Síndrome de activación del Macrofago

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABI
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA
SALUD EN INFECCIÓN INMUNOLOGÍA, VIROLOGÍA, MICOLOGÍA “B”
Autor: Ariana Milene Arias Caballero
Coautor: Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar
Periodo octubre 2017- febrero 2018
Introducción
El síndrome de activación del
macrófago (SAM) es un proceso
inflamatorio secundario a una
activación del sistema mononuclear
fagocítico, con proliferación de
histiocitos y hemofagocitosis (HF). Se
puede describir como una alteración no
maligna de la regulación del sistema
inmune (5)
SAM es una complicación grave, que
puede producir mortalidad en pacientes
con enfermedades inflamatorias de la
infancia. Se caracteriza por
pancitopenia, insuficiencia hepática,
coagulopatía y síntomas neurológicos.
Es causado por la activación y
proliferación sin control de linfocitos T
y de macrófagos, que llevan a una
sobreproducción de citoquinas (1,3,4)
Los síndromes hemofagocíticos (SHF)
secundarios fueron reportados por
primera vez por Risdall en 1979 (3), el
término SAM fue introducido por
Stephan en 1993 (6), el síndrome
clínico asociado con artritis idiopática
juvenil sistémica fue descrito por
Hadchouel en 1985 (15)
Los SHF son un grupo de entidades
heterogéneas en su presentación clínica
y evolución, no tienen un marcador de
laboratorio específico ni signos
patognomónicos, lo cual dificulta el
diagnóstico y da origen a la diversa
sinonimia asociada con esta entidad. Su
identificación y tratamiento temprano

2. están asociados con buen pronóstico y
sobrevida (6,7)
El SAM secundario es una respuesta
reactiva que causa gran activación
inmunológica, puede estar asociado con
infección (IAHS), virus (VAHS),
malignidad (MAHS), medicamentos,
administración prolongada de lípidos en
alimentación parenteral y enfermedades
reumáticas (8) La forma familiar del
SAM fue descrita en 1952 por Farquhar
y Claireaux (9) y las características
clínicas por Janka en 1983 (19)
La LHF o SAM primario es una
enfermedad autosómica recesiva
causada por un defecto en la regulación
del sistema inmune, puede tener una
presentación inicial asociada con
infección y ser difícil de distinguir del
SAM secundario (11)
Dentro de las formas familiares SHF
también se presenta asociado a
inmunodeficiencias en las que se han
descrito alteraciones en la perforina
como los Síndromes de Chediak
Higashi y de Griscelli (13)
Manifestaciones clínicas
El SAM es de presentación aguda, con
fiebre persistente,
hepatoesplenomegalia, linfadenopatias,
leucopenia, anemia y trombocitopenia e
incremento de las enzimas hepáticas.
Con frecuencia se identifica un aumento
significativo de triglicéridos, colesterol,
deshidrogenasa láctica y la disminución
del sodio sérico. Usualmente hay una
coagulopatía con prolongación de la
actividad de protrombina y del tiempo
parcial de tromboplastina,
hipofibrinogenemia y la presencia de
productos de degradación del
fibrinógeno (3,11,12,24,27)
La característica más constante del
síndrome se observa en el aspirado de
médula ósea, con la presencia de
macrófagos que han fagocitado células
hematopoyéticas y que se reporta como
hemofagocitosis (3,12)
La hemofagocitosis (HF) es la
proliferación de histiocitos de
morfología normal, con intensa
actividad fagocítica de células
hematopoyéticas. La HF es un signo de
activación funcional del histiocito
asociado a proliferaciones reactivas. La
HF leve o de un pequeño número de
histiocitos puede encontrarse en anemia
hemolítica, toxicidad por fármacos y en
personas sanas (3,12)
SAM se debe considerar dentro del
diagnóstico de fiebre de origen oscuro
en niños, usualmente acompaña a la

