2. patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Trastornos primarios del número y/o
función de los fagocitos: descripción general" .)
GESTIÓN
El tratamiento de la CGD se centra en el diagnóstico y tratamiento agresivo de las infecciones.
La reducción de la mortalidad y la morbilidad observada en las últimas décadas se puede
atribuir en gran medida a la profilaxis antimicrobiana y al rápido reconocimiento y tratamiento
de las infecciones en estos pacientes [ 1 - 4 ].
Los pilares de la gestión de CGD son [ 5 ]:
Profilaxis antimicrobiana : la profilaxis antimicrobiana en pacientes con EGC se basa en una
combinación de terapia antibacteriana y antifúngica con o sin terapia inmunomoduladora. La
tríada de terapias utilizadas en Estados Unidos es la siguiente:
Esta terapia combinada reduce drásticamente la tasa de infecciones graves de una por
paciente-año a casi una cada 10 pacientes-año [ 1-3,5,6 ]. La terapia con IFN-gamma se usa con
menos frecuencia fuera de los Estados Unidos. (Consulte 'Terapia inmunomoduladora con
interferón gamma' a continuación).
Profilaxis antibacteriana : la profilaxis antibacteriana de por vida es el estándar de atención
para los pacientes con EGC a pesar de la falta de ensayos aleatorios que examinen este
enfoque. Hay varias series retrospectivas que sugieren que trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-
SMX) es eficaz para prevenir infecciones bacterianas [ 1, 7 - 9 ]. Por lo tanto, se sugiere la
profilaxis antibacteriana de por vida con TMP-SMX (5 mg/kg/día hasta un máximo de 320 mg,
basado en el componente trimetoprim [TMP], administrado por vía oral en dos dosis diarias
divididas). Varios centros utilizan una dosis de una vez al día para mejorar la adherencia al
tratamiento. Las alternativas para pacientes alérgicos a las sulfonamidas incluyen trimetoprima
sin sulfametoxazol, penicilinas estables a beta-lactamasas (p. ej.,dicloxacilina ), cefalosporinas o
fluoroquinolonas.
Profilaxis antibacteriana y antifúngica de por vida
●
Diagnóstico precoz de la infección.
●
Manejo agresivo de las complicaciones infecciosas.
●
Antibacteriano: trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX o cotrimoxazol)
●
Antifúngico – Itraconazol
●
Inmunomodulador – Interferón (IFN) gamma
●
3. En una de estas series, 11 pacientes fueron seguidos dentro y fuera de la profilaxis
antibacteriana. TMP-SMX redujo la incidencia de infecciones bacterianas de 15,8 por 100
pacientes-mes a 6,9 por 100 pacientes-mes en pacientes con EGC ligada al cromosoma X (n = 4)
y de 7,1 a 2,4 por 100 pacientes-mes en pacientes con enfermedad autosómica CGD recesiva (n
= 7) [ 1 ]. La profilaxis con TMP-SMX no resultó en un aumento de las infecciones por hongos.
Profilaxis antimicótica : la llegada y evolución de los fármacos antimicóticos azólicos han
alterado drásticamente las consecuencias clínicas de las infecciones fúngicas en la EGC. La
profilaxis antimicótica de por vida es el estándar de atención para los pacientes con EGC. Varias
series de observación y un único ensayo aleatorizado demostraron que el itraconazol es muy
eficaz como profilaxis antifúngica en la EGC, aunque aún pueden producirse infecciones
fúngicas [ 2,10-14]. El itraconazol es el tratamiento recomendado para la profilaxis antimicótica
de por vida. Para los niños que no pueden tragar pastillas, administramos 5 mg/kg de solución
oral una vez al día, dosis máxima de 200 mg. Para los pacientes que pueden tragar pastillas,
utilizamos la concentración de la cápsula más cercana a 5 mg/kg/día (cápsula de 100 mg o 200
mg). Se producen infecciones fúngicas resistentes al itraconazol, pero la mayoría ha respondido
al voriconazol o posaconazol [ 15,16 ].
En el ensayo aleatorizado, se asignó a 39 pacientes para recibir placebo o itraconazol (100 mg
por vía oral por día en pacientes de 5 a 12 años; 200 mg por vía oral por día en pacientes ≥13
años o ≥50 kg) durante un año [ 2 ]. A partir de entonces, alternaron entre itraconazol y placebo
anualmente. Todos los pacientes estaban bajo profilaxis antibacteriana y la mayoría recibió IFN-
gamma profiláctico. Se informaron siete infecciones fúngicas invasivas que requirieron terapia
sistémica en pacientes que recibieron placebo en comparación con solo una infección fúngica
grave mientras recibieron itraconazol. (Se informó que este único paciente no cumplió con la
profilaxis antimicótica).
En una serie de 67 pacientes adultos, se informó que 24 de 29 pacientes con infecciones
respiratorias fúngicas invasivas recibían profilaxis con itraconazol [ 14 ]. Sin embargo, de los
siete pacientes a los que se les midieron los niveles séricos de itraconazol, cinco tenían niveles
bajos.
Terapia inmunomoduladora con interferón gamma : la terapia inmunomoduladora con
IFN gamma es parte del régimen profiláctico en algunos centros de los Estados Unidos, aunque
no se ha adoptado tan ampliamente en otros países. Los problemas que afectan el uso de IFN-
gamma en pacientes con EGC en todo el mundo incluyen la necesidad de administración
mediante inyección, el costo y la falta de familiaridad general con las terapias con citocinas [
11,12,17 ]. Además, se ha argumentado que el pronóstico de la EGC ha mejorado
4. significativamente desde la llegada de la profilaxis antifúngica de rutina con itraconazol , lo que
reduce la necesidad de una terapia inmunomoduladora costosa y complementaria.
A pesar de estas incertidumbres, sugerimos IFN-gamma (50 mcg/m por vía subcutánea tres
veces por semana) como parte del tratamiento profiláctico para la EGC, especialmente para
aquellos que han tenido infecciones recurrentes más graves. Para niños de menos de 0,5 m ,
la dosis sugerida es 1,5 mcg/kg por vía subcutánea tres veces por semana. La fiebre y las
mialgias son los eventos adversos más comunes asociados con el IFN-gamma. Estos efectos
secundarios se minimizan con la administración concomitante de paracetamol y la dosificación
de IFN-gamma antes de acostarse y generalmente mejoran con el tiempo.
