Este documento discute la epidemiología de los cálculos biliares de colesterol. Indica que afectan a aproximadamente el 12% de los adultos en los Estados Unidos y su prevalencia está aumentando debido a la obesidad. Los cálculos biliares cuestan más de $6 mil millones al año en tratamiento médico en los Estados Unidos. Factores de riesgo incluyen la edad, el sexo femenino, la dieta occidental, el embarazo, la pérdida rápida de peso y la genética. La prevalencia

1. La colelitiasis por colesterol constituye una de las
enfermedades digestivas más predominantes y costosas en
los países occidentales. Al menos, 20 millones de
estadounidenses (≈12% de los adultos) tienen cálculos
biliares 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 . La prevalencia de estos
cálculos parece encontrarse en aumento debido a la
epidemia de obesidad, asociada con la resistencia a la
insulina y el síndrome metabólico. Cada año se descubren en
torno a un millón de casos nuevos 12 13 14 . Aunque muchos
cálculos biliares son «silenciosos», aproximadamente la
tercera parte terminan por provocar síntomas y
complicaciones 15 . Según las estimaciones, a causa de la
litiasis biliar se realizan 700.000 colecistectomías y los
gastos médicos por el tratamiento de cálculos biliares
superan los 6.000 millones de dólares anuales 2 . Además,
las inevitables complicaciones de estos cálculos producen
3.000 muertes (el 0,12% de los decesos totales)/año 1 . En
EE. UU., las personas con litiasis biliar presentan mayor
mortalidad por enfermedades cardiovasculares, por cáncer y
total 16 .
Tipos de cálculos biliares
Según la composición química y el aspecto macroscópico, los
cálculos biliares se dividen en tres tipos: de colesterol, de
pigmentos y cálculos raros 3 4 17 . La mayor parte (≈75%)
de estos cálculos en EE. UU. y en Europa son de colesterol
15 , consistentes principalmente en cristales de colesterol
monohidratado y precipitados de bilirrubinato de calcio
amorfo, a menudo con carbonato de calcio o fosfato en una
de sus formas polimorfas cristalinas. Estos cálculos suelen
subclasificarse en cálculos de colesterol puro y cálculos
mixtos que contienen, al menos, el 50% de colesterol en
peso. Los restantes son cálculos biliares de pigmentos
formados en su mayoría por bilirrubinato de calcio y que se
clasifican, a su vez, en dos grupos de cálculos: de pigmento
negro (≈20%) y de pigmento marrón (≈4,5%). Los cálculos
biliares raros (≈0,5%) incluyen cálculos de carbonato de
calcio y cálculos de calcio y ácidos grasos. Los cálculos
biliares también se clasifican, según su ubicación, en
intrahepáticos, de la vesícula biliar y del conducto colédoco
(coledocolitiasis). Los intrahepáticos son
predominantemente del tipo pigmentario marrón. Los
cálculos de la vesícula biliar son, sobre todo, de colesterol,
con una pequeña proporción de cálculos pigmentarios
negros. Los del colédoco son, en su mayoría, cálculos mixtos
de colesterol.
Epidemiología
Las investigaciones sobre la prevalencia de los cálculos
biliares son más comunes que las referidas a su incidencia,
debido a la naturaleza de los análisis estadísticos. La
prevalencia se define a menudo como el número de casos de
cálculos biliares en cualquier punto o periodo de tiempo
dividido por la población en riesgo de formación de cálculos.
Por su parte, la incidencia se define, por lo general, como el
número de casos nuevos de cálculos biliares que se producen
en un periodo de tiempo dividido entre la población en
riesgo de formar cálculos. Por tanto, la determinación de la
incidencia exige que la investigación de los cálculos biliares
se realice un mínimo de dos veces, es decir, al principio y al
final de un intervalo de tiempo. En cambio, la prevalencia
puede determinarse mediante muestreo en un único punto
temporal, por ejemplo, en un cribado ecográfico o en la
autopsia.
Aunque determinar la verdadera incidencia de los cálculos
biliares en una población determinada no es sencillo, se ha
llevado a cabo un gran estudio sobre la incidencia de cálculos
biliares en la población danesa 18 . La incidencia a 5 años de
cálculos biliares se estableció en el 0,3, el 2,9, el 2,5 y el 3,3%
para los daneses, y en el 1,4, el 3,6, el 3,1 y el 3,7% para las
danesas de 30, 40, 50 y 60 años, respectivamente. Las
mujeres presentan mayor incidencia que los hombres a los
30 y los 40 años, pero la diferencia disminuye con la edad.
Estas tasas de incidencia tal vez reflejen una interacción
entre los factores genéticos y ambientales en la formación de
cálculos biliares en las poblaciones específicas de estudio,
dado que concuerdan con los índices de prevalencia
estimados para Dinamarca y otras poblaciones 19 . En un
importante estudio italiano, la incidencia de cálculos biliares
se obtuvo tras un seguimiento de 10 años en una cohorte
originalmente no afectada por estos cálculos en la localidad
de Sirmione 20 . Este estudio reveló que se desarrollaban
nuevos casos de cálculos biliares a un ritmo del 0,5%/año.
Aunque la edad, el sexo femenino, la paridad, la obesidad y
la hipertrigliceridemia mostraron una asociación con los
cálculos biliares en el estudio de prevalencia transversal de
Sirmione, el análisis multivariable de los factores de riesgo
para la formación de cálculos biliares en el estudio
longitudinal identificó únicamente la edad y la obesidad
como factores de riesgo.
Las diferencias en la incidencia de la formación de cálculos
biliares entre distintas poblaciones son notables y apuntan al
hecho de que los factores genéticos ocupan un papel
fundamental en la patogenia de los cálculos de colesterol.
Los factores patógenos son, probablemente, multifactoriales
y varían entre poblaciones. Los estudios más relevantes han
descubierto que la prevalencia de cálculos biliares en
mujeres está comprendida entre el 5 y el 20% entre los 20 y
55 años, y entre el 25 y el 30% después de los 50. La
prevalencia en los hombres es, aproximadamente, la mitad
que en las mujeres de la misma edad.
A menudo se utilizan los datos del cribado ecográfico o la
autopsia para estimar la prevalencia de la litiasis biliar en
diferentes poblaciones, como se ilustra en la figura 65.1 .
Aunque el cribado ecográfico no puede emplearse para
distinguir los cálculos de colesterol de los de pigmentos, se
supone que del 70 al 80% de los cálculos biliares detectados
son de colesterol.
Fig. 65.1
Tasas de prevalencia de cálculos biliares de colesterol por sexo en
18 países según estudios ecográficos.
La prevalencia de los cálculos biliares en la comunidad pima
de EE. UU. se investigó por medio de colecistografía oral
(CGO) 21 . Los indígenas pima del sur de Arizona, que han
sido estudiados a fondo, muestran una elevada prevalencia
de cálculos biliares, que aparecen en el 70% de las mujeres
después de los 25 años. Posteriormente se recurrió a
ecografías en tiempo real en muestras representativas, de
todo EE. UU., de los grupos de origen mexicano,
estadounidenses hispanos blancos, estadounidenses blancos
no hispanos y afroamericanos no hispanos de los dos sexos y
edades comprendidas entre 20 y 74 años. Se encontró que
las tasas de prevalencia transversal de cálculos biliares
alcanzaban los valores más elevados en determinadas tribus
de amerindios (p. ej., los pima), en los hispanos eran más
altas que en los blancos no hispanos y se situaban en
mínimos en los afroamericanos 14 .
La figura 65.2 muestra la distribución mundial de los cálculos
biliares de colesterol. Los pima estadounidenses conforman
una población con un riesgo extremadamente alto. Otras
poblaciones de riesgo elevado incluyen los grupos
amerindios del norte y el sur del continente americano y los
escandinavos, de los cuales el 50% desarrollan cálculos
biliares a los 50 años. En cambio, las poblaciones africanas
muestran un riesgo mínimo de estos cálculos. La prevalencia
de cálculos biliares en poblaciones asiáticas alcanza valores
intermedios. Dentro de una población determinada, los
parientes de primer grado de los casos índice (personas con
cálculos biliares) tienen una probabilidad superior a 4,5
veces de formar cálculos que los individuos de control
equiparables, lo cual pone de relieve la importancia de la
predisposición genética.
Fig. 65.2
Prevalencia de cálculos biliares de colesterol en el mundo.
Factores de riesgo
Edad y sexo
Los estudios clínicos y epidemiológicos han observado que
los cálculos biliares de colesterol son poco frecuentes en la
infancia y la adolescencia, y que la prevalencia de los de
colesterol aumenta de forma lineal con la edad en los dos
sexos y, en las mujeres, se acerca al 50% a los 70 años 22 23 .
Por otra parte, las personas de edad avanzada tienen un
riesgo mayor de complicaciones derivadas de los cálculos y
en pacientes de más de 65 años la mortalidad por cirugía es,
a menudo, inaceptablemente elevada. La saturación del
colesterol de la bilis es considerablemente superior en las
mujeres suecas y chilenas de edad avanzada que en los
individuos de control más jóvenes, y existe una correlación
positiva entre la edad y el incremento de la velocidad de
secreción hepática de colesterol biliar 24 25 . En los animales
se ha observado una asociación entre el envejecimiento y el
aumento en la formación de cálculos biliares de colesterol a
consecuencia del incremento de la secreción biliar y la
absorción intestinal del colesterol, la disminución de la
síntesis hepática y la secreción de sales biliares, y la
reducción en la contractilidad de la vesícula biliar 26 .
Las investigaciones epidemiológicas han concluido y
también lo han confirmado los estudios clínicos que para
todas las edades el riesgo de formar cálculos biliares de
colesterol de las mujeres duplica el de los hombres. La
diferencia entre sexos se inicia durante la pubertad y
prosigue durante los años potencialmente fértiles en las
mujeres, debido a los efectos de las hormonas sexuales
femeninas 15 y a las diferencias entre los sexos en el
metabolismo del colesterol por el hígado en respuesta a los
estrógenos. Los estudios en seres humanos y animales han
mostrado que los estrógenos elevan el riesgo de cálculos
biliares de colesterol al incrementar la secreción hepática de
colesterol biliar, con lo que llevan a un aumento en la
saturación del colesterol de la bilis 27 28 29 30 .
Dieta
Las investigaciones epidemiológicas han revelado que los
cálculos biliares de colesterol son predominantes en las
poblaciones que consumen una dieta occidental con grandes
cantidades de calorías totales, colesterol, ácidos grasos
saturados, hidratos de carbono refinados, proteínas y sal, así
como baja cantidad de fibra. La prevalencia de enfermedad
por cálculos biliares de colesterol es considerablemente
mayor en Norte y Sudamérica, así como en las poblaciones
europeas, que en Asia y África 3 31 . Varios estudios clínicos
han encontrado una asociación entre el aumento en la
incidencia de cálculos biliares de colesterol en China y la
occidentalización de la dieta tradicional de este país 32 . En
Japón, los cálculos biliares de colesterol solían ser raros,
pero desde la década de los setenta del siglo XX, la adopción
de hábitos dietéticos de tipo occidental ha conducido a un
aumento considerable de la incidencia 33 .
Embarazo y número de partos
El embarazo es un factor de riesgo de desarrollo de barro y
cálculos biliares 34 . Durante la gestación, la bilis se vuelve
más litógena, debido al notable aumento de los niveles de
estrógenos, que deriva en mayor secreción hepática de
colesterol y bilis sobresaturada. Además, la motilidad de la
vesícula biliar se reduce, con el aumento consiguiente del
volumen de la vesícula y estasis biliar. Estas alteraciones
fomentan la formación de barro y cálculos en la vesícula
biliar 35 . El aumento en las concentraciones de
progestágenos también disminuye la motilidad de la
vesícula. Dado que las concentraciones en plasma de las
hormonas sexuales, especialmente los estrógenos, aumentan
de forma lineal con la edad gestacional, el riesgo de
formación de cálculos biliares es alto durante el tercer
trimestre de embarazo. El aumento del número de partos es,
probablemente, un factor de riesgo de cálculos biliares, sobre
todo en mujeres jóvenes.
