1. validaciones, certificaciones
CASO PRÁCTICO
El presente artículo tiene como objetivo analizar el proceso de liofi-
lización y como pueden influir los diferentes parámetros de proceso
en uno de los atributos de calidad comunes en todos los productos
liofilizados como es la humedad final. Pretende también identificar
las opciones que propone el mercado para monitorizar y controlar
Jaume Vallet Xicoy,
Consultor de proyectos, COMPLIANCE cada uno de los parámetros críticos identificados.
Validación Científica: del control del
producto al control del proceso, caso:
proceso de liofilización
1.-Introducción seguir una gestión de la calidad y cumpli-
En los últimos años la industria farmacéuti- El Entorno normativo miento normativo más rentable basado en
ca ha aumentado su gasto en actividades intErnacional Está adoptando la aplicación de nuevas tecnologías y méto-
de validación basadas en un enfoque tra- los principios dE gEstión dos tales como tecnología analítica de pro-
dicional, debido en parte, a los grandes ceso (PAT), diseño de experimentos (DoE) y
dE riEsgos, conocimiEnto
esfuerzos realizados en las etapas de cuali- liberación a tiempo real (RTR).
ficación que a menudo son muy costosos y ciEntífico y comprEnsión dE La gestión de riesgos de calidad permite
requieren mucho tiempo. procEso a la industria farmacéutica reducir los es-
El entorno normativo internacional está fuerzos de cualificación, validación y man-
cambiando y se están adoptando los nue- tenimiento, usando las nuevas guías inter-
vos principios, basados en la gestión de El nuevo concepto llamado “Quality by nacionales como ASTM E2500 o la nueva
riesgos de calidad, conocimiento científico Design (QdD)”, calidad basada en el dise- guía de validación de proceso de la FDA.
del producto y comprensión del proceso. ño, redefine las normas de correcta fabrica- La tecnología analítica de proceso (PAT)
ción (GMP) para integrarlas en los sistemas ha sido definida por la FDA como un me-
de calidad de la industria farmacéutica, canismo de diseño, análisis y control de
realizando una gestión de la calidad basada los procesos de fabricación farmacéutica a
en análisis de riesgos bajo la premisa que través de la monitorización y control de los
el conocimiento científico del producto y la parámetros críticos de proceso (CPP) que
comprensión del proceso reducen el riesgo tienen una influencia directa o indirecta en
de falta de calidad. (Ver figura 1) los atributos críticos de calidad (CQA) del
La atención en el conocimiento del pro- producto.
ducto y el proceso se basa en un enfoque
de ciclo de vida del producto que abarca 2.-Introducción al Proceso de
I+D, fabricación y control de calidad. Liofilización
La calidad basada en el diseño (QbD), La esencia del proceso es extraer el agua de
permite a la industria farmacéutica con- una disolución manteniendo las estructuras
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2. físicas y químicas de la mezcla intactas. 3.- Del Control de la Humedad del vapor de agua entre los viales y el serpentín
La primera etapa del proceso consiste Producto Liofilizado al Control del del condensador. El condensador, si está
en estabilizar la estructura del producto a Proceso bien dimensionado, será capaz de con-
través de su congelación. Se trata de una La humedad final o residual es un atribu- densar todos los vapores generados en la
etapa complicada donde se crean las es- to crítico de calidad común en todos los cámara manteniendo el sistema en equili-
tructuras cristalinas o amorfas de moléculas productos liofilizados. Para determinar, la brio y la presión del conjunto constante (ver
de producto activo (API) y excipientes. La cantidad de agua (o disolvente) que queda figura 3). En el momento que se cierre la
composición de los materiales determina retenida en la muestra después del proceso válvula que une la cámara y el condensador,
la curva de congelación, en la que se pue- de liofilización, simplemente hay que restar los vapores quedan retenidos en la cáma-
den aplicar tratamientos térmicos (anea- la masa de agua sublimada de la masa de ra aumentando la presión (ver figura 4). Al
ling) para favorecer la formación de estruc- agua inicial y dividir el resultado por el nú- abrir de nuevo la válvula la presión vuelve a
turas cristalinas. mero de viales cargados en el liofilizador. estabilizarse al valor inicial.
La segunda etapa se basa en reducir la massa de agua - massa de agua sublimada
Humedad final =
presión de la cámara por debajo de las número de viales del lote
condiciones del punto triple de equilibrio Detrás de esta fórmula tan obvia y sen-
del agua, para que esta pueda pasar de es- cilla se esconden dos suposiciones que se
tado sólido a gas sin hervir, condición que deben cuestionar:
hay que evitar ya que destruiría las estruc- 1.- ¿La masa de agua sublimada es co-
turas formadas a través de la congelación. nocida?
