ciertos estímulos que contro-
sis unitaria y excluyente; requiere el análisis riguroso de las funciones
lan el ambiente, en función de la importancia que estos estímulos pue-
de otros sistemas neuroquímicos. La eficaz incorporación de nuevos
den tener para el individuo. De hecho, llegan a deprimir la reacción de
neurolépticos atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia puede
atención y de vigilia (arousal), tanto en sus manifestaciones eléctricas
ayudar a esclarecer nuevos datos patogenéticos.
como conductuales, provocada por estímulos de carácter sensorial,
como si se tratara de una desaferentización. Esto significa que los fár-
macos serían capaces de modular el control que los estímulos externos
3.4. Fenómenos de hipersensibilidad son capaces de ejercer sobre la conducta. Asimismo, los neurolépticos
alivian en el hombre las reacciones emocionales excesivas y destructo-
La administración mantenida de neurolépticos provoca
ras que son provocadas por acontecimientos molestos o irritantes. Ten-
un fenómeno de hipersensibilidad ocasionado por un au- drían la virtud de frenar la tendencia del organismo a responder con
mento en el número de receptores D2 postsinápticos. Este irritación agresiva tras experimentar un suceso desagradable, y susti-
efecto se aprecia claramente sobre el estriado y es menos tuirla por una valoración previa y anticipada de lo que va a ocurrir; me-
claro sobre la corteza. En consecuencia, se puede demos- diante este control se puede desarrollar y mantener una forma de con-
ducta que llega a valorar y a buscar la gratificación y el equilibrio.
trar mayor sensibilidad en la respuesta a fármacos ago- En cuanto a la actividad EEG, los neurolépticos incrementan las on-
nistas dopaminérgicos. En realidad bastan unos pocos días das lentas, en mayor grado las q que las d, y reducen la actividad b rá-
de administración (de 7 a 15) para que se pueda objetivar pida y la a. Esporádicamente se observa también actividad disrítmica,
el aumento de receptores y la consiguiente hipersensibi- patrones paroxísticos, puntas e incluso complejos punta-onda, que in-
dican un estado de hiperactividad eléctrica latente o declarada. Ésta
lidad. Normalmente, ésta permanece oculta por la acción
puede ser la causa de que reduzcan el umbral convulsivante del elec-
bloqueante del neuroléptico, pero puede expresarse si troshock y de otros fármacos convulsivantes e incluso de que puedan
aparece una causa que descompense el equilibrio: admi- activar focos de enfermos epilépticos.
nistración de una sustancia dopaminérgica, reducción de
dosis o supresión del neuroléptico. Para muchos autores,
esta hipersensibilidad dopaminérgica es la base de una 4. Otros efectos farmacológicos
reacción adversa que aparece en ocasiones tras trata-
mientos prolongados: la discinesia tardía (v. 5.2). 4.1. En el tronco cerebral
La actividad antiemética no está ligada a la actividad
3.5. Acción sobre otros sistemas de transmisión antipsicótica porque hay miembros de las familias de
neurolépticos que son antieméticos, pero carecen de ac-
El bloqueo dopaminérgico constituye actualmente la hipótesis más tividad antipsicótica.
coherente de la acción neuroléptica, pero, como ya se ha indicado, que-
dan muchos puntos oscuros por explicar. Según se aprecia en la ta-
La acción antiemética se debe principalmente a la
bla 31-2, varios sistemas neuroquímicos presentes en el sistema límbico depresión de la zona gatillo quimiorreceptora del área
y en la corteza pueden ser afectados por estos fármacos. Además, y postrema, si bien a grandes dosis algunos, como la clor-
como consecuencia del tratamiento crónico, pueden surgir fenómenos promazina, deprimen el centro del vómito (v. mecanis-
compensatorios en otros sistemas neuroquímicos e, incluso, en la acti- mos en cap. 44).
vidad mediada por compuestos que cotransmiten con la dopamina,
como por ejemplo la colecistocinina. Pueden modificar la respiración cuando se administran
El bloqueo de a-adrenoceptores, ostensible tanto a nivel central como por vía parenteral, haciéndola más lenta y profunda. En
periférico, es más evidente en el caso de las fenotiazinas que en el de las función de la dosis llegan a deprimir el centro vasomotor,

8. 540 Farmacología humana
tanto de forma directa como por su respuesta refleja al es- tonérgicos e histamínicos; la intensidad del bloqueo es
tímulo en otras estructuras nerviosas, centrales o periféri- variable según el neuroléptico y el tipo de receptor. En
cas; con ello se consigue una buena estabilidad circulatoria. consecuencia, pueden producir sequedad de boca, estre-
A la acción central se puede sumar la acción periférica ñimiento, dificultad para la micción, pérdida de eyacula-
bloqueante a-adrenérgica y anticolinérgica que poseen ción e hipotensión postural. En cuanto a las acciones de
algunos neurolépticos. algunos neurolépticos sobre el sistema nervioso entérico
y la motilidad gastrointestinal, véase capítulo 44.