Pérdida rápida de peso
La rápida pérdida de peso es un factor de riesgo muy
conocido de formación de cálculos biliares de colesterol 36 .
Hasta el 50% de los pacientes obesos que reciben cirugía de
derivación gástrica forman barro biliar y, en ocasiones,
cálculos biliares en un plazo de 6 meses después de la
cirugía. Los cálculos biliares se desarrollan también en el
25% de los pacientes que siguen una restricción estricta de la
dieta. Por otra parte, aproximadamente el 40% de estos
pacientes muestran síntomas relacionados con cálculos
biliares en el mismo periodo de 6 meses. Los mecanismos
por los cuales una pérdida rápida de peso origina la
formación de cálculos biliares comprenden el fomento de la
secreción hepática de colesterol biliar durante la restricción
calórica, el incremento de la producción de mucina por la
vesícula biliar y el deterioro de la motilidad de la vesícula. En
esta población de alto riesgo, los cálculos biliares pueden
prevenirse mediante la administración profiláctica de AUDC,
que, en una dosis de 600 mg/día, reduce, según se ha
comunicado, la prevalencia de cálculos biliares del 28 al 3%
en pacientes obesos con una dieta muy baja en calorías (v.
más adelante) 37 .
Nutrición parenteral total
La nutrición parenteral total (NPT) se asocia con el
desarrollo de colelitiasis y colecistitis alitiásica. Apenas 3
semanas después del inicio de la NPT, a menudo se forma
barro biliar en la vesícula debido al prolongado ayuno.
Además, tal vez el esfínter de Oddi no pueda relajarse, con lo
que la bilis fluye de forma preferente hacia la vesícula biliar.
Aproximadamente, el 45% de los adultos y el 43% de los
niños forman cálculos biliares después de 3-4 meses de NPT
38 39 . Puesto que los pacientes que reciben NPT tienen con
frecuencia problemas médicos graves y no son buenos
candidatos para cirugía abdominal, debe prescribirse
tratamiento profiláctico para prevenir los cálculos biliares, si
no existen contraindicaciones. La CCK octapéptido
administrada dos veces al día i.v. a pacientes que reciben
NPT de larga duración se ha demostrado segura y coste-
efectiva 40 , y debe utilizarse de forma sistemática en
pacientes tratados con NPT.
Barro biliar
El barro biliar constituye una fase intermedia crucial en la
patogenia de los cálculos de colesterol y de pigmentos
biliares dado que facilita la cristalización y la aglomeración
de los cristales laminares de colesterol monohidratado, así
como la precipitación de bilirrubinato de calcio, y termina
por desarrollar cálculos macroscópicos 41 42 . Además, el
barro biliar puede inducir colecistitis aguda, colangitis y
pancreatitis aguda. Asimismo, el barro biliar se asocia con
numerosas condiciones que predisponen a la formación de
cálculos, como el embarazo, la pérdida rápida de peso, las
lesiones en la médula espinal, la NPT de larga duración y el
tratamiento con octreotida 3 . Aunque en la mayoría de los
casos el barro biliar es reversible, persiste o reaparece tras
desaparecer en el 12-20% de las personas afectadas y
termina por provocar la formación de cálculos 43 . El
tratamiento con AUDC de pacientes con barro biliar
persistente disminuye la frecuencia de las complicaciones
clínicas del barro biliar (v. más adelante).
Fármacos
Estrógenos
La mayor parte de los estudios clínicos relevantes, aunque
no todos, han mostrado que el uso de esteroides
anticonceptivos orales y estrógenos conjugados en las
mujeres premenopáusicas duplica la prevalencia de cálculos
biliares de colesterol 15 44 . Por otra parte, en un gran
estudio francés realizado en 45.984 mujeres
posmenopáusicas, el empleo del tratamiento de sustitución
hormonal se asoció con un aumento en el riesgo de
colecistectomía ( hazard ratio [HR], 1,1); el mayor riesgo se
limitó en las mujeres que recibían estrógenos no asociados a
progestágenos (HR, 1,38) 45 .
La administración de estrógenos a mujeres
posmenopáusicas y el tratamiento estrogénico en hombres
con carcinoma de próstata presenta efectos litógenos
similares 44 46 . Por tanto, se ha propuesto que los
estrógenos constituyen un factor de riesgo importante para
la formación de cálculos biliares de colesterol. En los
ratones, el receptor de estrógenos hepáticos α, pero no el β,
tiene un papel fundamental en la formación de cálculos
biliares de colesterol en respuesta a los estrógenos 29 . El
receptor hepático de estrógenos α, que está activado por los
estrógenos, interfiere en la regulación de la
retroalimentación negativa de la biosíntesis del colesterol al
estimular la vía de la proteína de unión al elemento
regulador del esterol 2 (SREBP-2), con la activación
resultante de los genes que responden a SREBP-2 en la vía
de la biosíntesis del colesterol 30 . Estas alteraciones
conducen a un aumento de la secreción hepática del nuevo
colesterol sintetizado y a la sobresaturación de la bilis, con lo
que predisponen a la precipitación de cristales sólidos de
colesterol monohidratado y a la formación de cálculos
biliares. Por otro lado, análisis genéticos en ratones revelan
que el receptor 30 acoplado a proteína G (GPR30), un nuevo
receptor de estrógenos, es codificado por un gen de litiasis
biliar denominado Lith18. GPR30 ejerce una acción litógena
sinérgica con el receptor de estrógenos α para incrementar la
formación de cálculos biliares inducida por estrógenos 47 .
Además, los estrógenos inducen un descenso de la
concentración plasmática de colesterol unido a LDL y un
incremento en la de colesterol unido a HDL. La disminución
en los valores plasmáticos de LDL es consecuencia del
aumento en la expresión del receptor hepático de LDL, que
eleva el aclaramiento de las LDL en plasma. La mayor
captación de LDL por el hígado puede producir, asimismo,
un incremento de la secreción de colesterol en la bilis. Las
altas concentraciones de estrógenos pueden inducir
hipomotilidad de la vesícula biliar y, por tanto, estasis biliar.
Fármacos hipolipidemiantes
Los fármacos hipolipidemiantes pueden influir en la
formación de cálculos biliares, ya que regulan las vías clave
del metabolismo del colesterol y de las sales biliares. El
clofibrato es uno de estos fármacos asociado con la
formación de cálculos biliares. Induce una sobresaturación
de colesterol en la bilis y reduce las concentraciones de sales
biliares al rebajar la actividad de la colesterol 7α-hidroxilasa
(la enzima que limita la velocidad de la síntesis de sales
biliares de la vía clásica) (v. cap. 64 ) 48 . Los inhibidores de
la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA)
reductasa (estatinas) reducen el índice de saturación de
colesterol (ISC) biliar, pero su papel en la prevención o el
tratamiento de la litiasis biliar requiere más investigaciones
en seres humanos 49 . El potente inhibidor de la absorción
de colesterol ezetimiba previene la formación de cálculos
biliares de colesterol y facilita la disolución de cálculos
biliares en ratones C57L propensos a cálculos biliares. La
ezetimiba puede actuar también como un potente agente
desaturador del colesterol biliar en pacientes con cálculos 50
51 . La colestiramina y el ácido nicotínico no se asocian con
la formación de cálculos biliares.
Octreotida
El análogo de la somatostatina octreotida aumenta la
prevalencia de cálculos biliares cuando se administra a
pacientes como tratamiento para la acromegalia; alrededor
del 28% de los pacientes acromegálicos tratados con
octreotida forman cálculos biliares. Los pacientes
acromegálicos que reciben tratamiento con octreotida
muestran una motilidad disfuncional de la vesícula biliar,
ralentización del tránsito intestinal y aumento de la
formación y absorción en el colon de ácido desoxicólico 52 ,
todo lo cual promueve la formación de cálculos biliares de
colesterol.
Ceftriaxona
La ceftriaxona, una cefalosporina de tercera generación,
tiene una duración de acción prolongada, con excreción
preferente del fármaco por la orina. Sin embargo,
aproximadamente el 40% del fármaco se secreta en forma no
metabolizada en la bilis, donde su concentración llega a ser
de 100-200 veces la concentración en plasma, superando su
valor de saturación en la bilis. Una vez que se supera este
valor de saturación, la ceftriaxona forma complejos con el
calcio para formar sales insolubles, lo cual conduce a la
formación de barro biliar. Hasta en el 43% de los niños que
reciben dosis elevadas de ceftriaxona (60-100 mg/kg/día) se
ha comunicado la formación de barro biliar y en torno al 19%
de estos pacientes experimentan síntomas biliares 53 . El
barro suele desaparecer al interrumpir la ceftriaxona.
Anomalías lipídicas
Las investigaciones epidemiológicas han mostrado que las
concentraciones en plasma de colesterol HDL guardan una
correlación inversa con la prevalencia de cálculos biliares de
colesterol 54 . En cambio, la hipertrigliceridemia está
asociada positivamente con un aumento en la prevalencia de
cálculos biliares 55 . Estas variables en apariencia
independientes en realidad están interrelacionadas, ya que
los valores plasmáticos elevados de TG suelen aumentar con
la masa corporal y mantienen una relación inversa con las
concentraciones plasmáticas de HDL. Es interesante
observar que los valores elevados en plasma de colesterol
total y LDL probablemente no son factores de riesgo para la
formación de cálculos biliares.
Enfermedades sistémicas
Obesidad y resistencia a la insulina
La obesidad es un factor de riesgo bien conocido de
colelitiasis y la prevalencia de cálculos biliares va en
aumento con la epidemia mundial de obesidad y la creciente
incidencia de resistencia a la insulina 56 57 . Un gran estudio
prospectivo de mujeres obesas mostró una acusada
asociación lineal entre el índice de masa corporal (IMC) y la
prevalencia de colelitiasis 58 . En este estudio, el riesgo de
cálculos biliares fue siete veces mayor en las mujeres con el
máximo IMC (>45 kg/m 2 ) que en las mujeres de control
no obesas. La obesidad se asocia con un aumento en la
secreción hepática de colesterol en la bilis, posiblemente
debido a la mayor actividad enzimática de la HMG-CoA
reductasa y al aumento de la síntesis del colesterol en el
hígado. En consecuencia, la bilis de la vesícula es más
litógena en las personas obesas que en las no obesas y en el
primer grupo se observa un aumento de la proporción de
colesterol en relación con los lípidos solubilizantes (ácidos
biliares y fosfolípidos). Estas alteraciones predisponen a la
cristalización de colesterol y a la formación de cálculos
biliares. A menudo, en las personas obesas, la motilidad de la
vesícula biliar está disminuida, con lo que se fomenta la
secreción y acumulación de mucina, así como la
cristalización del colesterol. El efecto de los factores de
pronucleación y antinucleación en la cristalización del
colesterol y la formación de cálculos biliares en la bilis de la
vesícula biliar requieren más investigaciones en personas
obesas y no obesas.