3. fiebre: artralgias, pancitopenia,
hepatoesplenomegalia, exantemas y
compromiso hepático (8)
El compromiso de sistema nervioso
central se puede manifestar con letargia,
irritabilidad, desorientación, cefalea,
convulsiones, o coma. Se ha descrito la
presencia de hemorragias intracraneanas
y retinianas dentro de la clínica del
SAM. Estos eventos pueden ser
confundidos con situaciones de abuso
infantil (13)
En el Cuadro N°1, se comparan los
datos de dos poblaciones descritas en
base a una población hospitalaria.
Patogénesis
El SAM inducido por virus,
principalmente Virus de Epstein Bar, el
asociado a enfermedades reumáticas y
el familiar muestran el mismo fenotipo,
pero la etiopatogenia de la
hemofagocitosis es diferente en cada
una de estas entidades. Sin embargo en
todos los casos se identifican
alteraciones del sistema inmune
relacionadas con la regulación.
La LHF tiene alteraciones de la
actividad citotóxica de células NK y
linfocitos T CD8+ y en un tercio de los
casos se asocia una mutación en el gen
de la perforina, proteína que es esencial
para la lisis celular y para la
proliferación de las células NK y CD8+.
La reducción en la perforina se ha
descrito también en artritis idiopática
juvenil sistémica, lo que indica que está
asociada con consumo en la fase aguda
de la enfermedad. En general se
identifica una reducción en la actividad
de las células NK y una activación
persistente de linfocitos, que conduce a
la producción de niveles elevados de
interferón gamma y alfa (14,15,16,32)
La coagulopatía asociada con el SAM,
se puede explicar por la
sobreproducción de TNFα .
Los macrófagos activados tienen
actividad procoagulante y TNF es un
potente activador del endotelio vascular
(14,23)
En pacientes con artritis idiopática
juvenil de inicio sistémico con SAM, se

4. ha descrito disminución de la actividad
NK, asociada en algunos casos con
concentraciones muy bajas de células
NK, anomalías que persisten después de
la resolución del SAM (17, 26)
Defectos en el gen de perforina se
asocian con 30-40% de los casos de
SAM. En la forma primaria o familiar
se han identificado mutaciones en los
cromosomas 9 y 10. Las mutaciones
descritas producen defectos en la
citotoxicidad mediada por linfocitos y
en el inicio de los mecanismos de
apoptosis, como consecuencia se
produce proliferación de linfocitos con
aumento en las concentraciones de
citoquinas activadoras de macrófagos
como interferón -> y factor estimulante
de las colonias de granulocitos y
macrófagos. Estas alteraciones con la
activación prolongada de macrófagos y
linfocitos con la infiltración de órganos
y la producción de otras citoquinas
como el factor de necrosis tumoral -α,
iL-1, iL-6, explican las manifestaciones
clínicas. (18,19,20,21,22,32)
El SAM se considera como una
histiocitosis. El término histiocitosis se
aplica a un grupo de alteraciones que
tienen en común la proliferación y
acumulación de macrófagos y células
dendríticas. se clasifica dentro de las
alteraciones del histiocito. La
clasificación más reciente de estos
problemas, lo coloca dentro de las
alteraciones de comportamiento
biológico variable asociadas con el
macrófago: los síndromes
hemofagocíticos (SHF) (2,11,12)
Los SHF incluyen: la linfohistiocitosis
hemofagocítica primaria, los síndromes
hemofagocíticos secundarios (SHFS), la
enfermedad de Rosai-Dorfman y el
histiocitoma solitario con fenotipo de
macrófago. Los SHF primarios son de
presentación familiar, esporádicos y
precipitados por infecciones virales,
como la linfohistiocitosis
hemofagocítica familiar (LHF) que es
autosómica recesiva y asociada con
diferentes mutaciones. En los SHF
secundarios se incluyen los síndromes
asociados a infección, malignidad o a
enfermedades autoinmunes (18,22,23)
En pacientes con enfermedades
inflamatorias reumáticas, infección y
medicamentos son causas
desencadenantes frecuentes. En un
estudio de 24 casos la infección como
factor desencadenante, se identificó en
11 casos (46%) y por medicamentos en
3 casos (13%) (3) En un estudio de 9
casos, en 8, el fenómeno
desencadenante fue infección (13) Se ha

5. descrito una mortalidad de 8-22% y la
frecuencia de recaídas es de 16%
(18,25,26,33)
Diagnóstico
Las variables de laboratorio con la
mayor sensibilidad y especificidad para
diagnosticar SAM son ferritina
(>10.000 ng/ml), triglicéridos (>160
mg/dl), aspartato aminotransferasa
(> 40 IU/ml), fibrinógeno (< 250
mg/dl), alanina aminotransferasa (>40
IU/ml)g-glutamil transferasa (> 40
UI/ml), conteo de plaquetas
(<150.000/mm3
). Las correspondientes
variables clínicas son hemofagocitosis
en el aspirado de médula ósea,
hepatomegalia y esplenomegalia (1).
En pacientes con síndromes sistémicos
de respuesta inflamatoria, se ha
utilizado la concentración de ferritina
como método de tamizaje, asociado o
no con hemofagocitosis, 91% de los
casos con SAM mostraron ferritina >
10.000 μg/l (27)
Criterios diagnósticos (1991):
1. Criterios clínicos
a. Fiebre: duración >7 días, con
picos > de 38,5 ºC
b. Esplenomegalia: >3 cm bajo el
reborde costal
2. Criterios de laboratorio
a. Citopenia en 2 de 3 líneas celulares
en sangre periférica
b. Hemoglobina: < 9 g/dL
c. Plaquetas: < 100.000/mm3
d. Neutrófilos: < 1.000/ mm3
e. Hipertrigliceridemia: > 3 sd del valor
normal para edad y/o
hipofibrinogenemia: >1,5 g/l
3. Criterios histológicos
a. Hemofagocitosis: en médula ósea,
bazo o ganglios linfáticos, sin evidencia
de malignidad.
Se requieren todos los criterios para
cumplir con la definición de caso y
establecer el diagnóstico. En el caso de
LHF se requiere la historia de un caso
previo en la familia (18,22).
Epidemiología
SAM se considera una complicación
rara de los problemas inflamatorios
sistémicos de la infancia. No hay datos
de incidencia, se han reportado
alrededor de 100 casos asociados a