Un ensayo internacional, multicéntrico y aleatorizado examinó el tratamiento profiláctico con
IFN-gamma [ 3 ]. Ciento veintiocho pacientes con EGC (edad media de 15 años, rango de 4 a 24
años) recibieron IFN-gamma 50 mcg/m o placebo por vía subcutánea tres veces por semana
durante un promedio de 8,9 meses. El cuarenta y seis por ciento de los pacientes en el grupo de
placebo desarrollaron al menos una infección grave durante el período de seguimiento en
comparación con el 22 por ciento en el grupo de IFN-gamma. Doce meses después de la
aleatorización, el 77 ± 0,06 por ciento (media ± error estándar [SE]) de los pacientes del grupo
de IFN-gamma aún no habían desarrollado una infección grave, mientras que sólo el 30 ± 0,11
por ciento de los pacientes del grupo de placebo estaban libres de infecciones graves.
infección. Esta mejora fue independiente de la edad, el genotipo de CGD o el uso concomitante
de otros agentes profilácticos. Sin embargo, no hubo mejora en la producción de superóxido
por parte de los fagocitos en los pacientes tratados. Además, no se demostró ninguna
disminución en las infecciones por Aspergillus .
Una limitación importante del ensayo aleatorizado fue que se excluyeron otros fármacos
experimentales, que en ese momento incluían itraconazol . Los resultados de estudios
observacionales anteriores de terapia profiláctica con IFN-gamma en los que la mayoría de los
pacientes no tomaban itraconazol son consistentes con el ensayo aleatorizado. Tres estudios
prospectivos, abiertos, de fase IV confirmaron la disminución de la tasa de infecciones graves,
oscilando entre 0,13 y 0,4 por paciente-año [6,18,19 ] . Sin embargo, un estudio prospectivo que
comparó el tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) e itraconazol con o sin IFN-
gamma no encontró cambios en la tasa de infección grave (0,01 infecciones graves por
paciente-año en ambos grupos) [ 20]. Por lo tanto, muchos estudios sugieren un beneficio del
IFN-gamma profiláctico además del TMP-SMX. Sin embargo, no está claro cuánto beneficio
adicional, si corresponde, proporciona el IFN-gamma profiláctico más allá del de TMP-SMX
combinado con itraconazol.
2
2
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5. El mecanismo del beneficio del IFN-gamma en pacientes con EGC aún no está claro. Tampoco
está claro si todos los pacientes con EGC se benefician por igual. Los primeros estudios
indicaron que había algunos pacientes con defectos permisivos que respondían mejor al IFN-
gamma in vitro en términos de producción de superóxido. Un subgrupo de pacientes con EGC
ligada al cromosoma X tiene defectos en el sitio de empalme que responden a IFN-gamma [
21,22]. En estos pacientes, la terapia con IFN-gamma mejoró la capacidad de generar
superóxido. Se necesitan más estudios para aclarar si existen subpoblaciones adicionales de
pacientes que se benefician de la terapia con IFN-gamma y otros grupos que no. Sin embargo,
es poco probable que la regulación positiva del superóxido a través de la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa sea el mecanismo crítico de la acción del IFN-gamma, ya
que los estudios previos mostraron eficacia en la mayoría de los subgrupos y el IFN-gamma
tuvo actividad en un modelo de ratón incapaz de la NADPH oxidasa. actividad [ 3,23 ].
El uso de IFN-gamma en el contexto de una infección aguda tiene un valor incierto. Algunos
expertos utilizan IFN-gamma sólo en caso de infección y no como profilaxis, pero las razones
para ello no están claras [ 24 ]. Sugerimos suspender el IFN-gamma en el contexto de una
infección aguda, ya que los antimicrobianos son de mucho mayor valor en este contexto, y la
adición de IFN-gamma a menudo causa aumentos en la temperatura y malestar, oscureciendo
la respuesta clínica.
Vacunación en CGD : la vacunación con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) está contraindicada
en CGD, ya que puede provocar una enfermedad BCG local y regional grave [ 25 ].
Probablemente sea mejor evitar las vacunas con bacterias vivas (p. ej., Salmonella ). Se
recomiendan vacunas de virus vivos ya que las infecciones virales se manejan normalmente en
la CGD. Se recomiendan todas las vacunas inactivadas o subunitarias, siguiendo el mismo
esquema en niños normales. (Ver "Vacunas en pacientes con errores congénitos de inmunidad"
.)
Infecciones agudas : pueden ocurrir infecciones potencialmente mortales en cualquier
momento en pacientes con CGD, incluso en aquellos que han estado libres de infecciones
durante meses o años. El diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales.
Monitoreo y diagnóstico : las infecciones graves, particularmente las causadas por hongos,
pueden ser asintomáticas o mínimamente sintomáticas en el momento de la presentación. Se
sugieren varias intervenciones para monitorear y diagnosticar la infección:
La frecuencia con la que se debe controlar a los pacientes con EGC varía según la edad, la
gravedad, el apoyo familiar y la proximidad a la atención. Sugerimos que los pacientes
sean atendidos anualmente o con más frecuencia dependiendo de la frecuencia de sus
●
6. Tratamiento : el tratamiento de las infecciones agudas debe ser agresivo. Si es posible,
primero se obtienen cultivos (consulte 'Monitoreo y diagnóstico' más arriba). Luego, los
pacientes reciben tratamiento empírico para infecciones por gramnegativos, grampositivos y
hongos hasta que se identifica el patógeno. Generalmente se requieren varias semanas de
terapia parenteral, a menudo seguidas de algunos meses de terapia oral. En última instancia, el
tratamiento de las infecciones depende de la microbiología, pero se pueden esbozar algunos
enfoques generales. La distribución de órganos y especies de infecciones graves en CGD ofrece
cierta orientación para la cobertura empírica [ 26 ].
infecciones y su estado clínico. Las infecciones por hongos suelen ser clínicamente
silenciosas que las bacterianas. Los aumentos significativos en la velocidad de
sedimentación globular o en la proteína C reactiva deberían impulsar la búsqueda de
infecciones ocultas, incluso cuando el recuento de glóbulos blancos es normal. Sugerimos
comprobar ambos marcadores inespecíficos de inflamación en cada encuentro para
ayudar en la detección temprana de infección oculta. La elevación suele ser obvia y ocurre
en respuesta a infecciones bacterianas y fúngicas, aunque las infecciones bacterianas
tienden a provocar niveles más altos que las fúngicas.
Un marcador inflamatorio elevado debe indicar imágenes con radiografías simples,
ultrasonido, tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM),
según el órgano sospechoso involucrado. Los autores obtienen tomografías
computarizadas de tórax cuando existen dudas sobre una infección oculta. El examen
físico del tórax es extremadamente poco confiable para la neumonía en pacientes con EGC
debido a la respuesta inflamatoria anormal en el pulmón. La evolución de las infecciones
debe seguirse de cerca con CT (tórax) o MRI o ultrasonido (tejidos blandos) hasta la
resolución y/o estabilización de las lesiones, ya que estas infecciones pueden no
responder completamente a las duraciones convencionales de la terapia.