Diabetes mellitus
Durante mucho tiempo se ha considerado que los pacientes
con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de desarrollar
cálculos biliares, dado que la hipertrigliceridemia y la
obesidad están asociadas con la diabetes mellitus, y porque a
menudo la motilidad de la vesícula biliar está alterada en los
pacientes con diabetes mellitus 59 . Sin embargo, demostrar
que la diabetes mellitus es un factor de riesgo independiente
para los cálculos biliares ha resultado difícil. Los ratones con
resistencia a la insulina hepática inducida por la disrupción
del receptor de la insulina específica del hígado muestran
una clara predisposición a la formación de cálculos biliares
de colesterol 60 . La resistencia hepática a la insulina
fomenta la secreción hepática de colesterol biliar al
aumentar la expresión de los transportadores hepáticos de
colesterol Abcg5 y Abcg8 a través de la vía del factor de
transcripción de cabeza de horquilla FoxO1. También reduce
la expresión de las enzimas de síntesis de las sales biliares,
en particular la oxiesterol 7α-hidroxilasa, con lo que se
obtiene un perfil litógeno de las sales biliares.
Enfermedades del íleon
Se ha determinado que la enfermedad o la resección del
íleon terminal es un factor de riesgo de formación de
cálculos biliares. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad
de Crohn, que tienen mayor riesgo de cálculos biliares, a
menudo la absorción intestinal de sales biliares se halla
alterada 61 . La pérdida de transportadores específicos de
sales biliares (p. ej., el transportador de ácidos biliares
dependiente del sodio apical ileal) en el íleon terminal puede
provocar un exceso de excreción de sales biliares en las heces
y una disminución del tamaño del compartimento de esas
sales, presumiblemente con el consiguiente riesgo
aumentado de cálculos biliares de colesterol. Estos cambios
también pueden llevar a la formación de cálculos de
pigmentos biliares ya que el incremento en el suministro de
sales biliares en el colon fomenta la solubilización de la
bilirrubina no conjugada, con lo que aumentan las
concentraciones de bilirrubina en la bilis 62 .
Lesiones de la médula espinal
Las lesiones de la médula espinal están asociadas con una
prevalencia elevada de cálculos biliares, como se ha
comunicado en el 31%, aproximadamente, de estos
pacientes, que presentan una tasa anual de complicaciones
biliares del 2,2%. Aunque la tasa de complicaciones asociada
con cálculos biliares en los pacientes con lesiones de la
médula espinal es, al menos, el doble que en la población
general, el riesgo relativo es todavía lo bastante bajo para
que probablemente no se justifique una colecistectomía
profiláctica. Aún no se han determinado bien los
mecanismos responsables de la asociación entre las lesiones
de la médula espinal y la formación de cálculos biliares. La
relajación de la vesícula biliar se ve deteriorada en estos
pacientes, pero la contracción de la vesícula en respuesta a
una comida es normal. Por tanto, es poco probable que el
mayor riesgo de cálculos biliares se deba en exclusiva a una
estasis biliar.
Hígado graso no alcohólico
Tanto la litiasis biliar como el hígado graso no alcohólico
(HGNA) son muy prevalentes en la población general y, a
menudo, coexisten en las mismas poblaciones (v. cap. 87 ).
Estos estudios epidemiológicos y clínicos plantean la
posibilidad de que ambos trastornos puedan estar
relacionados causalmente, de que haya factores de riesgo
similares que influyan en la evolución natural del HGNA y la
litiasis biliar, o de que el HGNA sea realmente un factor de
riesgo independiente de colelitiasis de colesterol. Aunque
muchos estudios clínicos han investigado la asociación entre
el HGNA y la litiasis biliar, los resultados han sido variables
63 64 65 66 67 68 . Se ha estudiado a pacientes con obesidad
mórbida con HGNA antes de la cirugía bariátrica para
determinar la relación entre la resistencia a la insulina
(estudiada con la evaluación del modelo homeostático), la
fibrosis hepática, el HGNA y la litiasis biliar 67 . La
prevalencia de EHNA es del 18% en una población con
obesidad mórbida y litiasis biliar. En la tercera y extensa
encuesta U.S. National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES), entre 1988 y 1994 se exploró con
ecografía a 12.232 personas y se encontró una asociación
entre la litiasis biliar, con una prevalencia del 7,4% para la
litiasis biliar y el 5,6% para la colecistectomía, y el HGNA,
con una prevalencia del 20,0% 63 . La prevalencia del
HGNA fue considerablemente mayor en el grupo al que se
había realizado una colecistectomía (48,4%) y en el grupo
con litiasis biliar (34,4%) que en el grupo sin litiasis biliar
(17,9%). Estos hallazgos indican que ambas enfermedades
tienen una estrecha asociación con trastornos metabólicos
como la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia
y el síndrome metabólico.
Enfermedad celiaca
La enfermedad celiaca es una enteropatía autoinmunitaria
crónica del intestino delgado que se debe a la intolerancia al
gluten de los alimentos en personas con predisposición
genética (v. cap. 107 ). En estudios clínicos se ha encontrado
que, debido a los defectos en la liberación de CCK en el
intestino delgado proximal causados por la enteropatía en
los pacientes con enfermedad celiaca antes de comenzar una
alimentación sin gluten, hay una alteración del vaciado de la
vesícula biliar en respuesta a una comida grasa 67 68 69 70
71 72 . La ausencia de CCK incrementa mucho la
susceptibilidad a la litiasis biliar por colesterol mediante un
mecanismo en el que interviene la alteración de la motilidad
tanto de la vesícula biliar como del intestino delgado 73 .
Dado que una alimentación sin gluten puede mejorar de
manera importante la enteropatía celiaca, son
fundamentales el diagnóstico y el tratamiento tempranos de
los pacientes celiacos para prevenir las consecuencias a largo
plazo de la carencia de CCK sobre la función biliar intestinal.
Cuando se reintroduce el gluten en la alimentación, a
menudo se produce una recurrencia clínica e histológica en
los pacientes con enfermedad celiaca. Además, algunos
pacientes no responden adecuadamente a una alimentación
sin gluten. A los pacientes con enfermedad celiaca se les
debe realizar de forma sistemática una ecografía para
determinar si la función de motilidad de la vesícula biliar
está conservada y si hay barro biliar (un precursor de los
cálculos biliares) en la vesícula. La disminución de la
Sleisenger y
Fordtran.
Enfermedades
digestivas y
hepáticas
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Ecografía
Ecografía
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Colecistografía
oral
Colegammagr
afía
Colangiopancr
eatografía
retrógrada
endoscópica
TC y RM
CAPÍTULO
Litiasis biliar
David Q.-H. Wangy Nezam H. Afdhal
Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas, 65, 1016-1046
Inicio de Capítulo
Sleisenger y F…
Litiasis biliar
Poblaciones especiales
Todos Como se asocia la obesidad con sintomas gastrointestinals
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2. secreción intestinal de CCK es el vínculo entre la enfermedad
celiaca y la formación de cálculos biliares de colesterol 74 .
Puesto que no se han descrito investigaciones
epidemiológicas de las tasas de prevalencia de litiasis biliar
en pacientes con enfermedad celiaca ni estudios clínicos del
efecto de la enfermedad celiaca sobre la patogenia de los
cálculos biliares, todavía se desconoce en gran medida si la
enfermedad celiaca es un factor de riesgo independiente de
litiasis biliar.
Factores protectores
Estatinas
En dos grandes estudios de casos y controles, la utilización
de estatinas se ha asociado con una disminución del riesgo
de litiasis biliar. El primer estudio comparaba 27.035
pacientes con colelitiasis que necesitaban colecistectomía
con 106.531 controles equiparables y mostró un beneficio del
consumo de estatina a largo plazo (>20 prescripciones y uso
de estatinas durante >1,5 años) 75 ; la toma de estatinas se
asoció con un menor riesgo de cálculos biliares que
requerían colecistectomía (cociente de probabilidades [OR,
odds ratio ] ajustado, 0,64). Se observaron resultados
semejantes en un estudio poblacional danés de 32.494
pacientes con colelitiasis comparados con 324.925 controles
76 . Los OR de tener litiasis biliar en consumidores actuales
y antiguos de estatinas (>20 prescripciones) fueron de 0,76 y
0,79, respectivamente, en comparación con los controles.
Ácido ascórbico
La observación de que la deficiencia de ácido ascórbico
(vitamina C) se asocia con el desarrollo de cálculos biliares
en cobayas impulsó investigaciones sobre la relación entre
los valores de ácido ascórbico y los cálculos biliares en los
seres humanos. Se ha establecido una correlación entre las
concentraciones séricas de ácido ascórbico y los cálculos
biliares, ya sean asintomáticos o clínicamente manifiestos,
en 7.042 mujeres y 6.088 hombres que tomaron parte en la
tercera encuesta NHANES 77 . Entre las mujeres, pero no en
los hombres, cada aumento de una desviación típica en los
valores séricos de ácido ascórbico se asoció con un descenso
del 13% en la tasa de prevalencia de la litiasis biliar
clínicamente manifiesta.
Café
En un seguimiento a 10 años de 46.000 profesionales
sanitarios de sexo masculino que tomaban regularmente dos
o tres tazas de café al día se observó, aproximadamente, el
40% menos de probabilidad de desarrollar cálculos biliares
sintomáticos 78 . Beber cuatro tazas al día o más resultó más
beneficioso todavía (riesgo relativo, 0,55), pero no se
observó ningún beneficio en tomar café descafeinado. Se
observó un beneficio similar del café normal en un estudio
de cohorte en el que intervinieron 81.000 mujeres 79 .
Composición y anomalías de la bilis
Química y física de la bilis
Composición química de la bilis
El colesterol, los fosfolípidos y las sales biliares son las tres
principales sustancias lipídicas de la bilis, con los pigmentos
biliares como solutos menores. El colesterol supone hasta el
95% de los esteroles de la bilis y los cálculos biliares; el 5%
restante de esteroles corresponde a precursores del
colesterol y esteroles de alimentos de origen vegetal y de
mariscos.
Las concentraciones de ésteres de colesterilo en la bilis no
son significativas y suponen menos del 0,02% de los
esteroles totales en los cálculos biliares. Los principales
fosfolípidos son las lecitinas (fosfatidilcolinas), que suman
más del 95% de los fosfolípidos totales; el resto corresponde
a cefalinas (fosfatidiletanolaminas) y, en cantidades traza, a
esfingomielina. Los fosfolípidos constituyen del 15 al 25% de
los lípidos totales en la bilis. Las lecitinas son moléculas
anfífilas insolubles con un grupo principal de fosfocolina de
ion bipolar hidrófilo y colas hidrófobas que incluyen dos
cadenas largas de acilos grasos. Las lecitinas biliares poseen
una cadena de acilo C-16 saturada en la posición sn -1 y una
cadena de acilo C-18 o C-20 insaturada en la posición sn -2.
Las principales especies moleculares de las lecitinas (con las
frecuencias correspondientes) en la bilis son de 16:0 a 18:2
(40-60%), de 16:0 a 18:1 (5-25%), de 18:0 a 18:2 (1-16%) y de
16:0 a 20:4 (1-10%). Las lecitinas se sintetizan
principalmente en el retículo endoplasmático de los
hepatocitos a partir de diacilgliceroles a través de la vía de la
citidina difosfato-colina. Las sales biliares comunes
contienen generalmente un núcleo de esteroides de cuatro
anillos fusionados hidrocarbonados con grupos hidroxilo
polares y una cadena lateral alifática conjugada mediante un
enlace amida con la glicina o la taurina. En la bilis, más del
95% de las sales biliares son esteroides ácidos 5β,C-24
hidroxilados unidos por amida a la glicina o la taurina en
una proporción aproximada de 3:1. Las sales biliares
constituyen, aproximadamente, dos terceras partes de la
masa de soluto de la bilis humana normal en peso. Las zonas
hidrófilas (polares) de estas sales son los grupos hidroxilo y
la cadena lateral conjugada de glicina o taurina, y el área
hidrófoba (no polar) es el núcleo de esteroides en anillo.