Conectado a la cámara se encuentra el 2.- ¿El proceso de secado ha sido el mis-
condensador, el cual aloja en su interior el mo en todos los viales y por tanto la masa
serpentín que se encuentra a una tempera- de agua sublimada proviene de todos los
tura inferior a la temperatura de congela- viales en partes iguales? Si se representa gráficamente la evolu-
ción del producto, de forma que la presión 3.1.- ¿La masa de agua sublimada es ción de la presión en función del tiempo
parcial de agua de su entorno es inferior conocida? durante el cerrado de válvula se obtendría
a la del entorno del producto congelado. Conocer la cantidad de agua sublimada una gráfica muy similar al de la figura 5.
Este hecho y la aplicación de calor (calor no es trivial. De hecho se han dedicado y El punto A nos indica el momento en que
latente de sublimación) al producto crea se dedican muchos esfuerzos para medir la se ha cerrado la válvula y el punto B cuando
un flujo de vapor desde la cámara hasta cantidad de agua que ha sublimado duran- se ha abierto de nuevo.
el serpentín del condensador (Ver figura te el ciclo.
2). Durante la etapa de secado primario el ¿Qué herramientas ofrece el mercado
producto debe mantenerse congelado y para obtener información del flujo de vapor
en ningún caso debe superar la tempera- existente durante el tiempo de secado?
tura eutéctica o de transición vítrea ya que Test de incremento de presión (Pressure
nos haría colapsar la estructura. rise test)
Una vez el agua de la estructura ha sido
sublimada, el producto no se considera
suficientemente seco ya que aún contiene
moléculas de agua de absorción o intersti-
cial que hacen que su la humedad sea de-
masiado alta como para poder conservarlo La inclinación inicial de la pendiente de
sin riesgos. Para disminuir la humedad se la curva representada, nos da una idea del
realiza una segunda etapa de secado (seca- caudal de vapor puntual que en ese mo-
do secundario) durante la cual se aumenta mento se está liberando en la cámara.
la temperatura del producto y se reduce Este test es muy simple y se pueda apli-
la presión al límite permitido por la insta- El test de incremento de presión (pres- car a cualquier liofilizador que disponga de
lación. sure rise test) se basa en cerrar la válvula válvula entre cámara y condensador y de un
cámara / condensa- sensor de medida de presión absoluta en
dor durante la fase de cámara, fiable y preciso en rangos por de-
secado por un perio- bajo de 1 mbar. Da información de la evolu-
do corto de tiempo ción del ciclo, pudiendo identificar la etapa
(5 – 6 segundos). Si se de secado en que nos encontramos.
alarga el periodo de Como aspecto negativo de este sistema
tiempo de la válvula cabe destacar que no se trata de una me-
cerrada podría hervir dida continua sino puntual y el cierre de la
el producto. válvula puede tener influencia en el proce-
Durante el secado so de secado.
(primario y secunda- Sin quererme extender en este tema
rio) existe un flujo de me gustaría comentar que el test también
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3. validaciones, certificaciones
CASO PRÁCTICO
A diferencia del para Extrapolar los
test de incremento de
rEsultados obtEnidos En un vial
presión, el sensor de
humedad nos da una al rEsto dE la carga dEbEmos
información continua analizar las difErEncias quE
y no tiene ninguna in- puEdEn Existir EntrE vialEs y
fluencia en el proceso.
minimizarlas
Como aspecto ne-
gativo cabe destacar
que no aporta informa-
ción sobre el caudal de durante el secado, minimizando los
vapor sublimado y se errores de medida por cambios de tem-
aporta una información muy relevante so- recomienda su instalación en el conducto peratura y presión.
bre la temperatura del frente de sublima- que va de la cámara al condensador. • Sensores NIR: Sistema de medida de la
ción del producto. Si se prolonga la curva Espectroscopia de absorción de diodo humidad final del producto a partir de
de subida de presión esta llegaría a conver- laser (TDLAS) la absorción de energía de una determi-
ger hasta un valor de presión, el cual coin- Se basa en la medición de la concentra- nada longitud de onda por parte de las
cide con la presión de vapor del frente de ción de un gas (vapor de agua) a partir de moléculas de agua.