4.2. Efectos neuroendocrinos
5. Reacciones adversas generales
Modifican principalmente las funciones de relación hi-
potálamo-hipofisaria: Algunas derivan del propio mecanismo de acción,
mientras que otras son de carácter alérgico o de causas
a) Aumentan la secreción y liberación de prolactina, desconocidas; unas aparecen de manera inmediata, a
tanto por inhibir la vía dopaminérgica que controla la se- dosis terapéutica o por sobredosificación, mientras que
creción hipotalámica del factor inhibidor de prolactina, otras lo hacen de forma diferida. La gravedad y la fre-
como por bloquear directamente los receptores dopami- cuencia son también variables, pero con más frecuencia
nérgicos que existen en las células mamotrofas de la hi- de lo que se piensa, su carácter desagradable puede li-
pófisis. mitar el cumplimiento terapéutico por parte del enfermo.
b) Producen amenorrea en las mujeres, por reducir
la secreción de las gonadotropinas FSH y LH; de hecho, 5.1. Sedación y bloqueo vegetativo
desaparece el pico de LH característico de la ovulación. La sedación es completamente independiente de la ac-
Pueden aparecer reacciones de seudoembarazo y, en el ción neuroléptica y no contribuye a la acción antipsi-
varón, reducción del tamaño testicular y de la concen- cótica; suele desarrollarse tolerancia a la acción sedante
tración de andrógenos. Se aprecia también reducción de durante los primeros días. El bloqueo vegetativo es con-
la libido en el hombre. secuencia de la acción antagonista sobre receptores
c) Llegan a inhibir la secreción de hormona del cre- a-adrenérgicos y colinérgicos, y se manifiesta por los efec-
cimiento, aun cuando no se han descrito alteraciones en tos ya conocidos. Tanto la sedación como el bloqueo neu-
el crecimiento de las personas jóvenes sometidas al tra- rovegetativo son muy variables según la familia y el com-
tamiento con neurolépticos. Ocasionan acciones varia- puesto utilizado (tabla 31-3).
bles sobre la secreción de ACTH.
d) El tratamiento crónico provoca un incremento en
los niveles del opioide endógeno met-encefalina en el es-
5.2. Reacciones extrapiramidales
triado, así como un aumento de b-endorfina en el plasma, Unas son agudas, por sobredosificación: parkinso-
tanto de animales como de personas esquizofrénicas; su nismo, movimientos discinéticos y acatisia; otras apa-
repercusión clínica todavía está por determinar. recen en el curso del tratamiento crónico: la discinesia tar-
e) En ocasiones, algunos neurolépticos provocan un día. En las agudas aparece el fenómeno de la tolerancia.
cuadro que sugiere secreción aumentada de hormona an- Las reacciones agudas aparecen como consecuencia
tidiurética, con hiponatremia, hipoosmolaridad del suero del bloqueo de receptores dopaminérgicos en la vía ni-
y una muy elevada osmolaridad en orina, sin síntomas de groestriada. Esto explica el síndrome parkinsoniano, cuyo
deshidratación. mecanismo patogénico es comparable al que ocurre en la
f) Con frecuencia, los enfermos tratados con neuro- enfermedad de Parkinson (v. cap. 30): temblor, marcha
lépticos aumentan de peso, tanto por un incremento del festinante, salivación, rigidez, facies inexpresiva. Téngase
apetito como por una posible reducción de la actividad presente que algunos de estos síntomas también pueden
física. ser propios de la misma enfermedad psicótica. El parkin-
sonismo responde bien a la terapéutica anticolinérgica; la
Resulta difícil concretar la causa de todas estas alte- levodopa y los agonistas dopaminérgicos lógicamente es-
raciones. Ciertamente, el bloqueo de receptores dopa- tán contraindicados porque, al activar receptores dopa-
minérgicos es el responsable de algunas de ellas, pero la minérgicos, agravan la enfermedad psicótica.
intrincada interacción de diversos sistemas de neuro- En cuanto a los movimientos discinéticos y la acatisia,
transmisión (diversas monoaminas, péptidos, etc.) en los puede coexistir en su patogenia una mezcla de bloqueo
mecanismos neuroendocrinos hace difícil proponer un dopaminérgico de receptores postsinápticos y de hiper-
mecanismo unitario para todas. actividad neuronal dopaminérgica por bloqueo de auto-
rreceptores; existe, en definitiva, un desequilibrio en el
delicado equilibrio de mecanismos dopaminérgicos del
4.3. Efectos vegetativos
estriado. Ceden al reducir la dosis; si la discinesia es muy
Pueden bloquear receptores de localización periféri- intensa, se puede administrar diazepam o un anticolinér-
ca: dopaminérgicos, colinérgicos, a-adrenérgicos, sero- gico por vía parenteral (v. cap. 30, VI, 3).