Dado que poseen superficies hidrófilas e hidrófobas, las sales
biliares son moléculas anfífilas muy solubles de tipo
detergente. Su elevada solubilidad acuosa se debe a su
capacidad para autoensamblarse en micelas cuando se
supera una concentración micelar crítica.
Las sales biliares primarias son productos catabólicos
hepáticos del colesterol y están compuestas por colato (una
sal biliar trihidroxi) y quenodesoxicolato (una sal biliar
dihidroxi) (v. cap. 64 ). Las sales biliares secundarias se
originan a partir de las sales primarias por la acción de las
bacterias intestinales en el íleon y el colon, e incluyen el
desoxicolato, el ursodesoxicolato y el litocolato. La más
importante de las reacciones de conversión es la 7α-
deshidroxilación de las sales biliares primarias para producir
desoxicolato a partir de colato y litocolato a partir de
quenodesoxicolato. Otra importante reacción de conversión
es la 7α-deshidrogenación del quenodesoxicolato para
formar 7α-oxolitocolato. Esta sal biliar no se acumula en la
bilis, sino que es metabolizada por la reducción hepática o
bacteriana para formar la sal biliar terciaria
quenodesoxicolato (principalmente en el hígado) o su 7β-
epímero ursodesoxicolato (principalmente por las bacterias
del colon).
Los pigmentos biliares son solutos menores que se forman
como un producto metabólico de determinadas porfirinas.
Suponen, aproximadamente, el 0,5% de los lípidos totales en
la bilis en peso. Principalmente son conjugados de
bilirrubina con trazas de porfirinas y bilirrubina no
conjugada. La bilirrubina puede estar conjugada con una
molécula de ácido glucurónico, que la hace soluble en agua.
En la bilis humana, los principales pigmentos biliares son los
monoglucurónidos y diglucurónidos de bilirrubina. Otros de
estos pigmentos son monoconjugados y diconjugados de
xilosa, glucosa, así como el ácido glucurónico y los diversos
homoconjugados y heteroconjugados de estos.
En la bilis se encuentran también proteínas y sales
inorgánicas. La albúmina al parecer es la proteína más
abundante, seguida por las inmunoglobulinas G y M, las
apolipoproteínas AI, AII, B, CI y CII, la transferrina y la α -
macroglobina. Otras proteínas que se han identificado,
aunque no cuantificado, en la bilis incluyen el EGF, la
insulina, la haptoglobina, la CCK, la hidrolasa lisosómica y la
amilasa. Las sales inorgánicas detectadas en la bilis incluyen
el sodio, el fósforo, el potasio, el calcio, el cobre, el zinc, el
hierro, el manganeso, el molibdeno, el magnesio y el
estroncio.
Estados físicos de los lípidos biliares
El colesterol es casi insoluble en agua y el mecanismo por el
cual se solubiliza en la bilis es complejo, dado que la bilis es
una solución acuosa. Los dos tipos principales de agregados
macromoleculares en la bilis son las micelas y las vesículas,
que potencian enormemente la solubilización del colesterol
en la bilis.
Las sales biliares son solubles en una solución acuosa, ya que
son anfífilas, dado que tienen áreas hidrófilas e hidrófobas.
Esta propiedad singular de las sales biliares depende del
número y de las características de los grupos hidroxilo y las
cadenas laterales, así como de la composición de la solución
acuosa en particular. Cuando las concentraciones de sales
biliares superan la concentración micelar crítica, sus
monómeros pueden agregarse espontáneamente para formar
micelas simples. Las micelas simples (≈3 nm de diámetro)
son agregados pequeños, discoidales y termodinámicamente
estables que pueden solubilizar el colesterol. También
pueden solubilizarse e incorporar fosfolípidos para formar
micelas mixtas capaces de solubilizar, al menos, el triple de
cantidad de colesterol en comparación con la solubilizada
por micelas simples. Las micelas mixtas (4-8 nm de
diámetro) son agregados grandes y termodinámicamente
estables de sales biliares, fosfolípidos y colesterol. Su tamaño
depende de la proporción relativa de sales biliares y
fosfolípidos. La micela mixta es una bicapa lipídica con los
grupos hidrófilos de las sales biliares y fosfolípidos alineados
«en el exterior» de la bicapa, en interrelación con la bilis
acuosa, mientras que los grupos hidrófobos están «en el
interior». Por tanto, las moléculas de colesterol pueden
solubilizarse en el interior de la bicapa fuera de las zonas
acuosas en el exterior. La cantidad de colesterol que puede
solubilizarse depende de las proporciones relativas de sales
biliares y la solubilidad máxima del colesterol tiene lugar
cuando la razón molar entre fosfolípidos y sales biliares se
sitúa entre 0,2 y 0,3. Por otra parte, la solubilidad del
colesterol en las micelas mixtas se ve reforzada cuando la
concentración de lípidos totales en la bilis se incrementa.
Al examinar modelos biliares artificiales y bilis nativas
mediante espectroscopia de difusión de luz cuasielástica y
microscopia electrónica, se encuentra que, además de las
micelas, las vesículas solubilizan el colesterol en la bilis. Las
vesículas biliares son estructuras esféricas unilaminares que
contienen fosfolípidos, colesterol y sales biliares escasas o
inexistentes. Las vesículas son sustancialmente mayores que
las micelas simples o mixtas (de 40 a 100 nm de diámetro),
pero mucho menores que los cristales líquidos (≈500 nm de
diámetro), que están compuestos por estructuras esféricas
multilaminares. Dado que las vesículas están presentes en
grandes cantidades en la bilis hepática, podrían ser
secretadas por los hepatocitos. A menudo se detectan
vesículas unilaminares en muestras recién recogidas de bilis
insaturada y son indistinguibles físicamente de las
identificadas en la bilis sobresaturada. La bilis hepática
diluida, en la que nunca se forman cristales de colesterol
sólidos y cálculos biliares, siempre está sobresaturada con
colesterol ya que las vesículas solubilizan el colesterol biliar
en exceso respecto a lo que podría solubilizarse en micelas
mixtas. Las vesículas ricas en colesterol son notablemente
estables en la bilis diluida, compatible con la ausencia de
cristalización de colesterol en la bilis hepática. Las vesículas
unilaminares pueden fusionarse y formar grandes vesículas
multilaminares (también conocidas como liposomas o
cristales líquidos ). Los cristales de colesterol
monohidratado sólidos pueden nuclearse a partir de
vesículas multilaminares en la bilis concentrada de la
vesícula biliar.
Las vesículas son estructuras relativamente estáticas que se
ven afectadas por diversos factores, entre ellos las
concentraciones de lípidos biliares y las proporciones
relativas de colesterol, fosfolípidos y sales biliares. En las
concentraciones relativas de estos tres importantes lípidos
en la bilis influyen sus velocidades de secreción hepática, que
varían con el ayuno y la comida. Por ejemplo, durante el
periodo de ayuno, la producción hepática de sales biliares es
relativamente baja. En consecuencia, aumenta la proporción
entre colesterol y sales biliares, y se transporta más
colesterol en las vesículas que en las micelas. En cambio, con
la comida, la producción hepática de sales biliares se
incrementa y se solubiliza más colesterol en las micelas que
en las vesículas. Además, cuando la concentración de sales
biliares es relativamente baja, sobre todo en la bilis hepática
diluida, las vesículas son relativamente estables, y solo
algunas se convierten en micelas. Por el contrario, con el
aumento de las concentraciones de sales biliares en la bilis
concentrada de la vesícula biliar, las vesículas pueden
convertirse por completo en micelas mixtas. Dado que
pueden transferirse relativamente más fosfolípidos que
colesterol desde las vesículas hacia las micelas mixtas, las
vesículas residuales se remodelan y pueden enriquecerse en
colesterol respecto a los fosfolípidos. Si las vesículas
restantes tienen una proporción relativamente baja (<1) de
colesterol respecto a los fosfolípidos, son relativamente
estables, pero, si la relación entre colesterol y fosfolípidos en
las vesículas es mayor que 1, las vesículas se vuelven cada vez
más inestables. Estas vesículas ricas en colesterol pueden
transferir algo de colesterol a otras vesículas menos ricas o a
las micelas, o bien fusionarse o agregarse para formar
vesículas multilaminares de mayor tamaño (≈500 nm de
diámetro), es decir, liposomas o cristales líquidos. A
menudo, los cristales líquidos son visibles por microscopia
de luz polarizada, como gotitas circulares de lípidos con
birrefringencia característica en forma de cruz de Malta. Los
cristales líquidos son intrínsecamente inestables y pueden
formar cristales sólidos laminares de colesterol
monohidratado, en un proceso denominado nucleación de
colesterol. Por tanto, la nucleación de un cristal de colesterol
monohidratado produce una disminución en la cantidad de
colesterol contenido en las vesículas, pero no en las micelas,
y las vesículas pueden servir como fuente primaria de
colesterol para la nucleación.
En condiciones fisiológicas normales, la bilis se concentra
gradualmente dentro del árbol biliar de manera que la
concentración de sales biliares se acerca a su concentración
micelar crítica. Cuando así sucede, las sales biliares
comienzan a modificar la estructura de vesículas ricas en
fosfolípidos que son secretadas en la bilis por los
hepatocitos. Estas interacciones señalan el inicio de una
serie compleja de reordenaciones moleculares que
finalmente conducen a la formación de micelas simples y
mixtas. En la bilis sobresaturada, dos vías llevan a la
formación de vesículas ricas en colesterol a partir de
vesículas con alto contenido en fosfolípidos en la membrana
canalicular de los hepatocitos. Puesto que las sales biliares
solubilizan los fosfolípidos de manera más eficaz que el
colesterol, las vesículas ricas en colesterol pueden formarse
cuando las sales biliares extraen con preferencia moléculas
de fosfolípidos directamente de las vesículas ricas en
fosfolípidos. La vía alternativa es la disolución rápida de las
vesículas ricas en fosfolípidos por las sales biliares con la
producción de micelas mixtas inestables que contienen un
exceso de colesterol. Las reordenaciones estructurales de
estas partículas micelares inestables conducen a la
formación de vesículas ricas en colesterol.
Diagramas de fase y solubilidad del colesterol en la
bilis
En los años sesenta del siglo pasado, Small et al. definieron
los límites de solubilidad máxima (saturación) para el
colesterol en sistemas modelo de bilis cuaternarios que
consistían en proporciones variables de colesterol,
fosfolípidos, sales biliares y agua 80 81 82 . Las proporciones
relativas (en porcentajes molares) de los tres lípidos en la
bilis desempeñan un papel crítico en la determinación de la
solubilidad de colesterol máxima. Cuando se representan las
proporciones relativas de los tres lípidos en una
concentración fija de lípidos totales en un diagrama
triangular de coordenadas, es posible determinar la
solubilidad de colesterol para cualquier concentración de
soluto dada 77 . El diagrama de coordenadas triangulares
ilustra también las fases físicas del colesterol en la bilis. Por
ejemplo, el diagrama de fases que se muestra en la figura 65.3
es específico de una concentración total de lípidos de 7,5
g/dl, que es característica de la bilis de la vesícula biliar
humana 83 84 . Para la bilis hepática, con una concentración
típica de lípidos totales de 3 g/dl, los límites de fase serían
diferentes, con una zona micelar más pequeña, todos los
límites de fase desplazados a la izquierda y una zona de dos
fases ampliada a la derecha (p. ej., la región E en la fig. 65.3 ).