sublimación del producto. A partir de esta y la absorción de energía de una determina- Pero para poder extrapolar los resultados
a través de las tablas de equilibrio del agua da longitud de onda y en la medición de obtenidos en un vial al resto de la carga se
se puede conocer la temperatura media de la velocidad de flujo mediante el despla- deben analizar las diferencias que pueden
los frentes de sublimación de todos los via- zamiento del espectro de onda por efecto existir entre viales y minimizarlas.
les. Conocer la temperatura del frente de Doppler. A partir de los dos valores y el diá- A continuación analizaremos las eta-
sublimación en cada una de las etapas de metro del conducto que une la cámara y el pas del ciclo de liofilización y algunos de
secado es de gran importancia para saber si condensador se obtiene el caudal másico los factores que pueden influir en crear
la receta programada se ajusta a las carac- de vapor. diferencias de proceso entre diferentes
terísticas del producto a liofilizar. La generación del flujo de luz así como viales.
Medida de la humedad del ambiente de la detección de la concentración de mo- Carga De Producto
la cámara durante el secado léculas de agua y flujo de vapor se realiza El análisis asociado a la carga de un liofi-
Otra de las herramientas que aporta in- en el conducto que une la cámara con el lizador tanto si se realiza de forma manual
formación del proceso es la instalación del condensador. como automática, merecería un artículo en-
sensor de humedad o presión parcial de 3.2.- ¿El proceso de secado ha sido el tero debido a la amplia gama de opciones
vapor en la cámara, siempre que la presión mismo en todos los viales y por tanto la que existen en el mercado y a la gran com-
en la cámara sea controlada a través de una masa de agua sublimada proviene de to- plejidad de algunas de ellas. Por esta razón,
fuga controlada de gas inerte libre de hu- dos los viales en partes iguales? en el presente artículo nos centraremos en
medad. De nada sirve conseguir un sistema que el análisis de la carga desde el momento
El control de presión durante el secado sea capaz de medir de forma exacta la masa en que los viales entran en contacto con
primario, se puede realizar de dos formas de agua sublimada durante el proceso si no las placas de la cámara del liofilizador hasta
actuando sobre la válvula que une el con- se conoce de donde proviene. Los viales que empieza la etapa de congelación.
densador con el grupo de bombas de vacío cargados en un liofilizador deben procesar- Generación de partículas:
(indicada como B en el dibujo) o sobre una se de forma idéntica, independientemente El producto aséptico es transportado
válvula que crea una fuga controlada de de la posición que ocupen. desde la llenadora de viales hasta el liofili-
gas hacia el interior de la cámara (indicada Es cierto que en los últimos años han sur- zador en entorno clase A libre de partículas
como A en el dibujo). (Ver figura 6) gido diferentes sistemas de monitorización en viales parcialmente tapados. En el mo-
Para que la presión parcial de vapor sea del producto contenido en un vial que nos mento que el producto entra dentro de la
una información útil, y aporte luz al proce- aportan información del proceso. Algunos cámara, desaparece la protección de flujo
so, es importante que la presión durante el de ellos son: laminar de forma que una posible genera-
secado se controle actuando sobre la vál- • TEMPRIS: Sistema de medida de tem- ción de partículas dentro de la cámara po-
vula de fuga controlada (A en el dibujo) y peratura sin cables ni batería que se dría contaminar el producto y crear núcleos
que el gas introducido sea inerte y libre de introduce dentro del producto. La tem- que afectaran su congelación posterior y,
condensables. En el momento que el cau- peratura puede monitorizarse en tiempo de forma indirecta, a la humedad final.
dal de vapor desprendido por el producto real. Desafortunadamente, en el mercado ac-
no es suficiente para mantener la presión • TrackSense Pro: Sistema de medida de tual no existe un sistema de medida en la
de consigna, se abrirá la válvula de fuga temperatura sin cables con batería. Ad- cámara de un liofilizador industrial que pue-
controlada introduciendo gases no conden- quiere temperatura en tiempo real pero da asegurar que no se han generado par-
sables en la cámara. El sensor de humedad esta no puede ser visualizada hasta que tículas durante la carga de viales. Por este
indicará la disminución de la presión parcial no ha acabado el ciclo. motivo, será necesario identificar posibles
de vapor a medida que el ciclo se acerca al • Sistema de pesado: Micro balanza que focos de generación de partículas y analizar
secado secundario. determina la pérdida de peso en el vial cómo minimizar su influencia.
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4. clavamiento que per-
mita realizar la carga
El impulso dE la fda
de viales a una tem- hacia la innovación dEbE sEr
peratura inferior se aprovEchado por partE dE los
evitaría el problema provEEdorEs dE instalacionEs
de forma muy simple
y Equipos dE procEso para
y segura.