●
Un diagnóstico microbiológico definitivo es esencial para dirigir el tratamiento porque el
diagnóstico diferencial de la infección incluye bacterias, Nocardia , micobacterias y
hongos. Se desaconseja el tratamiento antimicrobiano empírico antes de obtener
muestras para la identificación del patógeno específico en ausencia de una infección
potencialmente mortal. Se debe insistir en realizar biopsias para identificar el patógeno
antes de iniciar la terapia y no después de que la terapia empírica haya fracasado.
●
Inicio empírico de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX; 15 mg/kg/día según el
componente trimetoprim , dosis máxima 640 mg), una fluoroquinolona o carbapenem en
dosis altas (para cubrir infecciones por gramnegativos) y voriconazol (6 mg /kg cada 12
horas para dos dosis seguidas de 4 mg/kg cada 12 horas; consulte la monografía de
●
7. información sobre medicamentos de Lexicomp incluida en UpToDate para conocer las
dosis máximas según la edad y el peso) es apropiado para neumonías, en espera de la
microbiología y después de que se hayan tomado muestras de diagnóstico. obtenido. Los
carbapenémicos cubren la mayoría de los patógenos gramnegativos y Nocardia . Los
pacientes rara vez desarrollan neumonías estafilocócicas después del inicio de la
profilaxis. La mayoría de los Burkholderia ,Las infecciones por Serratia y Nocardia son
sensibles al TMP-SMX. El uso de TMP-SMX como tratamiento para infecciones que se han
producido a pesar de la profilaxis con TMP-SMX es muy eficaz y puede reflejar una
respuesta a la dosis o el hecho de que los pacientes no tomen realmente la profilaxis [27 ]
.
Los abscesos hepáticos en pacientes inmunocompetentes suelen ser causados
por
organismos entéricos y son líquidos y fácilmente drenables. Por el contrario, los abscesos
hepáticos que se encuentran en la EGC suelen ser estafilocócicos, consisten en un
material denso y caseoso y, a menudo, requieren cirugía de escisión [ 28 ]. Los
glucocorticoides junto con antibióticos han demostrado ser exitosos en el tratamiento de
los abscesos hepáticos estafilocócicos en la CGD en varias series de casos [ 29-31 ], con
una reducción asociada en la necesidad de drenaje hepático abierto o percutáneo de los
abscesos, y son la terapia preferida para absceso hepático en CGD y parece conducir a
mejores resultados con menos recurrencia y menor mortalidad [ 31 ]. (Ver "Absceso
hepático piógeno" .)
●
La linfadenitis suele ser estafilocócica y a menudo necrótica. Estas infecciones pueden
responder más rápido a la escisión quirúrgica junto con los antimicrobianos. En vista de la
frecuencia de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) en la comunidad, los
autores inician el tratamiento con vancomicina o una oxazolidinona y luego ajustan los
antibióticos cuando los resultados del cultivo están disponibles. (Ver "Linfadenitis cervical
en niños: enfoque diagnóstico y manejo inicial", sección sobre "Evaluación y manejo de
laboratorio inicial" .)
●
Granulibacter bethesdensis es un bacilo gramnegativo que causa linfadenitis necrotizante
en la EGC. Crece lentamente en medios de Legionella o tuberculosis y parece responder a
la ceftriaxona [ 32,33 ].
●
Chromobacterium violaceum puede causar bacteriemia y sepsis en la EGC y normalmente
responde a TMP-SMX, quinolonas o carbapenémicos [ 34 ].
●
Las especies de Nocardia causan infección grave, típicamente pulmonar, en pacientes con
EGC. La nocardia es el único patógeno que habitualmente causa cavitación pulmonar en
●
8. pacientes con EGC, que es distinta de las causas de enfermedad pulmonar cavitaria en
otras poblaciones de pacientes. Sugerimos iniciar terapia con TMP-SMX (15 mg/kg/día) y
meropenem (1 gramo cada ocho horas) cuando se sospecha infección por Nocardia . Los
casos refractarios pueden responder al linezolid en dosis que se reducen a la mitad de la
dosis utilizada para tratar bacterias de rápido crecimiento, como los estafilococos.
NocardiaViven en materia en descomposición y, por lo tanto, a menudo se inhalan junto
con los hongos. Esto se manifiesta por la coinfección con hongos en un tercio de los casos
de Nocardia [ 35 ]. Los glucocorticoides junto con antibióticos también pueden ayudar en
el tratamiento de las neumonías por Nocardia , que pueden ser necróticas e inflamatorias [
36 ].
En general, las infecciones por hongos son más indolentes y las infecciones bacterianas
son más agudas. Sin embargo, la neumonitis aguda fulminante con hipoxia puede ocurrir
después de la exposición por inhalación a mantillo, abono, heno o tierra, que
generalmente contienen altos niveles de hongos [ 37 ]. Esta presentación de "neumonitis
del mantillo" es prácticamente patognomónica de CGD y requiere la administración
urgente de antifúngicos y glucocorticoides para controlar la inflamación pulmonar grave y
la hipoxia. Esta condición representa la evolución simultánea de la infección y la respuesta
inflamatoria de la pared celular del hongo.
●
El sitio principal de la infección por Aspergillus es generalmente el pulmón, pero los
aspergilli no fumigatus, como Aspergillus nidulans , tienen una alta propensión a
extenderse al hueso adyacente y diseminarse [ 38 ]. El desbridamiento quirúrgico está
indicado para infecciones por Aspergillus no fumigatus que son refractarias al tratamiento
médico. (Ver "Tratamiento y prevención de la aspergilosis invasiva" .)
●
Las transfusiones de granulocitos se han utilizado en algunos pacientes con EGC [ 39 - 43
]. Sin embargo, estas transfusiones a menudo conducen a una aloinmunización, lo que
puede perjudicar significativamente la probabilidad de un trasplante de células
hematopoyéticas (TCH) exitoso en el futuro. Por lo tanto, en vista de la creciente
conveniencia del TCH en la CGD, reservamos las transfusiones de granulocitos sólo para
enfermedades graves. Los métodos para prevenir la aloinmunización durante las
transfusiones de granulocitos han incluido el uso de sirolimus o rituximab , pero ninguno
se ha estudiado de forma prospectiva.