El efecto de la concentración de lípidos totales en la
solubilización del colesterol en la zona micelar explica por
qué la bilis hepática suele estar más saturada de colesterol
que la bilis de la vesícula biliar en la misma persona. Dado
que la bilis hepática contiene un gran número de vesículas de
colesterol-fosfolípidos que son relativamente estables, en la
bilis hepática nunca aparecen cristales sólidos laminados de
colesterol monohidratado.
Fig. 65.3
Diagrama de fases en equilibrio de un sistema de sales biliares
mixtas de colesterol-fosfolípidos (lecitina) (37 °C, NaCl 0,15 M, pH
7,0, concentración de lípidos totales 7,5 g/dl) que muestra las
posiciones y las regiones de configuración de cristalización. Los
componentes se expresan en porcentaje molar. La zona micelar de
una fase de la parte inferior está delimitada por una línea inclinada
continua y, por encima de ella, dos líneas continuas separan las
zonas de dos fases de una zona central de tres fases. Con base en
las secuencias de cristalización sólidas y líquidas presentes en la
bilis, las regiones de dos fases de la izquierda y de tres fases central
se dividen por líneas discontinuas en las regiones A-D. El número de
fases dado representa el estado de equilibrio. Las fases son cristales
de colesterol monohidratado y micelas saturadas para las regiones
de cristalización A y B; cristales de colesterol monohidratado,
micelas saturadas y cristales líquidos para las regiones C y D, y
cristales líquidos de composición variable y micelas saturadas para
la región E. Debe observarse que las disminuciones en la
temperatura (37 °C → 4 °C), la concentración de lípidos totales (7,5
g/dl → 2,5 g/dl) y la hidrofobia de las sales biliares (conjugados de
taurina 3α, 12α→3α,7α→3α,7α,12α→3α,7β-hidroxilados) desplazan
progresivamente todas las vías de cristalización hacia menores
contenidos de fosfolípidos, retrasan la cristalización y reducen la
solubilidad micelar de los colesteroles. Estos cambios generan una
serie de nuevos diagramas de fase condensados con una región E
ampliada.
(Reproducido con autorización de Wang DQ, Carey MC. Complete
mapping of crystallization pathways during cholesterol precipitation
from model bile: Influence of physicalchemical variables of
pathophysiologic relevance and identification of a stable liquid
crystalline state in cold, dilute and hydrophilic bile salt-containing
systems. J Lipid Res 1996;37:606-30.)
Los diagramas de fase en equilibrio también pueden
utilizarse para predecir las fases en las que los cristales
sólidos de colesterol pueden encontrarse en equilibrio 85 .
Aunque el proceso de equilibrado comienza después de la
secreción de la bilis hepática en los hepatocitos en su flujo
hacia el árbol biliar, la evolución a cristales de colesterol
monohidratado tiene lugar únicamente en la bilis de la
vesícula biliar. Por ejemplo, en la bilis insaturada, todo el
colesterol puede solubilizarse en micelas simples y mixtas, y
las composiciones relativas de lípidos biliares están situadas
en la zona micelar del diagrama de fases. Por el contrario, en
la bilis sobresaturada, el colesterol no puede solubilizarse
completamente mediante micelas simples y mixtas, y las
concentraciones relativas de lípidos biliares se sitúan fuera
de la zona micelar del diagrama de fases. En estas
circunstancias, las altas concentraciones de colesterol
vesicular y las elevadas concentraciones de lípidos totales en
la bilis pueden actuar conjuntamente para producir la fase
cristalina sólida. Por tanto, con proporciones lipídicas
fisiológicas típicas, en equilibrio, los cristales de colesterol
monohidratado están presentes con micelas simples y mixtas
saturadas o con micelas saturadas más vesículas que se han
convertido en cristales líquidos multilaminares. En el estado
físico final de la bilis influyen también la proporción entre la
concentración de sales biliares y la de fosfolípidos y el
equilibrio hidrófilo-hidrófobo global de las moléculas de
sales biliares y de fosfolípidos.
Dentro de la zona micelar (v. fig. 65.3 ), la bilis es una
solución transparente y estable que se considera insaturada,
porque todo el colesterol puede solubilizarse en micelas
simples y mixtas estables termodinámicamente. En la línea
de frontera de la zona micelar, la bilis es saturada, porque se
utiliza toda la capacidad de solubilización para el colesterol y
no puede transportarse más colesterol en las micelas. Fuera
de la zona micelar, la bilis está sobresaturada, porque el
exceso de colesterol no puede ser solubilizado por las micelas
82 86 y existe en más de una fase (micelas, cristales líquidos
y cristales sólidos monohidratados); la solución es de
aspecto turbio. Es evidente que las vesículas de colesterol-
fosfolípidos relativamente estables solubilizan una
proporción importante de colesterol fuera de la zona micelar.
El término zona metaestable alude al área en el diagrama de
fases (por encima, pero cerca, de la zona micelar) en que la
bilis está sobresaturada con colesterol, pero no puede formar
cristales sólidos de colesterol monohidratado después,
incluso, de muchos días. El diagrama indica también que,
cuando la cantidad de colesterol en la bilis supera a la que
puede solubilizarse en las sales biliares y los fosfolípidos
disponibles, en la bilis precipitan cristales sólidos laminares
de colesterol monohidratado. Por otra parte, la distancia
proporcional fuera de la zona micelar dirigida a lo largo de
un eje unida al vértice de colesterol se calcula a menudo
como el ISC (o índice litógeno) 86 . Por tanto, es posible
cuantificar el grado de saturación de la bilis con el colesterol.
El ISC para una muestra de bilis puede estimarse a partir del
diagrama o calcularse con ayuda de una fórmula. El ISC es la
proporción entre la cantidad real de colesterol presente en
una muestra de bilis y la cantidad máxima de colesterol que
puede disolverse en ella. La bilis que tiene un ISC de 1 es
saturada; la que presenta un índice de saturación menor de 1
es insaturada, y la bilis con un índice de saturación superior
a 1 está sobresaturada. El grado de saturación puede
expresarse también como saturación porcentual
multiplicando el índice de saturación por 100. Por ejemplo,
en la frontera de la zona micelar, la bilis está saturada y el
ISC es del 100%. La bilis sobresaturada tiene un ISC por
encima del 100% y la insaturada posee un ISC inferior al
100%. Los valores de ISC son útiles también para predecir la
proporción de partículas de lípidos y los estados físicos
metaestable y de equilibrio en la bilis.
Secreción hepática de lípidos biliares
Origen de los lípidos secretados en la bilis
El aporte de moléculas de colesterol hepático que pueden
recuperarse para la secreción biliar depende del equilibrio
entre la entrada y la salida de colesterol, y de su metabolismo
en el hígado ( fig. 65.4 ; v. también caps. 64 y 72 ). Las
entradas están relacionadas con la cantidad de colesterol
(esterificado y no esterificado) captada por el hígado desde
las lipoproteínas plasmáticas (LDL > HDL > restos de
quilomicrones) más la síntesis de colesterol hepático de
novo. Las salidas se relacionan con la cantidad de colesterol
disponible en el hígado por conversión en ésteres de
colesterilo (para formar nuevas VLDL y para su
almacenamiento) menos la cantidad de colesterol convertido
en sales biliares primarias. Una fracción apreciable de
colesterol en la bilis también puede obtenerse de la dieta a
través del suministro dependiente de la apolipoproteína E de
restos de quilomicrones al hígado. En caso de dieta baja o
exenta de colesterol, la bilis contiene el colesterol nuevo
sintetizado del hígado y el colesterol preformado que llega al
hígado de varias formas diferentes. En torno al 20% del
colesterol en la bilis procede de la biosíntesis hepática de
novo y el 80% llega de los compartimentos de colesterol
preformado en el hígado. La síntesis de colesterol de novo en
el hígado utiliza acetato como sustrato y está regulada
principalmente por la enzima limitadora de la velocidad
HMG-CoA reductasa. Esta enzima puede regularse de modo
ascendente o descendente según el equilibrio global de
colesterol en el hígado. Un aumento en la actividad de esta
enzima limitadora de la velocidad conduce a una secreción
excesiva de colesterol en la bilis. Las fuentes principales de
colesterol preformado son la captación hepática de las
lipoproteínas plasmáticas (principalmente, HDL y LDL a
través de sus receptores en la membrana basolateral de los
hepatocitos). De acuerdo con su papel central en el
transporte de colesterol inverso, las partículas HDL son las
principales fuentes lipoproteínicas del colesterol que se
destina a la secreción biliar. En caso de dieta rica en
colesterol, este colesterol llega al hígado a través de las vías
linfáticas intestinales, como los quilomicrones, y después, los
restos de quilomicrones, una vez que los quilomicrones han
sido hidrolizados por la lipoproteína lipasa en el plasma y la
lipasa hepática. La síntesis de nuevo colesterol en el hígado
se reduce y supone solo, aproximadamente, el 5% de
colesterol biliar. En conjunto, el hígado puede regular de
manera sistemática la cantidad total de colesterol que
contiene y manejar cualquier exceso de manera eficaz.
Fig. 65.4
Captación, biosíntesis, catabolismo y secreción biliar de colesterol en
los hepatocitos. La captación de colesterol hepática está mediada
por el receptor de LDL, también conocido como LDLR, el receptor de
depurador de clase B y tipo I (SR-BI) para las HDL y el receptor de
restos de quilomicrones (CMRR) para los restos de quilomicrones
(CMR) . La biosíntesis del colesterol hepático (CH) a partir del
acetato está regulada por la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima
A reductasa (HMG-CoAR) , que limita la velocidad de la cadena.
Parte del colesterol es esterificado por la acilcoenzima A:colesterol
aciltransferasa (ACAT) para su almacenamiento en el hígado. Parte
se utiliza para la formación de VLDL, que se secretan en la sangre.
El transportador de ABC ABCA1 puede translocar, directa o
indirectamente, el colesterol y los fosfolípidos en la superficie celular,
donde parecen formar dominios lipídicos que interaccionan con las
hélices α anfipáticas en las apolipoproteínas. La interacción
solubiliza estos lípidos y genera partículas HDL nacientes que se
disocian de la célula. Una proporción del colesterol se utiliza para la
síntesis de las sales biliares (SB) a través de las vías clásica y
alternativa, reguladas por dos enzimas limitadoras de la velocidad, la
colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) y la esterol 27-hidroxilasa
(CYP27A1), respectivamente. La secreción hepática de colesterol
biliar, sales biliares y fosfolípidos (PL) a través de la membrana
canalicular está determinada por tres transportadores de lípidos,
ABCG5/G8, ABCB11 y ABCB4, respectivamente. La proteína
NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) puede tener un papel menor en
el retorno del colesterol desde la bilis hepática hacia los hepatocitos.
En el canalículo se muestra una vesícula.
Aunque los fosfolípidos biliares proceden de las membranas
celulares de los hepatocitos, la composición de estos
fosfolípidos biliares difiere claramente de la de las
membranas de los hepatocitos. Estas membranas contienen
fosfatidilcolinas (lecitinas), fosfatidiletanolaminas,
fosfatidilinositol fosfatidilserinas, así como esfingomielinas.
La fuente principal de moléculas de fosfatidilcolina
destinadas a la secreción en bilis es la síntesis hepática. Una
fracción de las fosfatidilcolinas biliares también puede
originarse en el recubrimiento de fosfolípidos de las
partículas de HDL. En los seres humanos se secretan
diariamente de 10 a 15 g de fosfolípidos en la bilis.