9. 31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 541
Tabla 31-3. Perfil farmacológico de los neurolépticos
Potencia antipsicótica Sedación Efectos vegetativos Síntomas extrapiramidales
Antipsicóticos típicos
Clorpromazina + ++(+) ++ +
Clorprotixeno ++ +++ ++(+) +
Flufenazina +++ + + ++(+)
Flupentixol +++ + + ++
Haloperidol +++ + + +++
Levomepromazina ++ +++ +++ +
Perfenazina +++ ++ + ++
Pimozida +++ (+) + ++
Tioridazina + ++(+) ++(+) +
Antipsicóticos atípicos
Clozapina + +++ +++ (+)
Olanzapina ++ + +(+) +
Risperidona +++ ++ ++ ++
Sertindol +++ + ++ +
Sulpirida + + + ++
Zotepina + +++ +++ +
La discinesia tardía aparece en general tras varios me- cación de neurolépticos a los mínimos requeridos para un
ses o años de tratamiento; a diferencia de las reacciones control suficiente de la enfermedad esquizofrénica.
anteriores, empeora al reducir o tratar de suspender el El síndrome neuroléptico maligno es una infrecuente y
tratamiento o al añadir fármacos anticolinérgicos, mien- grave reacción que aparece con dosis muy altas de neuro-
tras que mejora temporalmente al incrementar la dosis lépticos potentes. Se caracteriza por un estado de catato-
de neuroléptico. Se manifiesta de forma muy variada: mo- nía, inestabilidad del pulso y de la presión arterial, estupor,
vimientos bucolinguofaciales, movimientos coreicos de hipertermia y a veces mioglobinemia. Recuerda el cuadro
cuello, tronco o extremidades, de intensidad y combina- de la hipertermia maligna (v. cap. 28) e incluso a veces es
ciones muy variables. Por las características señaladas, ha tratado con dantroleno, pero no parece que existan altera-
sido considerado un cuadro característico de hiperactivi- ciones en el metabolismo del calcio del músculo esquelé-
dad dopaminérgica en el eje nigroestriado, consecuencia tico, como en aquel caso. La mortalidad es elevada (10 %)
del desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopa- y requiere fundamentalmente un tratamiento de apoyo sin-
minérgicos (v. 3.1), pero ciertos datos de naturaleza clí- tomático, administración de un agonista dopaminérgico
nica y experimental no encajan del todo con esta hipóte- (bromocriptina, 30 mg/día) y dantroleno (400 mg/día).
sis. La discinesia se manifiesta a veces en la evolución
natural de la esquizofrenia no tratada con neurolépticos;
5.3. Reacciones cardiovasculares
el síndrome aparece con frecuencia de manera muy tar-
día, a pesar de que la hipersensibilidad de receptores se Aparte la hipotensión postural, secundaria al bloqueo
aprecia ya en las primeras semanas de tratamiento; sólo a-adrenérgico, pueden aparecer alteraciones electro-
el 20 % de los enfermos desarrolla el cuadro, aunque la cardiográficas inespecíficas descritas, sobre todo, en el
hipersensibilidad en animales aparece de modo cons- tratamiento con algunas fenotiazinas, en particular la tio-
tante; en el 40 % de los enfermos, el síndrome continúa ridazina: prolongación de la repolarización ventricular
meses después de retirar la medicación, aun cuando la hi- con alargamiento del espacio QT, ensanchamiento, apla-
persensibilidad desaparece. Por todo ello, no se descarta namiento o inversión de la onda T, T bicúspide y onda U.
la posibilidad de que en la patogenia intervengan facto- En general, estas alteraciones son reversibles con pota-
res adicionales, como la reducción de la actividad GABA sio. No se sabe en qué grado estas alteraciones son res-
originada en el estriado o cambios en la actividad de otros ponsables de algunas muertes súbitas ocurridas en per-
sistemas neuroquímicos, o incluso que participen modi- sonas que tomaban fenotiazina.
ficaciones estructurales propias de la misma enfermedad
esquizofrénica.