●
Los pacientes con EGC con infecciones graves han sido tratados con éxito con
glucocorticoides sistémicos además de agentes antimicrobianos [ 29,30,36 ]. Sin embargo,
es fundamental que se aplique una terapia antimicrobiana adecuada antes de iniciar la
terapia con glucocorticoides, ya que el tratamiento con glucocorticoides puede
●
9. Terapia para las manifestaciones inflamatorias : las manifestaciones gastrointestinales
asociadas con la EGC incluyen estenosis esofágica, obstrucción de la salida gástrica y colitis
(incluida la enfermedad inflamatoria intestinal) [ 46 ]. Los hallazgos urológicos incluyen
estenosis ureteral y uretral, granulomas vesicales y cistitis. Otras manifestaciones inflamatorias
incluyen neumonitis intersticial y dermatosis neutrofílica. Los glucocorticoides orales son la
terapia más común utilizada para las manifestaciones inflamatorias de la EGC. Las terapias
ahorradoras de glucocorticoides incluyen el tratamiento a largo plazo con fármacos
antiinflamatorios como la azatioprina . SulfasalazinaLos derivados son eficaces para las
enfermedades intestinales. Otros agentes se han utilizado con menos frecuencia, incluido el
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), ciclosporina y talidomida . La TCH
también es eficaz para resolver complicaciones inflamatorias como la colitis tanto en la EGC
ligada al cromosoma X como en la autosómica recesiva [ 44,47 ]. (Consulte "Enfermedad
granulomatosa crónica: patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre
"Manifestaciones inflamatorias y de otro tipo" y "Trasplante de células hematopoyéticas" a
continuación).
Las lesiones obstructivas de los tractos gastrointestinal y genitourinario y la colitis asociada a
CGD suelen responder a los glucocorticoides [ 46,48-50 ]. La prednisona oral (1 mg/kg/día)
generalmente se inicia después de la confirmación de los granulomas mediante biopsia y la
exclusión de infección activa. Esta dosis se puede reducir gradualmente durante un período de
tres a seis meses. Sin embargo, las recaídas después de la interrupción son comunes. Más del
40 por ciento de los pacientes pueden requerir terapia a largo plazo con prednisona en dosis
bajas. La prednisona en dosis bajas (5 a 10 mg al día) no suele asociarse con efectos adversos
importantes, como un mayor riesgo de infección, pero puede tener efectos sobre la velocidad
de crecimiento y la densidad ósea. (Ver "Principales efectos secundarios de los glucocorticoides
sistémicos" ).
Las terapias ahorradoras de glucocorticoides incluyen el tratamiento a largo plazo con aspirina
(p. ej., sulfasalazina [ 46 ] o mesalamina [ 51 ]) o derivados de mercaptopurina (p.ej., azatioprina
enmascarar los síntomas y aumentar el riesgo de propagación local de la infección.
Ejemplos importantes de esto son el absceso hepático CGD, la neumonía por Nocardia y la
neumonitis del mantillo. Esto es distinto del uso de glucocorticoides para las
complicaciones granulomatosas de la CGD, como la obstrucción de la salida gástrica o la
colitis. (Consulte 'Terapia para las manifestaciones inflamatorias' a continuación).
HCT se ha utilizado con éxito para eliminar infecciones refractarias [ 44,45 ]. Estas
infecciones tienden a ser fúngicas y persistentes, a menudo con afectación ósea o visceral
extensa. (Consulte 'Trasplante de células hematopoyéticas' a continuación).
●
10. [ 52 ]). También se utilizan antimicrobianos, como ciprofloxacina (500 mg dos veces al día) y
metronidazol (500 mg dos veces al día), pero no se han estudiado. Infliximaby otros inhibidores
de la función alfa del factor de necrosis tumoral (TNF) son eficaces para inducir la remisión en
pacientes dependientes de glucocorticoides, pero aumentan profundamente el riesgo de
infecciones graves en la EGC en un grado mucho mayor que el observado en otras
enfermedades [ 46,53 ] . Además, el cierre de fístulas enteroentéricas con tratamiento con
infliximab puede provocar el desarrollo o empeoramiento de abscesos debido a la oclusión de
los tractos de drenaje [ 53 ]. Evitamos el bloqueo del TNF-alfa en pacientes con EGC debido a los
riesgos sustanciales de infección grave y mortal [ 53 ]. Si se considera necesario el bloqueo del
TNF-alfa, recomendamos una profilaxis antifúngica y antibacteriana intensificada junto con una
vigilancia agresiva y frecuente de infecciones.
Los informes de casos sugieren que la colitis asociada a CGD puede responder a factores
estimulantes de colonias de granulocitos o macrófagos (G-CSF y GM-CSF, respectivamente) [
54,55 ]. Los resultados de una serie de casos sugieren que las manifestaciones inflamatorias
pueden responder a la talidomida , un agente inmunomodulador con propiedades
antagonistas del TNF-alfa [ 56]. En esta serie, ocho pacientes con afecciones inflamatorias
refractarias fueron tratados con talidomida (50 a 100 mg/día por vía oral antes de acostarse) y
se les dio seguimiento durante una mediana de 30 meses. Se observó remisión de la
enfermedad a los seis meses en cuatro de seis pacientes con colitis, tres de cuatro pacientes
con manifestaciones pulmonares, un paciente con dermatosis neutrofílica y un paciente con
hepatitis granulomatosa. Se observó una respuesta parcial en los otros dos pacientes con
colitis. La talidomida se suspendió en dos pacientes debido a neuropatía axonal en un paciente
y trombosis venosa relacionada con una vía venosa central en otro.
La autofagia puede ser anormal en la CGD debido a la reducción de la producción de especies
reactivas de oxígeno con una mayor liberación de interleucina (IL) 1-beta. El bloqueo de la IL-1
puede disminuir la exposición a la IL-1-beta y restaurar la autofagia normal. Se informó que dos
pacientes con colitis por EGC tratados con el antagonista del receptor de IL-1 anakinra durante
tres meses tuvieron una mejoría sintomática inmediata y persistente [ 57 ]. Por el contrario,
anakinra fue ineficaz en cinco pacientes con colitis CGD [ 58 ].
Un único caso de colitis fistulizante por EGC que había respondido parcialmente a la talidomida
se trató con éxito con vedolizumab , una molécula antiintegrina utilizada en la enfermedad de
Crohn [ 59 ]. Los casos posteriores con respuesta moderada se informaron en forma de
resumen.
Terapias curativas : la TCH es la única terapia curativa establecida para la EGC. Sin embargo,
se están realizando ensayos para la terapia génica de la CGD y es probable que también
11. resulten curativos.
Trasplante de células hematopoyéticas : el TCH exitoso es una cura definitiva para la EGC [
44,45,60,61 ]. A medida que aumenta el éxito y se reducen la morbilidad y la mortalidad, la TCH
temprana se convierte en una opción deseable y apropiada para los pacientes con EGC. La tasa
estimada de supervivencia libre de eventos del TCH para pacientes con CGD es >80 por ciento;
la supervivencia general es aproximadamente del 90 por ciento, con una mejor calidad de vida
también; y los resultados del trasplante continúan mejorando [ 62 ].