6. enfermedades autoinmunes, con más
frecuencia en artritis idiopática juvenil
sistémica. Se presenta usualmente al
inicio de la enfermedad o de su
reactivación y en algunas ocasiones
puede ser la manifestación de inicio. En
la mayoría de los pacientes la
enfermedad primaria está presente al
inicio del síndrome.
En la forma familiar, se ha reportado
una incidencia de 0,12/100.000 niños en
Suecia e Inglaterra, de 1:50.000 niños
en el registro internacional y de
0,006/100.000 niños en Italia
(28,29,30,31)
Tratamiento
SAM es un proceso inflamatorio
potencialmente mortal, se debe
reconocer tempranamente y tratar
agresivamente. Fiebre persistente,
reducción del número de plaquetas y
aumento de la velocidad de
eritrosedimentación durante un cuadro
inflamatorio agudo debe hacer
sospechar el síndrome. Usualmente el
manejo del problema se inicia con
terapia de pulsos de metilprednisolona
(30 mg/kg/día iv) por 3 días
consecutivos, seguidos de una
reducción basada en la mejoría de los
parámetros de laboratorio y clínicos.
Los esteroides deben reducirse
paulatinamente por la posibilidad de
recaídas. Ciclosporina A (2-8 mg/kg/día
iv) es una alternativa para reducir el uso
de esteroides, su efecto se ha descrito
también como tratamiento del cuadro
agudo, ha sido efectiva en casos graves
o con resistencia a esteroides. También
se ha reportado el uso de
inmunoglobulina iv (3)
La combinación de esteroides,
ciclosporina A y etoposido es la
combinación propuesta en el protocolo
HLH-94 propuesto por la "Histiocyte
Society", que además recomienda
trasplante alogénico de médula ósea en
los casos familiares y con recaídas.
Otros medicamentos reportados en
algunos casos son los inhibidores de
TNF (Etanercept e Infliximab), con
buena respuesta clínica. Sin embargo
existen reportes de SAM que se
desarrollan durante el tratamiento con
inhibidores de TNF, inducidos por
infección a la que predisponen estos
medicamentos (19).
Conclusiòn
El síndrome de activación macrofágica
(SAM) es una enfermedad infrecuente,
de evolución fatal, secundaria a la
activación del sistema fagocítico
mononuclear, que se caracteriza por la
proliferación incontrolada de los

7. histiocitos con fenómeno de
hemofagocitosis. Es un desorden de la
regulación inmune caracterizado por
fiebre, hemofagocitosis,
hepatoesplenomegalia, pancitopenia,
hipertrigliceridemia y coagulopatía. La
etiología del SAM es desconocida pero
se describen factores desencadenantes
tales como infecciones virales y drogas.
La excesiva activación y proliferación
de los macrófagos bien diferenciados y
de los linfocitos T induce una
sobreproducción de citoquinas. Se ha
postulado que existe una importante
disminución de las células natural killer
y un defecto funcional en la perforina.
El SAM es considerado una
complicación rara de los problemas
inflamatorios sistémicos de la infancia.
No existen aún datos de incidencia de
esta enfermedad pero se han presentado
más 100 casos relaciones a
enfermedades autoinmunes.
El SAM provocado por virus,
primariamente el Virus de Epstein Bar,
el cual se encuentra asociado a
enfermedades reumáticas.
Su terapia inicial es usualmente el
manejo del problema se inicia con
terapia de pulsos de metil-prednisolona
(30 mg/kg/día iv) durante 3 días
consecutivos, seguidos de una
reducción la cual está basada en la
mejoría de los parámetros de laboratorio
y clínicos.
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