5.4. Reacciones alérgicas, dérmicas
El tratamiento de la discinesia tardía es muy difícil. No
y pigmentarias
es recomendable incrementar la dosis de neuroléptico,
pero está indicada su sustitución por la clozapina. El me- Las fenotiazinas, en particular la clorpromazina, pue-
jor método es prevenir su aparición, limitando la dosifi- den desarrollar ictericia colestásica de carácter alérgico,

10. 542 Farmacología humana
con una frecuencia inferior al 0,5 %, que aparece den- nico, y sedación. De las piperidínicas destacan la tiorida-
tro de las primeras 4 semanas de tratamiento y es de zina, por su menor inducción de reacciones extrapira-
curso benigno. En ocasiones puede haber agranuloci- midales, por no tener actividad antiemética y producir se-
tosis, más frecuente con la clozapina, la tioridazina y la dación e hipotensión, y la metopimazina, que tiene acción
clorpromazina. Se observan también reacciones alér- antiemética, pero no es útil como antipsicótica. Las pipe-
gicas en la piel en forma de fotosensibilidad. Estas re- razínicas se caracterizan por su gran potencia, provocan
acciones no deben confundirse con la coloración azul poca sedación, pero con frecuencia causan reacciones ex-
grisácea que puede aparecer en las zonas de la piel ex- trapiramidales.
puesta a la luz durante el tratamiento crónico con fe- Los tioxantenos son derivados de las fenotiazinas y no
notiazinas, y que se debe al depósito de gránulos pig- ofrecen especiales ventajas sobre las fenotiazinas. En Es-
mentarios marrones, relacionados con la melanina. paña, sólo se utiliza el zuclopentixol o cis(Z)-clopentixol
Estos depósitos pueden aparecer también en el área por vía oral o por vía parenteral; dentro de esta última
subcapsular anterior y en la corteza anterior del crista- hay una forma depot (enantato). Fuera de España se uti-
lino y en la superficie posterior de la córnea. La retino- lizan también el clorprotixeno y el tiotixeno. La biodis-
patía pigmentaria es propia de la tioridazina a dosis ma- ponibilidad media del zuclopentixol es del 50 %; se eli-
yores de 0,8-1 g/día. mina por metabolización hepática con una semivida de
15-25 horas.
La absorción por vía oral no es muy rápida (tmáx de 2-
5.5. Alteraciones endocrinas
4 horas) y la biodisponibilidad es del 30-35 % debido al
Como consecuencia de las acciones descritas en 4.2, fenómeno de primer paso (tabla 31-4); de ahí que existan
producen aumento de peso, impotencia, reducción de grandes variaciones interindividuales en las concentra-
la libido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con ga- ciones plasmáticas alcanzadas, hasta de 20 veces. Por su
lactorrea o sin ella, amenorrea e irregularidades mens- alta liposolubilidad atraviesan bien la barrera hematoen-
truales. cefálica; la distribución dentro del cerebro puede variar
de un producto a otro, lo que quizá contribuye a la dife-
renciación de algunas acciones farmacológicas. Se fijan
6. Interacciones
mucho a proteínas plasmáticas y tisulares. La eliminación
a) De carácter farmacodinámico: potencian la ac- es casi exclusivamente por metabolización hepática, que
ción de otros depresores centrales: opioides, ansiolíti- origina numerosos metabolitos; las principales modifica-
cos, hipnóticos, anestésicos y alcohol. Por su capacidad ciones tienen lugar tanto en los anillos como en la cade-
de bloquear receptores colinérgicos y adrenérgicos, an- na lateral: desmetilación, sulfoxidación, hidroxilación,
tagonizan la acción de los fármacos que actúan como O-metilación, N-oxidación, desalquilación de la cadena
agonistas en estos receptores y aumentan la acción de lateral; los derivados fenólicos se conjugan con ácido glu-
los respectivos antagonistas. Esto tiene particular im- curónico o con sulfato. Algunos metabolitos pueden mos-
portancia en los ancianos, en los que un bloqueo adre- trar actividad, como al parecer ocurre en el caso de la
nérgico y colinérgico excesivo provoca abundantes clorpromazina (7-hidroxiclorpromazina), la tioridazina
complicaciones, particularmente cardiovasculares y neu- (mesoridazina y metabolitos sulfonados) y la levome-
rológicas. promazina. Las semividas son, en general, largas, por lo
b) De carácter farmacocinético: por su actividad que tardan unos 4-7 días en alcanzar el nivel estable.
anticolinérgica pueden retrasar el vaciamiento gástri- En cuanto a las reacciones adversas, es válido lo des-
co y la absorción de otros fármacos. Inversamente, los crito en II, 5, teniendo en cuenta que, debido al mayor
antiácidos pueden alterar la absorción de los neurolép- uso durante años de la clorpromazina, muchas de las
ticos. reacciones alérgicas se refieren particularmente a ella.