Congelación gEnErar vEntajas compEtitivas
La etapa de conge-
lación del producto
tiene como objetivo placa dependiendo de si el fluido térmico
descender la tempe- está absorbiendo o desprendiendo calor irá
ratura del producto incrementando o descendiendo su tempe-
por debajo de su ratura. La diferencia de temperatura depen-
temperatura de con- de de varios factores: velocidad del fluido,
gelación (punto eu- diferencias de temperatura entre producto
téctico o transición y fluido…
vítrea). Una congela- Secado Primario y Secundario
ción rápida generará Uniformidad de recepción de calor.
estructuras cristalinas Durante las etapas de secado primario
compactas, contra- y secundario se aporta calor al producto a
riamente una con- través del fluido térmico que circula en las
gelación lenta creará placas. El calor llega al producto a través de
estructuras cristalinas tres mecanismos, convección (1), conduc-
más grandes. Como ción (2) y radiación (3). Ver figura 8.
mas grande sea la El calor de conducción se transmite por
estructura cristalina, el contacto del vial con las placas calefacto-
Durante la etapa de carga, dentro de la mayores serán los canales que permitirán ras, el calor de convección por el contacto
cámara se pueden generar partículas bási- la salida de los vapores y, en consecuencia, entre moléculas del ambiente y el calor de
camente debido a: más rápido será el secado. radiación a través de la energía liberada por
1.- Por rozamiento entre las placas y los Congelación rápida → Canales peque- superficies cercanas.
viales o bandejas porta viales. ños → Resistencia alta a la salida del vapor Los viales situados en los límites de las
2.- Por rozamiento metal – metal duran- → Secado lento. placas y, especialmente, los que están cer-
te el desplazamiento del castillo de placas Congelación lenta → Canales de salida ca de la conducción que une la cámara con
cuando se realiza la carga a una altura con- grandes → Resistencia baja a la salida del el condensador, reciben una aportación de
tante o cómoda. vapor → Secado rápido. calor por radiación diferente a la recibida
Humedad en las placas: Debido a la relación entre la congelación por el resto de viales.
Es una práctica habitual realizar la carga y la velocidad de sublimación del producto,
del producto a una temperatura ligeramen- hay que prestar mucha atención a la unifor- 4.- Conclusión
te superior a 0ºC para disminuir el tiempo midad de congelación de todos los viales En los últimos años se ha avanzado mucho
de congelación o debido a características cargados en el liofilizador. Diferencias entre en la visualización del proceso de liofiliza-
de estabilidad del producto a procesar. viales, pueden acabar afectando a la hume- ción, pero aún queda un largo camino por
La carga, a una temperatura inferior a la dad final del producto contenido en cada hacer.
temperatura de rocío del ambiente, genera uno de ellos. El nuevo marco de validación basado en
condensaciones de agua en la superficie de Uniformidad de temperatura entre el análisis de riesgos, el conocimiento del
las placas creando una fina capa de agua viales: producto y la comprensión del proceso, ge-
entre el vial y la placa. Al empezar la etapa Aunque se realice una gran cualificación nera un abanico enorme de posibilidades
de congelación cristaliza el agua conden- del equipo, comprobando que existen de innovación tecnológica basada en
sada creando una resistencia a la transfe- unas diferencias de temperatura mínimas 1.- Conocimiento profundo del proceso.
rencia de calor que afectará tanto al tiempo entre placas y diferentes puntos de cada 2.- Conocimiento normativo de la indus-
de congelación como al tiempo de secado placa (<2ºC) en condiciones de vacío, en tria regulada GMP.
primario y secundario, y consecuentemen- condiciones de proceso se creará un gra- 3.- Capacidad de adaptación a las dife-
te en la humedad final del producto. (Ver diente de temperatura entre los puntos de rentes tipologías de productos a procesar.
figura 7). entrada y salida de fluido térmico que re- El impulso de la FDA hacia la innovación
Para evitar condensaciones hay que ase- percutirá en diferencias en la congelación debe ser aprovechado por parte de los
gurar que la temperatura de las placas es de los diferentes viales. En el momento que proveedores de instalaciones y equipos
siempre superior a la temperatura de rocío ponemos una masa encima de las placas de proceso para generar ventajas compe-
del ambiente. Monitorizando la temperatu- e intercambiamos calor con el fluido que titivas en un sector cada vez más global y
ra de rocío del ambiente y creando un en- pasa a través de los canales internos de la saturado.
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