Sin embargo, la CGD puede diagnosticarse en niños pequeños o en niños más tarde que otras
inmunodeficiencias primarias que a menudo se diagnostican en la infancia. Además, los
pacientes con CGD pueden ser tratados exitosamente en general sin trasplante, y la
supervivencia sin trasplante es mejor para la CGD que para muchas otras inmunodeficiencias
primarias. Por tanto, la decisión de someterse a un TCH depende del pronóstico, la
disponibilidad de donantes, el acceso al trasplante y la preferencia del paciente/familia.
Si bien los resultados pueden ser mejores en pacientes más jóvenes con menos secuelas de
EGC, la TCH también es útil y exitosa en pacientes adultos y en aquellos con infecciones graves
recurrentes a pesar de la profilaxis y/o enfermedad inflamatoria grave y difícil de tratar [
41,44,63 ] . La TCH para infecciones activas sólo debe realizarse en centros con experiencia en
este procedimiento y en el tratamiento de infecciones por EGC ya que el riesgo de muerte es
alto. El enfoque general del TCH en pacientes con inmunodeficiencia primaria y los regímenes
de acondicionamiento para el TCH se analizan con mayor detalle por separado. (Consulte
"Trasplante de células hematopoyéticas para errores congénitos de inmunidad no relacionados
con SCID" y "Regímenes preparativos para el trasplante de células hematopoyéticas" .)
Se informaron resultados alentadores en una serie de 27 pacientes europeos, en su mayoría
pediátricos, con EGC, trasplantados con injertos de médula no modificados de hermanos
idénticos al antígeno leucocitario humano (HLA) (25 de 27) o de donantes no emparentados (2
de 27) [64 ] . La ausencia de infección manifiesta preexistente apareció como el mejor factor
pronóstico. Todos los pacientes libres de infecciones en el momento del trasplante (18 de 18)
estaban vivos y bien en el momento de la publicación. Las cuatro muertes en el estudio
ocurrieron entre los nueve pacientes que padecían infecciones no controladas en el momento
del procedimiento. Además, los cuatro casos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
grave ocurrieron en personas con infecciones manifiestas o enfermedad inflamatoria aguda en
el momento del trasplante.
Se informaron hallazgos similares en otra serie de 20 pacientes, en su mayoría pediátricos, en
el Reino Unido, en los que las complicaciones asociadas al TCH se restringieron a aquellos con
12. infección o inflamación preexistente [ 47]. La mitad de los donantes eran hermanos
compatibles y la otra mitad eran donantes no emparentados. Los pacientes con donante no
emparentado recibieron acondicionamiento mieloablativo con seroterapia. Un paciente murió
por insuficiencia multiorgánica secundaria a una infección fúngica diseminada después del
acondicionamiento pero antes del TCH. Un segundo paciente falleció tras el alta hospitalaria
por causas iatrogénicas relacionadas con una infección fúngica diseminada previa. Dos
pacientes tenían EICH crónica significativa. En todos los pacientes trasplantados se observó
injerto de neutrófilos y quimerismo adecuado. Sin embargo, dos pacientes requirieron
infusiones de médula ósea no condicionadas de los donantes originales después de que el
quimerismo de neutrófilos cayera a niveles insuficientes después del injerto inicial. Colitis
resuelta,
Varios otros estudios han examinado el uso de acondicionamiento mieloablativo con
seroterapia para pacientes con donantes no emparentados. Un centro realizó TCH de donantes
no emparentados compatibles en nueve pacientes con EGC [ 65 ]. Siete pacientes estaban vivos
y bien entre 20 y 79 meses después del trasplante. Dos pacientes con enfermedad pulmonar
restrictiva recuperaron la función pulmonar normal. Un segundo centro informó sobre HCT de
donantes no emparentados compatibles en siete pacientes con EGC, todos los cuales tenían
infecciones graves antes del trasplante [ 66 ]. Los siete tenían un injerto completo de neutrófilos
del donante, mantenían niveles normales de estallido oxidativo y estaban vivos y bien al menos
un año después del trasplante en el momento del informe. Tres pacientes desarrollaron EICH
aguda de grado I en la piel que respondió a los corticosteroides tópicos.
Se han diseñado regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida para mejorar el
injerto y disminuir la toxicidad de los órganos. Uno de estos protocolos de acondicionamiento,
acortado y menos tóxico, que utiliza células madre derivadas de la médula ósea, se probó en
tres pacientes adultos de alto riesgo con EGC [ 67 ]. Los pacientes fueron pretratados durante
tres semanas con antibióticos y antifúngicos por vía intravenosa antes del trasplante. Estos
pacientes sobrevivieron al trasplante con un injerto completo del donante y una función normal
de los neutrófilos entre 12 y 27 meses.
Para el éxito del acondicionamiento de intensidad reducida con busulfán es importante la
monitorización específica del fármaco y la adaptación de la dosis. Esto requiere mediciones de
laboratorio de los niveles séricos de busulfán y la determinación del área bajo la curva de
concentración. Este enfoque individualizado optimiza tanto la seguridad como la eficacia del
uso de busulfano ya que el metabolismo varía con la edad y los factores genéticos [ 68 ].
El HCT mieloablativo, que busca erradicar toda la hematopoyesis del receptor, tiene un mayor
riesgo de morbilidad que el régimen de acondicionamiento no mieloablativo. Dado que sólo el
13. 20 por ciento de células normales son suficientes para prevenir y controlar infecciones, como se
muestra en hembras lionizadas, los enfoques que produzcan quimerismo estable podrían ser
eficaces. Sin embargo, un estudio inicial en el que se realizó TCH no mieloablativo en 10
pacientes con EGC para lograr quimerismo hematopoyético mixto tuvo malos resultados [ 69].
Los pacientes recibieron injertos de células madre hematopoyéticas empobrecidas en células T
de hermanos con HLA idéntico. La reconstitución inmune fue exitosa en ocho pacientes, pero
tres pacientes adultos murieron entre 8 y 14 meses después del procedimiento inicial. En
pacientes con injerto exitoso, sólo ocurrieron cuatro infecciones graves durante el período de
seguimiento (mediana de 17 meses) y todas las lesiones granulomatosas preexistentes se
resolvieron. (Ver "Enfermedad granulomatosa crónica: patogénesis, manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección sobre "Portadores ligados al X" .)