2. Butirofenonas y difenilbutilpiperidinas
III. PROPIEDADES DIFERENCIALES
De las primeras destacan el haloperidol en la clínica
psiquiátrica y el droperidol en anestesia, y de las segun-
A. NEUROLÉPTICOS TÍPICOS das, la pimozida. El haloperidol es en la actualidad el neu-
roléptico más empleado, figurando como prototipo en la
lista de medicamentos esenciales de la OMS. Esto se debe,
1. Fenotiazinas y tioxantenos
probablemente, a su elevada potencia antipsicótica y an-
Entre las que poseen radical alifático destaca la clor- tiemética y a su escasa capacidad de producir sedación y
promazina, primer fármaco que mostró tener eficacia clí- signos de bloqueo a-adrenérgico; ambos factores contri-
nica neuroléptica. Presentan menor potencia antipsi- buyen a que el índice terapéutico sea muy alto y puedan
cótica (en función de la dosis) y mayor capacidad de administrarse, si es preciso, dosis muy altas en períodos
producir bloqueo a-adrenérgico, colinérgico e histamí- cortos de tiempo. Causa, sin embargo, abundantes reac-

11. 31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 543
Tabla 31-4. Características farmacocinéticas y dosificación de los principales antipsicóticos
Dosis (mg)
Biodisponi- Eliminación Intervalo
tmáx bilidad t1/2 Vd urinaria Dosis medias terapéutico
(h) (%) (h) (l/kg) (%) Inicial diarias (ng/ml)
Antipsicóticos típicos
Clorpromazina 2-4 25-65 12-36 10-35 <6 25-100 (vía oral) 200-800 50-300
25-50 (IM)
Flufenazina 2-5 10-50 8-32 5-60? 2,5-5 5-65 0,2-2
Haloperidol 3-6 40-80 15-30 15-20 <3 2,5-5 5-32 5-20
Levomepromazina 1-4 30-70 15-30 20-45 20-50 90-600
Loxapina 1-2 80 4-12 20-50 60-120
Perfenazina 3-5 60-80 10-20 10-36 5-10 8-64
Pimozida 4-8 15-25 30-150 20-40 <1 1-3 9-20
Tioridazina 2-4 10-60 10-30 10 10-20 25-100 100-600
Zuclopentixol 3-5 40-60 15-25 5-10 10-50 6-30
Antipsicóticos atípicos
Clozapina 1-6 40-60 12-36 4-8 20-80 200-600 ¿450?
Olanzapina 5-8 60-80 33 10 5-20
Risperidona 2 66-82 2,8 70
Sulpirida 2-6 15-65 6-15 3 30-50 200 800-1.600
ciones extrapiramidales (tabla 31-3); su actividad antico- trapiramidales, incluida la discinesia tardía, la falta de in-
linérgica es algo inferior a la de las fenotiazinas. La pi- cremento del nivel de prolactina, la eficacia en pacientes
mozida se emplea principalmente en tratamientos pro- en los que habían fracasado los neurolépticos clásicos y
longados. la mayor eficacia para controlar o mejorar los síntomas
El haloperidol se absorbe por vía oral mejor que la negativos de la esquizofrenia. Este perfil es eminente-
clorpromazina, con una biodisponibilidad del 60-65 % mente clínico y exige su contrapartida en los mecanismos
(tabla 31-4); el tmáx por vía oral es de 1,5 a 3 horas y por básicos implicados en la acción diferencial.