Más del 95% de las moléculas de sales biliares, tras su
secreción en la bilis, regresan al hígado a través de la
circulación enterohepática por absorción principalmente
desde el íleon distal a través de un sistema de transporte
activo como un transportador apical de ácidos biliares
dependiente del sodio y los transportadores de solutos
orgánicos α y β (v. cap. 64 ). En consecuencia, las nuevas
sales biliares sintetizadas en el hígado contribuyen solo en
un pequeño porcentaje (<5%) a la secreción biliar y
compensan las sales biliares que escapan a la absorción
intestinal y se pierden en las heces. La excreción fecal de las
sales biliares se incrementa cuando la circulación
enterohepática de estas sales se interrumpe de forma parcial
o completa a causa de una intervención quirúrgica, estados
patológicos o fármacos (p. ej., resinas de unión a las sales
biliares, como la colestiramina). La interrupción completa de
la circulación enterohepática produce la regulación
ascendente de la síntesis de las sales biliares en el hígado,
que restaura las velocidades de secreción de estas sales,
aproximadamente, al 25% de sus valores habituales. Dos
fuentes de colesterol actúan como sustrato para la síntesis de
las sales biliares: el nuevo colesterol, que se sintetiza en el
retículo endoplasmático liso, y el colesterol preformado
fuera del retículo endoplasmático liso. El primer paso en este
proceso está catalizado por la colesterol 7α-hidroxilasa. En el
estado basal, la síntesis de las sales biliares utiliza
principalmente colesterol nuevo sintetizado como sustrato.
Cuando se suprime la biosíntesis de colesterol de novo por
un tratamiento de larga duración con un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa, como, por ejemplo, una estatina, el
colesterol preformado procedente de las lipoproteínas
plasmáticas sustituye el colesterol de nueva síntesis.
Secreción de lípidos biliares
Se ha comprobado que las sales biliares estimulan la
secreción hepática de las vesículas, que siempre se detectan
en la bilis hepática recogida como nueva 87 88 . Cuando se
cultivan en condiciones específicas, los hepatocitos de rata se
emparejan con «canalículos biliares» aislados en la interfase
entre células adyacentes. Con la utilización de técnicas láser
de dispersión luminosa, en estos canalículos puede
observarse la formación de vesículas después de la
exposición a las sales biliares. Además, las técnicas de
fijación rápida y la microscopia electrónica han
proporcionado una evidencia morfológica directa de la
formación de vesículas y la secreción en la superficie externa
de la membrana canalicular de los hepatocitos 89 90 . Se
considera que la mayor parte de las sales biliares, si no
todas, entran en los espacios canaliculares en forma de
monómeros, mientras que los fosfolípidos y el colesterol
biliares se incorporan a vesículas unilaminares (v. fig. 65.4 ).
Un estudio en la genética molecular de la sitosterolemia (v.
cap. 64 ) ha revelado que el eflujo de colesterol biliar desde la
membrana canalicular de los hepatocitos es un proceso
mediado por proteínas. Dos proteínas de la membrana
plasmática, los transportadores de esterol de la casete de
unión a ATP (ABC) ABCG5 y ABCG8, fomentan el eflujo
celular de colesterol. La importancia de este proceso para la
formación de la bilis se ha examinado en ratones
modificados genéticamente en los que se comprobó que la
sobreexpresión de los genes humanos ABCG5 y ABCG8 en el
hígado aumenta el contenido en colesterol de la bilis de la
2

3. vesícula biliar 91 92 93 94 95 . A pesar de la reducción en la
prevalencia de los cálculos biliares, aún se observa la
formación de estos cálculos en ratones con doble
manipulación genética Abcg5/g8, así como en ratones
manipulados genéticamente Abcg5 o Abcg8 alimentados
mediante una dieta litógena 91 92 93 94 95 . Estos hallazgos
avalan firmemente la existencia de una vía independiente de
ABCG5/G8 para la secreción hepática de colesterol biliar y
su papel en la formación de cálculos biliares de colesterol. La
proteína NPC1L (Niemann-Pick C1-Like 1) se expresa en la
membrana canalicular de los hepatocitos y en la membrana
apical de los enterocitos; sin embargo, en los seres humanos,
sus valores de expresión son notablemente menores en el
hígado que en el intestino delgado. Estas observaciones
indican que el NPC1L1 hepático puede tener un papel poco
importante en la regulación de la secreción biliar de
colesterol 96 . Además, el receptor de depuración de clase B
de tipo I (SR-BI) está ubicado en las membranas sinusoidal y
posiblemente canalicular de los hepatocitos, y en los ratones
transgénicos y modificados genéticamente alimentados con
pienso vegetal, la secreción biliar de colesterol varía en
proporción con la expresión hepática de SR-BI y con la
contribución de SR-BI a la captación sinusoidal de colesterol
HDL destinado a la secreción en la bilis 97 98 . Sin embargo,
la atenuación de SR-BI no influye en la formación de
cálculos biliares en los ratones. Estos resultados apuntan al
hecho de que, aunque el colesterol HDL es una fuente
principal de colesterol biliar en el estado basal, la captación
de colesterol a partir de restos de quilomicrones al parecer es
el principal agente que contribuye a la hipersecreción de
colesterol biliar durante una colelitogenia inducida por la
dieta en el ratón 97 .
La deleción del gen Abcb4 inhibe completamente la
secreción hepática de fosfolípidos biliares en ratones 99 , lo
que indica que ABCB4 podría ser responsable de la
translocación o «inversión» de la fosfatidilcolina desde la
lámina endoplasmática (interna) a la ectoplasmática
(exterior) de la bicapa de la membrana canalicular de los
hepatocitos, y que la acción de ABCB4 puede formar
microdominios ricos en fosfatidilcolina dentro de la lámina
de la membrana exterior. Aunque la lámina ectoplasmática
de la membrana canalicular es rica en colesterol y en
esfingomielina, y resiste relativamente a la penetración por
las sales biliares, estas sales pueden promover la secreción
vesicular de colesterol biliar y fosfatidilcolina. Las sales
biliares pueden distribuirse preferentemente en estas áreas
para desestabilizar la membrana y liberar vesículas ricas en
fosfatidilcolina, dado que las moléculas de las sales biliares
con efecto detergente del espacio canalicular podrían
interaccionar con la membrana canalicular. Las mutaciones
del gen ABCB4 en los seres humanos producen el defecto
molecular que subyace a la colestasis intrahepática familiar
progresiva de tipo 3 y también a la colelitiasis asociada a
cifras bajas de fosfolípidos (v. cap. 77 ) 100 101 .
Las sales biliares incluyen las recién sintetizadas en el hígado
y las que experimentan un ciclo enterohepático. No se
conoce el mecanismo molecular preciso de la secreción de
sales biliares, aunque hace intervenir a ABCB11, una bomba
de exportación de las sales biliares (v. cap. 64 ) 102 103 104 .
Aunque la secreción hepática de las sales biliares afecta
directamente a la secreción de vesículas de colesterol-
fosfolípidos, se desconoce si la secreción de sales biliares está
acoplada a la secreción de colesterol y fosfolípidos en el
plano molecular. La relación entre la secreción de sales
biliares y la de colesterol es curvilínea: para velocidades
bajas de secreción de las sales biliares (generalmente <10
µmol/h/kg) se secreta más colesterol por molécula de sales
biliares que para velocidades elevadas. Aunque las
velocidades de secreción de las sales biliares no son bajas en
los individuos normales, pueden disminuir durante un
ayuno prolongado, por la noche y cuando existen pérdidas
sustanciales de sales biliares, como sucede en el caso de una
fístula biliar o de resección ileal cuando el hígado no es capaz
de compensar suficientemente el incremento en la síntesis
de sales biliares. Para velocidades altas de secreción de estas
sales, por ejemplo, durante y después de las comidas, la
saturación del colesterol biliar disminuye respecto a los
periodos interprandiales. En animales de laboratorio, la
secreción biliar de aniones orgánicos no influye en la
secreción de sales biliares, pero inhibe la secreción hepática
de fosfolípidos y colesterol en la bilis ya que los aniones
orgánicos se unen a las sales biliares en los canalículos
biliares e impiden las interacciones con la membrana
canalicular de los hepatocitos.
Fisiopatología
La figura 65.5 muestra las interacciones de cinco defectos
primarios que llevan a la formación de cálculos biliares de
colesterol: 1) algunos factores genéticos, entre ellos los genes
LITH; 2) la hipersecreción hepática de colesterol biliar; 3) la
hipomotilidad de la vesícula biliar; 4) las rápidas
transiciones de fase del colesterol, y 5) algunos factores
intestinales. Estos defectos actúan conjuntamente para
facilitar la nucleación y cristalización del colesterol, y en
última instancia fomentan la formación de cálculos biliares
de colesterol.
Figura 65.5
Cinco defectos primarios actúan conjuntamente para fomentar la
formación de cálculos biliares de colesterol. Los cinco defectos son
factores genéticos y genes LITH (cálculos biliares), la hipersecreción
hepática de colesterol, la hipomotilidad de la vesícula biliar, las
rápidas transiciones de fase y los factores intestinales. La hipótesis
propuesta es que la hipersecreción hepática de colesterol biliar es el
principal defecto y se produce, en parte, por una predisposición
genética compleja. Los defectos que continúan el proceso
comprenden una hipomotilidad de la vesícula biliar y rápidas
transiciones de fase (v. fig. 65.3 ). Un resultado importante de la
hipomotilidad de la vesícula biliar es la alteración de la cinética de la
circulación enterohepática de las sales biliares (factores intestinales).
Las alteraciones de los factores intestinales producen mayor
absorción de colesterol, así como una reducción en la absorción de
las sales biliares, lo que lleva a anomalías en la circulación
enterohepática de estas sales y a una reducción del tamaño del
compartimento de estas. No solo la hipomotilidad de la vesícula biliar
facilita la nucleación y cristalización del colesterol, sino que, además,
permite que la vesícula biliar conserve los cristales sólidos laminares
de colesterol monohidratado. Aunque se ha identificado un gran
número de genes LITH candidatos en modelos de ratones y se han
descubierto muchos genes LITH humanos, sus contribuciones a los
cálculos biliares requieren más investigaciones (v. tabla 65.1 ).
Hipersecreción hepática de colesterol biliar
La hipersecreción hepática de colesterol biliar desempeña
una función primordial en la patogenia de la formación de
cálculos biliares de colesterol. Por definición, la bilis
sobresaturada contiene colesterol que no puede ser
solubilizado en equilibrio por las sales biliares y los
fosfolípidos. La sobresaturación de colesterol podría
provenir de: 1) la secreción hepática excesiva de colesterol
biliar; 2) el descenso de la secreción hepática de sales
biliares o fosfolípidos de la bilis con una secreción
relativamente normal de colesterol, o 3) una combinación de
hipersecreción de colesterol e hiposecreción de los lípidos
solubilizantes. Con el paso del tiempo y en presencia de
agentes de pronucleación heterogéneos (generalmente, gel
de mucina), la sobresaturación de colesterol conduce a la
precipitación en la bilis de cristales sólidos laminares de
colesterol monohidratado, seguido por la aglomeración y el
crecimiento de los cristales en cálculos maduros y
macroscópicos.
Nucleación y cristalización rápida del colesterol
La nucleación y cristalización del colesterol es un proceso
por el cual los cristales sólidos laminares de colesterol
monohidratado precipitan a partir de la bilis sobresaturada.