En una serie prospectiva multicéntrica, 56 pacientes (edad media 12,7 años, rango de 0 a 40)
recibieron un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida de dosis altas de
fludarabina , busulfán en dosis bajas o dirigido y seroterapia (globulina antitimocítica,
timoglobulina o alemtuzumab ) antes del TCH con células madre de médula ósea o de sangre
periférica no manipuladas de donantes emparentados con HLA compatible o de donantes no
emparentados compatibles con HLA-9 de 10 o HLA-10 de 10 (n = 21, n = 10, y n = 25,
respectivamente) [ 44]. Cuarenta y dos pacientes tenían infecciones intratables y/o enfermedad
inflamatoria activa, como colitis. La supervivencia general fue del 93 por ciento con una
mediana de seguimiento de 21 meses, y la probabilidad de supervivencia a dos años fue del 96
por ciento, incluidos los trasplantes realizados en el contexto de una infección y/o enfermedad
inflamatoria en curso. Todos los pacientes supervivientes tenían un quimerismo estable del
donante mieloide de al menos el 90 por ciento y se resolvieron todas las afecciones infecciosas
e inflamatorias. Los seis casos de EICH aguda de grado II y superior y los cuatro casos de EICH
crónica ocurrieron en pacientes con donantes no emparentados compatibles con HLA. Tres
pacientes murieron por complicaciones relacionadas con la EICH. Un paciente adicional, que
tenía un donante relacionado con HLA compatible, tuvo una falla secundaria del injerto a los
nueve meses y murió de shock hemorrágico 10 días después del segundo TCH.
Los trasplantes de donantes alternativos (p. ej., donantes de sangre de cordón umbilical no
emparentados y no coincidentes [ 70 ] o donantes con menos compatibilidad HLA-9 de 10 [ 71 ]
o donantes haploidénticos) requieren centros especializados y son objeto de enfoques
experimentales.
Terapia genética/reparación genética : la CGD es muy adecuada para la terapia genética,
ya que resulta de defectos de un solo gen que afectan casi exclusivamente al sistema
hematopoyético. Los vectores retrovirales y lentivirales que proporcionan genes gp91phox,
14. p47phox o p67phox normales pueden reconstituir la actividad de la NADPH oxidasa en células
deficientes, estableciendo la prueba de principio para la terapia génica en la EGC [ 72-74 ]. Un
número limitado de pacientes con EGC han sido tratados con terapia génica. Las tasas de éxito
hasta ahora han sido bajas y ha habido complicaciones graves, incluida la muerte, debido al
desarrollo de una hematopoyesis clonal anormal causada por eventos de integración del vector
[ 75-77]. Como resultado, los ensayos de terapia génica se han limitado a pacientes de alto
riesgo con EGC grave que carecen de un donante compatible con HLA. La reparación genética
de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) CD34+ mediante tecnología de
edición de genes puede ayudar a evitar las complicaciones asociadas con la terapia génica
tradicional. (Ver "Descripción general de la terapia génica para errores congénitos de
inmunidad" .)
Se transdujeron células madre de sangre periférica de cinco pacientes adultos con CGD
deficiente en p47phox ex vivo con un retrovirus recombinante que contenía un gen p47phox
normal y luego se reinfundieron [ 72 ]. Estos pacientes no se sometieron a acondicionamiento
mieloablativo. Los granulocitos funcionalmente corregidos fueron detectables en la sangre
periférica, pero su frecuencia máxima fue sólo del 0,004 al 0,05 por ciento del total de
granulocitos periféricos, un nivel muy por debajo del número mínimo requerido para la
actividad protectora.
Posteriormente, dos adultos con EGC ligada al cromosoma X recibieron terapia génica basada
en retrovirus con acondicionamiento no mieloablativo de la médula ósea para permitir que las
células corregidas tuvieran una oportunidad de expansión [ 78 ]. Ambos pacientes
desarrollaron monosomía 7 secundaria a la activación de inserción del sitio de integración viral
ecotrópico 1 (EVI1) [ 79 ], y uno de los pacientes murió 27 meses después del procedimiento
debido a una infección. En un estudio diferente, tres adultos con EGC ligada al cromosoma X se
sometieron a terapia génica [ 75]. Los tres pacientes lograron un marcado genético temprano
(26, 5 y 4 por ciento de los neutrófilos contenían el gen transferido, respectivamente) y dos
mantuvieron una corrección de bajo nivel. Un paciente tuvo una resolución de las infecciones,
con una puntuación del 1,1 por ciento a los 34 meses después del tratamiento, y el otro tuvo
una resolución del 0,03 por ciento a los 11 meses después de la terapia génica, con control
parcial de las infecciones. El tercer paciente murió de una infección fúngica invasiva
aproximadamente seis meses después del tratamiento después de perder por completo el
marcado genético.
Ahora se pueden utilizar en terapia génica nuevos vectores retrovirales que son menos
propensos a activar oncogenes e inducir leucemias en células transducidas. Se está estudiando
un vector lentiviral autoinactivante (SIN), que carece de potentes elementos potenciadores
15. retrovirales y muestra un potencial de transactivación disminuido, para el tratamiento de la EGC
ligada al cromosoma X [ 80 ]. Este vector SIN se emplea en un protocolo que también incorpora
acondicionamiento mieloablativo.
La movilización de células madre CD34+ para la terapia génica es algo menor en pacientes con
EGC que en donantes normales, lo que lleva a menos objetivos para la corrección genética. Este
déficit en el reclutamiento de CD34+ puede superarse mediante la movilización con G-CSF y el
agente liberador de médula plerixafor [ 81 ].
La edición de ADN con repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente
interespaciadas/9 asociado a CRISPR (CRISPR/Cas9) se puede utilizar para reparar genes
defectuosos y está bajo investigación en la CGD ligada al cromosoma X. Usando esta
tecnología, >20 por ciento de las HSPC tuvieron reparación confirmada por secuencia del
citocromo b-245, gen de la subunidad beta ( CYBB ), y las células mieloides tenían NAPDH
oxidasa funcional in vitro [ 82]. El trasplante de estas HSPC reparadas en un modelo de ratón
con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) dio como resultado la producción de células
mieloides y linfoides humanas funcionales. No se detectaron errores en la secuencia de ADN
que rodea el área de reparación. A pesar de los desafíos iniciales, los avances en la terapia
génica para pacientes con EGC probablemente ampliarán esta opción para la terapia definitiva.
Los ensayos iniciales se centran en la CGD ligada al cromosoma X, pero los avances en las
tecnologías de edición de genes y el desarrollo de vectores probablemente permitirán una
extensión futura de la terapia génica a formas autosómicas recesivas de CGD [83 ] .