vía IM (muy utilizada) de 35 min. Se metaboliza abun- Al igual que los neurolépticos típicos, la clozapina en
dantemente mediante dos mecanismos: N-desalquilación animales inhibe la respuesta de evitación condicionada y
microsómica (dependiente del citocromo P-450), con ro- bloquea la hiperactividad causada por agonistas dopami-
tura de un enlace C-N y formación de dos productos inac- nérgicos, pero, a diferencia de los típicos, o no produce
tivos, y reducción en haloperidol reducido cuya actividad catalepsia (que es un índice preciso de la capacidad de
es el 25 % de la del producto original. La semivida es de producir síntomas extrapiramidales en la especie hu-
18-24 horas. Existe una gran variabilidad interindividual mana) o lo hace a dosis muy superiores a las necesarias
en los niveles que se alcanzan, si bien la variabilidad in- para producir los efectos anteriores. Es decir, la relación
traindividual es muy pequeña. Los niveles terapéuticos entre dosis cataléptica y dosis antievitación es muy alta
se encuentran entre 5 y 20 µg/l. en el caso de la clozapina y muy baja en el caso de los tí-
El decanoato de haloperidol es una forma retard de picos. Esta diferencia puede tener que ver con el hecho
muy lenta absorción, hasta el punto de que la semivida de que la clozapina muestra mayor afinidad por recep-
de eliminación depende de la constante de absorción. tores dopaminérgicos en el paleoestriado y sistema lím-
El metabolismo microsómico del haloperidol es indu- bico que por los situados en el neoestriado. Junto a ello,
cido por la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ri- pueden contribuir otros factores: un perfil propio de afi-
fampicina y tabaco, por lo que estos productos aceleran nidad por receptores de otros sistemas neuroquímicos
el aclaramiento y reducen los niveles. El litio no parece (tabla 31-2) y una acción muy específica en áreas de la
que interactúe con el haloperidol. corteza prefrontal y frontal (v. II, 3.3).
Tras la clozapina se introdujeron otros neurolépticos
de familias muy distintas, con perfiles de afinidad recep-
B. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS torial muy variables, que también se caracterizan por di-
ferenciar ampliamente la dosis antievitación de la dosis
La incorporación de la clozapina a la terapéutica an- cataléptica, y por lo tanto son menos propensos a provo-
tiesquizofrénica marcó una diferencia fundamental en car extrapiramidalismo; por ello se incluyen también en
relación con los neurolépticos clásicos, como ya se ha el grupo de los antiesquizofrénicos atípicos. Ahora bien,
explicado: la escasa propensión a provocar reacciones ex- ninguno de ellos, a excepción de la olanzapina, presenta

12. 544 Farmacología humana
un perfil de acciones idéntico al de la clozapina y no siem- La mayor preocupación es la producción de agranulo-
pre es bien demostrable su capacidad de mejorar sínto- citosis, con un riesgo acumulado del 0,7 % en el primer
mas negativos. Por este motivo, no está justificado nom- año y del 0,8-0,9 % en el segundo. El 80 % de los casos
brar el conjunto de estos fármacos como «clozapínicos o ocurre en los 3 primeros meses, corriendo el riesgo má-
del tipo de la clozapina». ximo durante el tercer mes; es reversible al suspender
la medicación y parece que responde al estimulante de
colonias granulocíticas (filgrastim, v. cap. 58). La causa
1. Clozapina
puede ser alérgica y es de difícil previsión. Actualmente
Es una dibenzodiazepina, neuroléptico de amplio es- se recomienda hacer recuento semanal durante los pri-
pectro con una afinidad relativamente débil por los re- meros meses y cada mes a partir del primer año; pasados
ceptores D1 y D2, mayor afinidad por D4, 5-HT2A, a1 y 2 años ya no aparece el cuadro. Se ha descrito también la
a2-adrenoceptores, muscarínicos y H1. Presenta mayor aparición de eosinofilia y de leucopenia.
selectividad de bloqueo mesolímbico que nigroestriado, Conviene empezar la dosificación de forma gradual
de forma que apenas afecta la actividad de esta última vía para mejorar la tolerabilidad. Se inicia con 25-75 mg/día
y ni siquiera produce en ella, en administración crónica, divididos en 2-3 tomas, seguidas de incrementos de 25 a
el característico aumento de receptores D2. Los estudios 50 mg/día hasta llegar, en el curso de 2 semanas, a la do-
de tomografía con emisión de positrones (PET) en la es- sis de 300-450 mg/día; en ocasiones se ha llegado a los
pecie humana muestran en general niveles bajos de ocu- 900 mg/día.
pación de receptores D2 si se compara con los neurolép-
ticos clásicos, y una elevada ocupación de receptores D1.