Los cristales pueden detectarse mediante microscopia de luz
polarizada en una muestra de bilis previamente desprovista
de cristales («isótropa») 105 . La bilis de pacientes con
cálculos biliares de colesterol y de algunos controles
normales está sobresaturada de colesterol y el grado de esta
sobresaturación no es un factor predictivo fiable de cálculos
biliares. Por otra parte, una nucleación y cristalización
rápidas in vitro de colesterol a partir de la fase isótropa de
bilis de la vesícula biliar diferencia la bilis litógena de los
pacientes con cálculos biliares de colesterol de la bilis
sobresaturada con colesterol en los individuos de control sin
cálculos 105 . A menudo se utiliza el diagrama de fases de
colesterol, fosfolípidos y sales biliares mostrado
anteriormente (v. fig. 65.3 ) para estudiar las transiciones de
fase en las que se forman productos intermedios
metaestables. Es posible identificar cinco vías de
cristalización a partir de la proporción entre fosfolípidos y
sales biliares, la concentración de lípidos totales, las diversas
sales biliares (con propiedades hidrófilas e hidrófobas), la
temperatura y el ISC 83 106 . Por otra parte, estas vías de
cristalización se han confirmado en la bilis nueva de la
vesícula biliar de los seres humanos y los ratones 83 106 107 .
En la figura 65.3 , que muestra el modelo mixto de sales
biliares y colesterol-fosfolípidos, las cinco distintas vías de
cristalización se denotan de la A la E, donde cada una
representa una secuencia diferente de transiciones de fase,
que incluyen una vía de colesterol anhidro y una vía
cristalina líquida que conduce a la formación de cristales
sólidos laminares de colesterol monohidratado 83 106 . En
algunas de las vías aparecen cristales transitorios en forma
de arco, que son compatibles con el colesterol anhidro
cristalino 108 109 . Se desconoce el motivo por el que los
cristales de colesterol anhidro deben precipitar en un
entorno acuoso, pero son característicos de las vías que
parecen proceder de las vesículas unilaminares, a diferencia
de las multilaminares. En estas vías, el núcleo crítico puede
ser una vesícula unilaminar, que podría contener moléculas
de colesterol anhidro líquido en su centro, lo que
posiblemente refleja una nucleación interna. En esencia,
estos tempranos «núcleos» vesiculares pueden haber
iniciado ya la cascada de nucleación en el momento en que la
bilis entra en la vesícula biliar. El paradigma actual para la
nucleación y cristalización del colesterol, basado
principalmente en observaciones de videomicroscopia de luz
polarizada, indica que las vesículas biliares deben fusionarse
o, al menos, agregarse para formar colesterol monohidratado
cristalino. Puesto que la nucleación y la cristalización del
colesterol se inician aparentemente en las vesículas, la
estabilidad de estas determina la de la bilis. Las vesículas
inestables pueden fusionarse, agregarse y desarrollarse en
estructuras cristalinas líquidas multilaminares (liposomas)
en las que el colesterol cristaliza fuera de la solución. Por
otra parte, las evidencias proporcionadas por la
espectroscopia de dispersión luminosa cuasielástica revelan
que la nucleación de cristales sólidos de colesterol puede
producirse directamente a partir de micelas sobresaturadas
en una bilis rica en desoxicolato conjugado in vitro sin la
intervención de una vesícula o una fase cristalina líquida.
En la bilis con el menor contenido en fosfolípidos (región A
en la fig. 65.3 ) aparecen primero cristales en forma de arco
con una densidad ( d = 1,030 g/ml) compatible con
colesterol anhidro y evolucionan por medio de cristales
helicoidales y tubulares para formar cristales laminares de
colesterol monohidratado ( d = 1,045 g/ml) 83 108 109 . Con
contenidos de fosfolípidos más elevados (región B), los
cristales de colesterol monohidratado aparecen antes que los
de tipo arco y otros cristales de transición. Con el contenido
fisiológico típico de fosfolípidos (región C), los primeros
cristales líquidos ( d = 1,020 g/ml) se siguen de cristales de
colesterol monohidratado; posteriormente aparecen cristales
de tipo arco y otros intermedios. Con un contenido en
fosfolípidos todavía mayor (región D), los cristales líquidos
se siguen solo de cristales de colesterol monohidratado. Para
las más elevadas concentraciones molares de fosfolípidos
(región E), los cristales líquidos son bastante estables y no
forman cristales sólidos. Los descensos en la temperatura
(37 °C → 4 °C), la concentración de lípidos totales (7,5 g/dl
→ 2,5 g/dl) y la hidrofobia de las sales biliares (conjugados
de taurina 3α,12α→3α,7α→3α,7α,12α→3α,7β-hidroxilados)
desplazan progresivamente todas las vías de cristalización a
menores contenidos de fosfolípidos, reducen la
solubilización de colesterol micelar y retrasan la
cristalización 83 106 .
Las vías y las secuencias de cristalización del colesterol en la
bilis de la vesícula biliar humana son idénticas a las de
muestras de bilis modelo ajustadas a las condiciones
fisicoquímicas apropiadas, y en el estado fisiológico, tres de
las cinco secuencias observadas en bilis modelo están
presentes en la bilis de la vesícula biliar humana y de ratón
106 . De forma notable, la cinética de todas estas transiciones
de fase es más rápida en la bilis humana litógena que en
muestras de patrones idénticos de bilis modelo, muy
probablemente como consecuencia, en parte, de las
influencias combinadas de los valores elevados de colesterol,
sales biliares secundarias y glucoproteínas de mucina 104 .
Además, los lípidos biliares, las sales inorgánicas y los
factores proteínicos pueden ser importantes para estabilizar
la bilis sobresaturada. Los factores no proteínicos que
retrasan la nucleación y cristalización del colesterol
incluyen: 1) una concentración de lípidos totales inferior a 3
g/dl; 2) la menor capacidad hidrófoba del compartimento de
sales biliares; 3) las bajas proporciones entre sales y
fosfolípidos biliares; 4) las bajas proporciones entre
colesterol y fosfolípidos en las vesículas, y 5) las bajas
concentraciones totales de iones calcio. Los estados opuestos
a estas condiciones aceleran la nucleación y cristalización de
colesterol 110 .
Desequilibrio de factores de pronucleación y
antinucleación
La cristalización del colesterol es considerablemente más
rápida en la bilis de la vesícula biliar de pacientes con
cálculos biliares que en la de los individuos de control, aun
cuando los valores de ISC son similares. Estos hallazgos
suponen que la bilis litógena puede contener agentes de
pronucleación que aceleran la cristalización o que la bilis
normal puede contener agentes de antinucleación que
inhiben la cristalización. Por otra parte, la bilis puede
contener aceleradores e inhibidores de la cristalización, y los
desequilibrios entre ellos pueden inducir una rápida
cristalización del colesterol en la bilis de la vesícula biliar en
los pacientes con cálculos biliares de colesterol 111 112 .
La mucina fue la primera proteína biliar que, según se
comprobó, promueve la cristalización del colesterol 113 . Las
células productoras de mucina de la vesícula biliar secretan
mucina que actúa como una capa protectora sobre la mucosa
en el estado fisiológico normal. La mucina o sus
glucoproteínas son moléculas grandes que consisten en un
núcleo proteínico y muchas cadenas laterales de hidratos de
carbono 114 . Una propiedad importante de la mucina es su
capacidad de formar una fase de gel en concentraciones
superiores y el gel posee una viscosidad muy aumentada en
comparación con la fase de sol (soluble).
Las mucinas de la vesícula biliar, una familia heterogénea de
glucoproteínas O- ligadas, se dividen en dos clases:
epiteliales y de formación de gel 115 . Las mucinas
epiteliales, que son producidas por el gen de la mucina 1
(MUC1), MUC3 y MUC4, no son capaces de formar
agregados y son glucoproteínas de membrana integrales
situadas en la superficie apical de las células epiteliales 116
117 118 119 . Las mucinas de formación de gel MUC2,
MUC5AC y MUC5B, que son secretadas por células
productoras de mucina de la vesícula biliar especializadas,
proporcionan un recubrimiento protector en la mucosa
subyacente 116 117 118 119 . Forman oligómeros o polímeros
estabilizados por puentes disulfuro, un fenómeno que
explica sus propiedades viscoelásticas. Las mucinas de
diferentes órganos muestran variaciones en la cadena lateral
de hidratos de carbono, la composición de proteínas y la
carga, aunque en general tienen propiedades similares. Las
mucinas poseen dominios hidrófilos a los que se unen
muchas moléculas de agua. Tienen una carga global y son
capaces de unirse a otras especies cargadas, como el calcio.
Los dominios hidrófobos en la molécula de mucina (en las
regiones no glucosiladas del núcleo de polipéptidos)
permiten la unión de lípidos como el colesterol, los
fosfolípidos y la bilirrubina.
Las mucinas de la vesícula biliar desempeñan un papel
importante en las primeras fases de la formación de cálculos
biliares y son un potente agente de pronucleación para
acelerar la cristalización del colesterol en la bilis nativa y la
bilis modelo. De hecho, la hipersecreción de mucinas de la
vesícula biliar es un prerrequisito para la formación de
cálculos biliares y el aumento de las cantidades de estas
mucinas se ha observado de forma continuada en la bilis de
la vesícula biliar de varios modelos animales de cálculos
biliares 107 113 120 . Las mucinas también están presentes en
los cálculos biliares, donde actúan a modo de una matriz
para el desarrollo de los cálculos 121 . Se ha determinado
que las mucinas en los cálculos biliares se extienden desde el
centro amorfo hasta la periferia de forma radial o laminada.
Las mucinas constituyen también un componente
importante del barro en la vesícula biliar y se ha constatado
que el barro es un precursor de los cálculos biliares. Por
tanto, para las mucinas se han propuesto dos papeles en la
formación de cálculos biliares: 1) un producto de
pronucleación para acelerar la nucleación y cristalización de
colesterol a partir de la bilis saturada, y 2) un esqueleto de
soporte para el depósito de cristales sólidos de colesterol
monohidratado durante el crecimiento de los cálculos.
La síntesis de las glucoproteínas de las mucinas que son
secretadas por las células productoras de mucina de la
vesícula biliar y de los conductos biliares puede estar
regulada por prostaglandinas de la mucosa derivadas de
fosfolípidos biliares que contienen ácido araquidónico 114 .
Durante la formación de cálculos biliares, la vesícula biliar
hipersecreta mucinas, en su mayor parte a consecuencia de
la estimulación por parte de algunos componentes de la bilis
saturada. A continuación, los grupos de hidratos de carbono
de los polímeros de mucinas se unen al agua con avidez para
formar geles. Los polipéptidos hidrófobos del núcleo de las
glucoproteínas de mucina también pueden unirse a la
bilirrubina y el calcio en la bilis. El complejo resultante,
insoluble en agua, de glucoproteínas de mucina y
bilirrubinato de calcio proporciona una superficie para la
nucleación de cristales de colesterol monohidratado y una
matriz para el crecimiento de los cálculos.
La secreción y acumulación de mucina en la vesícula biliar
está determinada por múltiples genes de mucina. La
alteración selectiva del gen Muc1 reduce la mucina MUC1 en
la vesícula biliar de los ratones, con lo que provoca un
descenso de la susceptibilidad para la formación de cálculos
biliares de colesterol 122 . Por otra parte, los valores de
expresión del gen de mucina formador de geles Muc5ac de la
vesícula biliar aparecen reducidos de forma importante en
ratones manipulados genéticamente por Muc1 en respuesta a
una dieta litógena. En consecuencia, la cristalización del
colesterol y el desarrollo de la formación de cálculos biliares
se retrasan considerablemente. Estos hallazgos indican que
las interacciones entre los genes Muc1 y Muc5ac pueden
influir en la secreción y acumulación de mucina en la
vesícula biliar. Por otra parte, el aumento en la mucina
MUC1 epitelial de la vesícula biliar promueve la
colelitogenia, en su mayor parte al promover la absorción de
colesterol de la vesícula biliar y deteriorar la motilidad de la
vesícula biliar en ratones transgénicos para el gen humano
MUC1; este mecanismo litógeno es completamente diferente
del asociado a las mucinas formadoras de gel 123 .