PRONÓSTICO
Cuando se notificaron los primeros 92 pacientes con "granulomatosa mortal de la infancia", 45
ya habían fallecido, 34 de ellos antes de los siete años. Desde entonces, la supervivencia ha
mejorado espectacularmente y la EGC es ahora una enfermedad a la que se puede sobrevivir
hasta la edad adulta [ 17,20,24,26,84-86 ]. La supervivencia es mejor en las formas autosómicas
recesivas de CGD en comparación con la CGD ligada al cromosoma X [ 14,26,87 ].
El paciente promedio actualmente sobrevive al menos 40 años debido en gran parte al uso
rutinario de agentes antimicrobianos profilácticos durante toda la vida. La profilaxis
trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) se convirtió en rutina en los años 1980 y la profilaxis
con itraconazol en los años 1990. Se espera que los pacientes tratados con antimicrobianos
altamente activos desde el diagnóstico que aún no han cumplido los 30 años tengan una
longevidad aún mayor. Sin embargo, las infecciones respiratorias por hongos (principalmente
con especies de Aspergillus ) siguen siendo la principal causa de muerte [ 26 ].
16. En series con menos de 100 pacientes, las tasas de supervivencia publicadas a los 20 años
oscilaron entre el 73 y el 87 por ciento, con una supervivencia media de aproximadamente 18
años para los pacientes con EGC ligada al cromosoma X y 36 años para la EGC autosómica
recesiva [24,85] . , 86 ]. En una encuesta europea de 429 pacientes se observó una mediana de
supervivencia más alta (38 años para la CGD ligada al cromosoma X y 50 años para la CGD
autosómica recesiva), a pesar de que sólo el 71 por ciento de los pacientes recibieron profilaxis
antibacteriana y el 53 por ciento recibió profilaxis antifúngica [88 ] . La edad media de muerte
aumentó de 15,5 años antes de 1990 a 28,1 años en la década que terminó en 2012 en una
serie de 268 pacientes de un solo centro en los Estados Unidos [ 26]. Sin embargo, a pesar de la
mejora de la supervivencia, las complicaciones de órganos terminales, incluidas la enfermedad
pulmonar crónica y la enfermedad hepática, siguen siendo importantes en los adultos [ 89 ].
La producción residual de intermediarios reactivos de oxígeno (ROI) se asoció fuertemente con
una mayor supervivencia, independientemente del gen específico mutado, en una serie de 287
pacientes [ 87 ]. Se observaron niveles más altos de producción residual de ROI en pacientes
con mutaciones p47phox y mutaciones sin sentido de gp91phox en los primeros 309
aminoácidos de la molécula gp91phox en comparación con otras mutaciones que causan CGD.
Esto es importante porque proporciona un determinante genético que está directamente
relacionado con una prueba funcional y con la supervivencia, obviando la necesidad de pruebas
funcionales de neutrófilos que se realizan en un laboratorio especializado.
La calidad de vida de los pacientes con CGD también ha mejorado espectacularmente. Se
necesitan mejores terapias para ciertas manifestaciones de la EGC, como la enfermedad
inflamatoria intestinal. Sin embargo, la profilaxis antimicrobiana con TMP-SMX (cotrimoxazol),
itraconazol e interferón gamma (IFN), así como el diagnóstico temprano y el tratamiento
agresivo de las infecciones, han reducido drásticamente la incidencia de infecciones
potencialmente mortales [12 ] . Los protocolos para el trasplante de células hematopoyéticas
(TCH) están mejorando, lo que promete una corrección definitiva. Se están desarrollando
enfoques de terapia génica que eventualmente pueden reemplazar a la TCH. Hasta entonces, la
TCH es el enfoque curativo recomendado para quienes tienen donantes disponibles. (Ver
'Trasplante de células hematopoyéticas' más arriba y'Terapia génica/reparación génica' arriba.)
ENLACES DE DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD
Los enlaces a directrices patrocinadas por la sociedad y los gobiernos de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces a las
directrices de la sociedad: errores congénitos de la inmunidad (anteriormente llamados
inmunodeficiencias primarias)" .)
17. INFORMACIÓN PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes: "Conceptos básicos" y "Más
allá de lo básico". Los artículos de educación básica para pacientes están escritos en un
lenguaje sencillo, en un nivel de lectura de 5º 6º , y responden a las cuatro o cinco
preguntas clave que un paciente podría tener sobre una afección determinada. Estos artículos
son mejores para pacientes que desean una descripción general y prefieren materiales breves y
fáciles de leer. Los artículos educativos para pacientes de Más allá de lo básico son más largos,
más sofisticados y más detallados. Estos artículos están escritos para el nivel de lectura de los
grados 10.º 12.º son mejores para pacientes que desean información detallada y se sienten
cómodos con cierta jerga médica.
Aquí se encuentran los artículos educativos para pacientes que son relevantes para este tema.
Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede localizar artículos educativos para pacientes sobre una variedad de temas
buscando "información del paciente" y las palabras clave de interés).
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
a grado
a y
Tema básico (consulte "Educación del paciente: enfermedad granulomatosa crónica
(conceptos básicos)" )
●
Descripción general : los pilares del tratamiento de la enfermedad granulomatosa
crónica (EGC) son la profilaxis antimicrobiana e inmunomoduladora, el diagnóstico
temprano de infecciones y el tratamiento agresivo de las complicaciones infecciosas. (Ver
'Administración' más arriba).
●
Profilaxis antimicrobiana : recomendamos que los pacientes con EGC reciban profilaxis
antifúngica y antibacteriana de por vida con o sin terapia inmunomoduladora ( Grado 1A
).
●
Sugerimos utilizar trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) para la profilaxis
antibacteriana ( Grado 2C ). Normalmente administramos 5 mg/kg/día, según el
componente trimetoprima (TMP), administrado por vía oral en dos dosis diarias
divididas. Las opciones antibacterianas alternativas incluyen penicilinas resistentes a
betalactamasas, cefalosporinas, trimetoprima sola y fluoroquinolonas. (Consulte
'Profilaxis antibacteriana' más arriba y 'Manejo' más arriba).
•
18. Sugerimos profilaxis antifúngica con itraconazol ( Grado 2B ). Para los niños que no
pueden tragar pastillas, administramos 5 mg/kg de solución oral una vez al día, dosis
máxima de 200 mg. Para los pacientes que pueden tragar pastillas, utilizamos la
concentración de la cápsula más cercana a 5 mg/kg/día (cápsula de 100 mg o 200 mg).
Las interacciones entre los antimicóticos azólicos y los glucocorticoides son posibles y
pueden provocar una exposición elevada a los glucocorticoides. (Consulte 'Profilaxis
antimicótica' más arriba).