2. Olanzapina
Ello explica la relación tan favorable en animales entre
la dosis antievitación y la dosis cataléptica, claramente Se parece a la clozapina tanto por su estructura química
indicadora de su escasa o nula capacidad para provocar como por su perfil farmacológico (tablas 31-2 y 31-3), aun-
reacciones extrapiramidales agudas y discinesia tardía. que es más potente con elevada afinidad por los recepto-
Eleva poco o nada el nivel de prolactina. res D2 y D4, 5-HT2A y receptores muscarínicos. Supera al
Su ventaja, sin embargo, alcanza a otros aspectos de la haloperidol en el control de síntomas negativos, con muy
terapéutica de la esquizofrenia: la capacidad de mejorar escasa actividad extrapiramidal. Su semivida de elimina-
los síntomas más negativos, los cuadros rebeldes a otros ción es de unas 30 horas y las dosis recomendadas son de
antiesquizofrénicos (mejora el 60 % de los pacientes que 5 a 20 mg/día.
no responden a los típicos) y aspectos importantes de la Puede provocar aumento de peso, se ha descrito al-
vida ordinaria. Mejora ciertos aspectos cognitivos (flui- gún aumento de enzimas hepáticas, pero al parecer no
dez verbal, recuerdo inmediato y diferido) y otras fun- produce agranulocitosis. Si estos datos se confirman, el
ciones del lóbulo frontal, pero esta mejoría tarda a veces perfil clínico de la olanzapina tan parecido al de la clo-
algunos meses en consolidarse. Los mecanismos se ex- zapina puede convertirla en uno de los neurolépticos más
plican en II, 3.2 y 3.3. interesantes.
Su biodisponibilidad es del 50 %, se fija a proteínas
plasmáticas en el 95 % y se metaboliza extensamente y
3. Risperidona
con una intensidad muy variada, lo que origina amplias
variaciones individuales; la semivida de eliminación os- Es un derivado benzisoxazol con muy alta afinidad por
cila entre 6 y 30 horas (tabla 31-4). los receptores D2, superior a D1, pero sobre todo con una
Buena parte de las reacciones adversas derivan de su aún mayor afinidad por los receptores 5-HT2A. Aunque
perfil farmacológico. Puede producir molestias gastroin- este hecho suscitó gran interés por pensar que se abría
testinales, taquicardia por bloqueo vagal y, a veces, por una nueva vía de acción antiesquizofrénica, se desconoce
la ligera hipotensión, incontinencia/enuresis (16 %) por todavía su impacto real. Por el bloqueo D2 incrementa la
sobreflujo secundario a la retención vesical. Aunque a ve- prolactina en función de la dosis. A diferencia de la clo-
ces produce sequedad de boca, es sorprendente la fre- zapina no genera Fos en la corteza prefrontal.
cuencia con que produce hipersalivación y sialorrea por Sus propiedades farmacocinéticas se resumen en la ta-
mecanismos no conocidos. Puede favorecer el aumento bla 31-4. Su semivida de eliminación es de 3,6 horas, pero
de peso, pero a veces lo reduce. Ocasionalmente provoca la de su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, alcanza
disfunción sexual y menstrual, pero en mucho menor las 20 horas; existen metabolizadores rápidos y lentos.
grado que las fenotiazinas ya que no afecta la prolactina. Tanto la risperidona como su metabolito se excretan prin-
Ocasiona sedación, pero no provoca reacciones extrapi- cipalmente por riñón. La dosis recomendable es de 2-
ramidales ni discinesia tardía. En el 23-34 % produce mo- 8 mg/día; a esta dosis, la incidencia de reacciones extra-
dificaciones en el EEG, porcentaje superior al de otros piramidales es muy baja, claramente inferior a la del ha-
antipsicóticos; con dosis altas, el riesgo de provocar cri- loperidol, pero por encima de ella la incidencia aumenta
sis convulsivas es también superior al de otros neurolép- claramente. Puede producir astenia, sedación, problemas
ticos. de acomodación, mareo ortostático, palpitaciones, taqui-

13. 31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 545
cardia, aumento de peso y disfunción sexual en el varón. Tabla 31-5. Características farmacocinéticas de los neurolép-
Se ha descrito algún caso de hipertermia neuroléptica ma- ticos de acción prolongada
ligna. En caso de insuficiencia renal y en el anciano dis- Dosis (mg)
minuye el aclaramiento del metabolito activo, por lo que tmáx t1/2 (días) t1/2 (días) e intervalos
(días) una dosis varias dosis (semanas)
conviene reducir la dosis.