Colectivamente, estos descubrimientos respaldan la idea de
que la inhibición de la secreción y acumulación no solo de las
mucinas formadoras de gel, sino también de las mucinas
epiteliales en la vesícula biliar puede prevenir por completo
la formación de cálculos biliares de colesterol.
Muchas glucoproteínas que se unen de forma reversible a la
concanavalina A-sefarosa también aceleran la cristalización
del colesterol 124 . Entre estas glucoproteínas se incluyen la
aminopeptidasa N, las inmunoglobulinas, la α -
glucoproteína ácida, la fosfolipasa C, la fibronectina y la
haptoglobina. Otros productos de pronucleación son la
proteína anfipática de unión a calcio/fracción de
polipéptidos aniónicos, los complejos de albúmina-lípidos y
la fosfolipasa A del grupo II. Los componentes no
proteínicos de la bilis también favorecen la cristalización del
colesterol. El calcio unido a las micelas y las vesículas en la
bilis puede acelerar la cristalización del colesterol al
promover la fusión de las vesículas ricas en colesterol. La
precipitación de las sales de calcio en una bilis que esté
sobresaturada en sales de calcio y colesterol puede llevar a
una rápida cristalización del colesterol, un efecto potenciado
por la presencia de mucinas. La rapidez de formación de los
cristales de colesterol también varía en proporción al
contenido de desoxicolato de la bilis y está relacionada con el
efecto del desoxicolato en las relaciones de fase de equilibrio
de los lípidos biliares. El grado de sobresaturación de
colesterol en la bilis también puede ser un determinante de
la rápida cristalización del colesterol.
Se han identificado varios inhibidores de la cristalización del
colesterol, entre ellos las apolipoproteínas AI y AII, una
glucoproteína de 120 kDa, una proteína de 15 kDa y una
inmunoglobulina A secretora y sus cadenas pesada y ligera
125 126 127 . Las apolipoproteínas AI y AII pueden prolongar
el tiempo de detección de los cristales del modelo de bilis
sobresaturada. Las apolipoproteínas AI y AII están presentes
en una fracción de bilis humana que puede inhibir la
nucleación y cristalización del colesterol. El tratamiento
previo a la colecistectomía con el ácido biliar hidrófilo AUDC
durante 3 meses prolonga el tiempo de detección de cristales
en la bilis en pacientes con cálculos biliares de colesterol, lo
que indica que el AUDC podría ser un factor de
antinucleación 83 128 129 130 . El AUDC puede ejercer su
efecto al estabilizar las vesículas, tal vez facilitando la
incorporación de apolipoproteína AI en (o sobre) las
vesículas. Además, mediante cromatografía de afinidad por
la lectina y cromatografía de intercambio iónico de alto
rendimiento se detecta un posible factor de antinucleación a
partir de la bilis de una vesícula biliar humana normal y se
ha determinado que es una glucoproteína ligeramente ácida
con un tamaño molecular aparente de 120 kDa. La proteína
puede inhibir el crecimiento de cristales sólidos de colesterol
al unirse a los microdominios de crecimiento más rápido en
la faceta de un cristal y al interferir en la fijación adicional de
soluto. Aún no se sabe si existen uno o varios factores de
antinucleación y de qué modo pueden inhibir el inicio de la
formación de cristales de colesterol, pero se ha propuesto
que las vesículas unilaminares constituyen los lugares clave
de la acción.
En resumen, aunque se han propuesto muchas proteínas
biliares, además del gel de mucinas, como factores de
pronucleación o de antinucleación que influyen en la
nucleación y cristalización de colesterol en la bilis, sus
papeles in vivo (si existen) en la patogenia de la formación
de cálculos biliares de colesterol aún no están claros. Por
otra parte, la proteólisis de glucoproteínas biliares solubles
no influye en el tiempo de detección de cristales de colesterol
monohidratado en la bilis normal o anómala de la vesícula
biliar y el hígado, y tal vez las proteínas biliares solubles no
desempeñen ninguna función fisiopatológica importante en
la cristalización del colesterol.
Disfunción de la vesícula biliar
En condiciones fisiológicas normales, a lo largo del día se
producen contracciones frecuentes de la vesícula biliar.
Entre las comidas, la vesícula biliar almacena bilis hepática
(con un volumen medio en ayunas de 25 a 30 ml en las
personas sanas). Después de una comida, según el grado de
respuesta neurohormonal, la vesícula biliar libera una
cantidad variable de bilis 131 . Estudios que utilizaron una
combinación de colegammagrafía y ecografía han
determinado que, después de una comida, la vesícula biliar
se vacía de inmediato y se rellena repetidamente 131 . Por el
contrario, a menudo se observa un aumento del volumen de
la vesícula biliar en ayunas, así como un vaciado incompleto
y un alto volumen residual de la vesícula en pacientes con
cálculos biliares de colesterol, con independencia de si los
cálculos son grandes o pequeños o se trata simplemente de
bilis litógena. En los pacientes con cálculos biliares de
colesterol y anomalías de la motilidad de la vesícula biliar, la
inflamación en la pared de la vesícula suele ser leve y no
permite explicar las alteraciones en la dinámica de esta
vesícula. Por otra parte, el llenado interdigestivo deficiente
de la vesícula biliar es compatible con el aporte de un mayor
porcentaje de bilis litógena desde el hígado directamente
hasta el intestino delgado, lo que conduce a un aumento de
los efectos enterohepáticos de mayor reciclado e hidrofobia
de las sales biliares. Estas observaciones revelan que el
vaciado y el llenado de la vesícula biliar se ven afectados en
los pacientes con hipomotilidad de la vesícula 131 132 . Las
investigaciones clínicas han confirmado que la
hipomotilidad de la vesícula biliar se asocia principalmente
con la formación de cálculos biliares de colesterol, aunque en
pacientes con cálculos de pigmentos biliares también se
encuentra un grado más leve de alteración de la motilidad de
la vesícula, en ausencia de aumento de tamaño de dicha
vesícula en ayunas y de cualquier grado de inflamación 133 .
En pacientes con cálculos biliares de colesterol, la alteración
de la motilidad de la vesícula biliar persiste en la vesícula sin
cálculos después de la aplicación con éxito de litotricia
extracorpórea con ondas de choque y tratamiento de
disolución con ácidos biliares orales (v. más adelante) 134
135 . Se ha observado que el grado de alteración en el
vaciado de la vesícula biliar aumenta en proporción con el
contenido de colesterol de la bilis de la vesícula biliar,
incluso en personas sanas sin cálculos biliares. Estos
hallazgos implican que el exceso de moléculas de colesterol
en la pared de la vesícula biliar puede actuar como un agente
miotóxico.
Los estudios in vitro han determinado que, en comparación
con los individuos de control, la función de la vesícula biliar
en pacientes con cálculos biliares de colesterol muestra
anomalías en la unión de agonistas como la CCK a los
receptores de CCK-1 (CCK-1R) de la membrana plasmática,
alteraciones en la contracción de células aisladas de músculo
liso y disminución de la contractilidad de bandas aisladas de
músculo liso y preparaciones de vesícula biliar íntegra. En
particular, la transducción de señales como respuesta a la
unión de agonistas se ve degradada. Los defectos en la
contractilidad asociados con los cálculos biliares de
colesterol son reversibles en una fase temprana y se deben,
principalmente, a la acumulación de un exceso de colesterol
biliar en las membranas de las células de músculo liso de la
vesícula biliar. Este mecanismo parece explicar por qué el
vaciado de la vesícula se ve alterado antes de que se formen
los cálculos biliares en modelos animales en un momento en
que la bilis está sobresaturada con colesterol. Además, en
pacientes con cálculos biliares de colesterol, los mecanismos
intracelulares de la contracción del músculo liso parecen
estar intactos en las células del músculo de la vesícula biliar
humana. Estos hallazgos sustentan la hipótesis de que un
aumento en la absorción de colesterol desde la luz de la
vesícula biliar se asocia con una disfunción del músculo liso
vesicular. Esta alteración puede inducir un endurecimiento
de las membranas sarcoplasmáticas como consecuencia de
un aumento en el contenido de colesterol de las membranas.
Por consiguiente, cuando la CCK se une a su receptor en las
células de músculo liso de la vesícula biliar litógena, las
proteínas G no se activan y la motilidad de la vesícula biliar
se ve alterada 136 137 .
La hipomotilidad de la vesícula biliar podría preceder a la
formación de cálculos biliares. La estasis de la vesícula por
hipofunción podría dar el tiempo necesario para favorecer la
nucleación de cristales de colesterol y el crecimiento de
cálculos biliares en el gen de mucina en la vesícula biliar 138
139 . Por otra parte, el gel de mucina viscoso que se forma en
la luz de la vesícula biliar puede contribuir a la
hipomotilidad al dificultar mecánicamente el vaciado de la
vesícula, posiblemente en el conducto cístico. En particular,
el barro contiene calcio, pigmento, sales biliares y
glucoproteínas, y podría servir como un nido para la
nucleación y la cristalización de colesterol o para la
precipitación de bilirrubinato de calcio. La elevada
prevalencia de la colelitiasis en pacientes que reciben NPT a
largo plazo (v. anteriormente) pone de relieve la importancia
de la estasis de la vesícula biliar en la formación de cálculos
biliares 140 . Por ejemplo, el 49% de los pacientes con
enfermedad de Crohn que reciben NPT tienen cálculos
biliares, mientras que solo el 27% de los que padecen
enfermedad de Crohn exclusivamente presentan cálculos de
este tipo. Durante la NPT, la vesícula biliar no se vacía por
completo puesto que se elimina el estímulo (ingestión de
comidas) para la liberación de CCK. En consecuencia, la bilis
se estanca y se forma barro en la vesícula, con lo que se
promueve la formación de cálculos biliares. La
administración i.v. diaria de CCK puede revertir
completamente la alteración de la motilidad de la vesícula
biliar y eliminar el riesgo inevitable de barro biliar y la
formación de cálculos. Además, a menudo durante el
embarazo y durante la administración de anticonceptivos
orales tiene lugar un vaciado lento y un aumento de volumen
de la vesícula biliar, medido por ecografía; estas dos
condiciones predisponen a la formación de cálculos biliares
(v. anteriormente) 28 29 .
La concentración de bilis por la vesícula biliar eleva la
solubilidad del colesterol, pero también promueve la
nucleación y cristalización del colesterol en la bilis y, con
ello, puede contribuir a la formación de cálculos biliares 141
142 . Además de concentrar la bilis, la vesícula biliar normal
puede acidificarla. La acidificación aumenta la solubilidad de
las sales de calcio (p. ej., bilirrubinato y carbonato), que
pueden actuar como promotores de la nucleación y la
cristalización del colesterol; por tanto, una acidificación
defectuosa tiene la capacidad de fomentar la formación de
cálculos biliares.
Las diferentes velocidades de absorción de colesterol,
fosfolípidos y sales biliares por las células epiteliales de la
vesícula biliar pueden reducir la saturación de colesterol en
la bilis en personas normales; sin embargo, el epitelio de la
vesícula biliar de pacientes con cálculos biliares de colesterol
pierde la capacidad de absorción selectiva de colesterol y
fosfolípidos biliares 143 144 . La alteración de la absorción de
lípidos por parte de la vesícula puede contribuir a la
formación de cálculos biliares, al sostener una
sobresaturación de colesterol en la bilis durante el
almacenamiento 145 . El destino fisicoquímico del colesterol
absorbido por la vesícula biliar puede ser similar al que se
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