•
Sugerimos agregar terapia gamma con interferón (IFN) a la profilaxis antimicrobiana y
antifúngica ( Grado 2B ). La dosis recomendada es de 50 mcg/m por vía subcutánea
tres veces por semana; para niños de menos de 0,5 m , 1,5 mcg/kg por vía
subcutánea tres veces por semana. No usaríamos IFN-gamma durante infecciones
activas. (Consulte 'Terapia inmunomoduladora con interferón gamma' más arriba).
•
2
2
Identificación de patógenos : un diagnóstico microbiológico definitivo es esencial para
dirigir adecuadamente la terapia. Se debe insistir en realizar biopsias para identificar el
patógeno exacto antes de iniciar la terapia y no después de que la terapia empírica haya
fracasado. (Ver 'Infecciones agudas' más arriba).
●
Tratamiento médico y quirúrgico de infecciones agudas : el tratamiento de las
infecciones agudas debe ser agresivo. Una vez que se han obtenido los cultivos, los
pacientes con enfermedades agudas son tratados empíricamente para infecciones por
gramnegativos, grampositivos, Nocardia y hongos hasta que se identifica el patógeno.
Generalmente se requieren varias semanas de terapia. Se recomienda la extirpación
quirúrgica de las infecciones por hongos refractarias si están localizadas. El legrado y el
drenaje de los abscesos hepáticos son innecesarios siempre que se disponga de un
diagnóstico microbiológico, se administren los antibióticos adecuados y los
glucocorticoides. Las transfusiones de granulocitos son una opción en casos graves, pero
van acompañadas de un riesgo significativo de aloinmunización, que puede complicar el
posterior trasplante de células hematopoyéticas (TCH). (Ver'Infecciones agudas' arriba.)
●
Tratamiento de las manifestaciones inflamatorias : los glucocorticoides orales son la
terapia más común utilizada para las manifestaciones inflamatorias de la EGC. Las terapias
ahorradoras de glucocorticoides incluyen el tratamiento a largo plazo con fármacos
antiinflamatorios, como la azatioprina . Los derivados de sulfasalazina son eficaces para
las enfermedades intestinales. Otros agentes se han utilizado con menos frecuencia,
incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), ciclosporina y
talidomida . El uso de inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en pacientes
con EGC se asocia con un alto riesgo de infección grave y muerte. HCT es eficaz para
●
19. RECONOCIMIENTO
El personal editorial de UpToDate agradece al Dr. E. Richard Stiehm, quien contribuyó como
editor de sección en una versión anterior de esta revisión del tema.
El personal editorial de UpToDate también agradece a Sergio D Rosenzweig, MD, quien
contribuyó como autor en versiones anteriores de esta revisión del tema.
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
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resolver las complicaciones inflamatorias. (Consulte 'Terapia para las manifestaciones
inflamatorias' más arriba).
Trasplante de células hematopoyéticas : el TCH exitoso es una cura definitiva para la
CGD. Los resultados generalmente son mejores en pacientes más jóvenes con menos
secuelas de EGC, pero la TCH también es eficaz en pacientes con infecciones graves
recurrentes a pesar de la profilaxis y/o infecciones o enfermedades inflamatorias graves y
difíciles de tratar. (Ver 'Trasplante de células hematopoyéticas' más arriba).
●
Pronóstico : la morbilidad y la mortalidad de la EGC han mejorado significativamente
desde la llegada de la terapia profiláctica antimicrobiana e inmunomoduladora. La edad
promedio de supervivencia no está definida en el contexto de los antimicrobianos más
nuevos, pero es de al menos 40 años y seguirá aumentando. (Consulte 'Pronóstico' más
arriba).
●
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Topic 3923 Version 24.0
Contributor Disclosures
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immune globulin]; Editas [Cell therapy – cancer]; Enzvyant [Thymic transplantation]; Gigagen [Therapeutic
immune globulin]; Grifols [Therapeutic immune globulin]; Takeda [Therapeutic immune globulin]; Teva
[Immune dysregulation biologics]. All of the relevant financial relationships listed have been
mitigated. Elizabeth TePas, MD, MS No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to
disclose.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante un proceso de revisión de varios niveles y mediante
requisitos de referencias que se deben proporcionar para respaldar el contenido. Se requiere que todos
los autores tengan contenido con las referencias adecuadas y deben cumplir con los estándares de
evidencia de UpToDate.
Política de conflicto de intereses
![patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Trastornos primarios del número y/o
función de los fagocitos: descripción general" .)
GESTIÓN
El tratamiento de la CGD se centra en el diagnóstico y tratamiento agresivo de las infecciones.
La reducción de la mortalidad y la morbilidad observada en las últimas décadas se puede
atribuir en gran medida a la profilaxis antimicrobiana y al rápido reconocimiento y tratamiento
de las infecciones en estos pacientes [ 1 - 4 ].
Los pilares de la gestión de CGD son [ 5 ]:
Profilaxis antimicrobiana : la profilaxis antimicrobiana en pacientes con EGC se basa en una
combinación de terapia antibacteriana y antifúngica con o sin terapia inmunomoduladora. La
tríada de terapias utilizadas en Estados Unidos es la siguiente:
Esta terapia combinada reduce drásticamente la tasa de infecciones graves de una por
paciente-año a casi una cada 10 pacientes-año [ 1-3,5,6 ]. La terapia con IFN-gamma se usa con
menos frecuencia fuera de los Estados Unidos. (Consulte 'Terapia inmunomoduladora con
interferón gamma' a continuación).
Profilaxis antibacteriana : la profilaxis antibacteriana de por vida es el estándar de atención
para los pacientes con EGC a pesar de la falta de ensayos aleatorios que examinen este
enfoque. Hay varias series retrospectivas que sugieren que trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-
SMX) es eficaz para prevenir infecciones bacterianas [ 1, 7 - 9 ]. Por lo tanto, se sugiere la
profilaxis antibacteriana de por vida con TMP-SMX (5 mg/kg/día hasta un máximo de 320 mg,
basado en el componente trimetoprim [TMP], administrado por vía oral en dos dosis diarias
divididas). Varios centros utilizan una dosis de una vez al día para mejorar la adherencia al
tratamiento. Las alternativas para pacientes alérgicos a las sulfonamidas incluyen trimetoprima
sin sulfametoxazol, penicilinas estables a beta-lactamasas (p. ej.,dicloxacilina ), cefalosporinas o
fluoroquinolonas.
Profilaxis antibacteriana y antifúngica de por vida
●
Diagnóstico precoz de la infección.
●
Manejo agresivo de las complicaciones infecciosas.
●
Antibacteriano: trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX o cotrimoxazol)
●
Antifúngico – Itraconazol
●
Inmunomodulador – Interferón (IFN) gamma
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