Flufenazina, 0,3-1,5 6-9 14 12,5-100 (1-4)
4. Benzamidas sustituidas decanoato
Flufenazina, 2-3 3-4 12,5-100 (1-4)
La sulpirida fue la primera benzamida utilizada en el enantato
tratamiento de la esquizofrenia, destacando desde el prin- Flupentixol, 7 8 17 10-50 (2-4)
cipio por su menor incidencia de reacciones extrapirami- decanoato
dales, como corresponde a su favorable relación entre do- Fluspirileno 2 7 2-6 (1)
sis antievitación y dosis cataléptica (v. anteriormente). Su Haloperidol, 3-9 21 20-400 (4)
decanoato
afinidad se limita a los receptores D2 y D3. En la clínica
Penfluridol 0,5 2-10 20-200 (1)
humana muestra eficacia antiesquizofrénica con escasa Perfenazina, 2-3 4-6 25-200 (1-2)
acción sedante o vegetativa, menor incidencia de extra- enantato
piramidalismo que los neurolépticos típicos y baja inci- Pipotiazina, 50-600 (4)
dencia de discinesia tardía. palmitato
La tiaprida también presenta afinidad D2, pero poca Pipotiazina, 100-450 (1-20)
actividad antipsicótica; aplaca la conducta agitada y la hi- undecilinato
peractividad psicomotora. Al igual que la sulpirida, tiene Zuclopentixol, 4-7 19 50-600 (1-4)
actividad antiemética. decanoato
Todas ellas se absorben bien por vía oral con biodis-
ponibilidad superior al 80 %. La semivida de la sulpirida
es de 6-8 horas y de 4 horas la de la tiaprida. Se eliminan 6. Neurolépticos de acción prolongada
por orina en forma activa en proporción variable (10-
40 %). En el caso de la sulpirida, el aclaramiento dismi- En su mayoría se forman por esterificación de su grupo
nuye en proporción al de la creatinina, por lo que es ne- hidroxilo con un ácido graso de cadena larga; los ésteres
cesario reducir la dosis entre el 35 y el 70 % según el grado se disuelven después en distintos tipos de aceite vegetal
de hipofunción renal. Las dosis iniciales son 300 mg/día y se administran por vía intramuscular (formas depot).
y se incrementan paulatinamente pudiendo llegar a los Aunque a nivel mundial se dispone de muchos prepara-
1.500-2.000 mg/día de sulpirida. dos de acción prolongada, en España se utilizan el deca-
noato de zuclopentixol, el decanoato de flufenazina y el
La remoxiprida es también un antagonista selectivo de D2 con baja palmitato de pipotiazina.
potencia y presenta también afinidad por el receptor s (v. cap. 25)
aunque no se conocen las consecuencias que ello pueda tener. Tiene
La peculiaridad de los ésteres reside en sus caracterís-
también un índice muy favorable en la relación dosis antievitación/do- ticas cinéticas: la velocidad de absorción es más lenta que
sis cataléptica; aumenta el nivel de prolactina en proporción a la do- la de eliminación (tabla 31-5). Las consecuencias de esta
sis, aunque en menor grado que la sulpirida. Su eficacia clínica es si- propiedad son: a) el tiempo necesario para alcanzar la
milar a la de otros antipsicóticos sin que se pueda demostrar que tiene
concentración plasmática estable depende de la cons-
una especial incidencia sobre síntomas negativos o en casos de resis-
tencia a otros fármacos. La tolerabilidad era en general aceptable, tante de absorción y puede tardar días o semanas en con-
pero la aparición de varios casos de anemia aplásica forzó a retirar el seguirse; b) la concentración plasmática estable continúa
producto en varios países (incluida España), aunque aún se mantiene siendo función de la velocidad de eliminación, y c) la larga
en otros bajo restricción (recuentos semanales durante 6 meses y des- semivida, sobre todo después de varias dosis, determina
pués cada mes).
Otras benzamidas son la racloprida y la amisulprida, con igual se-
que los efectos persistan durante mucho tiempo después
lectividad por los receptores D2. No presentan especiales ventajas, en de suspendida la medicación; esto tiene importancia para
su conjunto, sobre otros antipsicóticos. valorar las reacciones adversas. Como los niveles estables
son bajos, las formas depot sólo sirven como terapéutica
5. Otros antipsicóticos de mantenimiento; nunca se deberá iniciar con ellas un
tratamiento.
El sertindol tiene alta afinidad por los receptores 5-HT2A, D2 y a1.
Su semivida de eliminación es de unos 3 días. Su eficacia clínica parece
similar a la del haloperidol, con menor incidencia de reacciones extra-
piramidales. Provoca aumento de peso, reducción del eyaculado en el IV. APLICACIONES TERAPÉUTICAS
varón y prolongación QTc en el ECG.
La quetiapina es una dibenzotiazepina con una semivida de unas
3 horas aunque la duración de su efecto clínico es mayor por la fijación 1. Esquizofrenia
a los receptores. Presenta también mayor afinidad relativa por 5-HT2A
que por D2. Provoca pocas reacciones extrapiramidales y carece de ac- La acción beneficiosa de los neurolépticos está fuera
ción anticolinérgica. Puede prolongar el QTc del ECG. de toda duda, si bien su eficacia varía según la naturaleza