i

2. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
AINEs
INFLAMACIÓN
Respuesta inespecífica generada por los agentes
inflamatorios frente a las agresiones del medio. La
respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos
conectivos vascularizados y surge con el fin
defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así
como reparar el tejido u órgano dañado.Se
considera por tanto un mecanismo de inmunidad
innata.
INFLAMACION

3. Herida inicial causando la secreción de
mediadores químicos de la inflamación
( Ej.: Histamina, Serotonina,Leucoquininas,
Enzimas Lisosomales y Prostaglandinas).
INFLAMACIÓN
Vasodilatación.
Permeabilidad vascular y exudación
aumentadas.
Migración de leucocitos, quimiotaxis y
fagocitosis.

4. CLASIFICACION FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Derivados del ácido Salicílico Pirazolonas Acidos Arilalcanoicos

5. MECANISMO DE ACCIÓN
❖ Inhibición de la biosíntesis de histamina.
❖ Antagonismo de la acción de varias kininas.
❖ Inhibición de la síntesis de mucopolisacáridos.
❖ Inhibición de la secreción de enzima lisosomal.
❖ Inhibición de la acumulación de leucocitos.
❖ El mecanismo más extensamente aceptado actualmente, es la
habilidad de estas drogas de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas
en la etapa de las ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2.
MECANISMOS POSIBLES
Derivados del ácido Salicílico
Desde 1838, acido Salicílico a partir
de Salicilina presente en la corteza
del sauce.

6. Estructura general de prostaglandina
Biosíntesis de prostaglandinas:
derivan biosinteticamente
de ácidos grasos insaturados
como precursores. El más común
es el ácido araquidónico.

11. Aspirina es el único AINEs que modifica covalentemente las COX por acetilación de Ser530 de COX-1 y Ser516 de COX-2
MECANISMO DE ACCION

14. MECANISMO DE ACCIÓN

15. PROSTAGLANDINAS
PGE2
PGF2
PGD2
FUNCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS
1-Intervienen en la respuesta inflamatorias: Vasodilatación, aumento de
permeabilidad de los tejidos, estimulan las terminaciones nerviosas del dolor, etc.
2- Aumento de la secreción de mucus gástrico, y disminución de secreción
de acido gástrico .
3- Provocan la contracción de la musculatura lisa. Especialmente en el útero de la
Mujer, (favorecen la contracción del útero).
4- Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.
5- Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de
sustancias en el riñón.

16. Relación estructura actividad
Responsable actividad antiinflamatoria.
Si se reduce la acidez transformándola en
amida, mantiene actividad analgésica.
Parte activa de la molécula
Derivados del ácido Salicílico
Otros sustituyentes en el lugar del carboxilo
(por ejemplo: formación de la amida) mantiene la
acción analgésica, pero elimina la antiinflamatoria.
El Ácido Benzoico tiene solo débil actividad.
La sustitución del OH a la posición “meta” o “para”
al grupo carboxílico elimina la actividad.
La sustitución por halógenos en el anillo aumenta
la potencia y toxicidad.
La sustitución por anillos aromáticos en
la posición 5 aumenta la actividad
antiinflamatoria (Diflunisal).

17. Absorción, Metabolización y Toxicidad
Pka= 3,49
❖ Rápida absorción vía oral.
❖ Absorción intestino delgado.
❖ pH gástrico influye en la
absorción .
❖ presencia de alimentos
o sustancias que aumente el pH,
disminuye la absorción.
Absorción

18. Metabolismo de derivados del acido Salicílico. Glu, glucuronido conjugado
Metabolización
Ácido dihidroxibenzoico

19. ➢ Produce disturbios en el sistema gastro intestinal (GI), náusea, vómitos.
➢ Intensificación de los síntomas de úlcera, hemorragias gastrointestinal en individuos con elevadas dosis de aspirinas.
En bajas dosis estos incidentes son raros.
➢ El mecanismo por el cual los salicilatos pueden causar daño a la mucosa puede ser por numerosos factores, incluyendo
acidez gástrica y la capacidad de ceder al medio protones del ácido y la facultad de los salicilatos de inhibir la formación de
prostaglandinas (particularmente las de la serie PGE que normalmente inhiben la secreción de acidez gástrico). También
inhibe la agregación plaquetaria.
➢ Síndrome de Reye, la presentan niños menores de 10 años en los cuales se les ha suministrado AAS en una gripe o
viruela. Este daño puede ser mortal en el 20 o 30 % de los niños.
➢ En los últimos años no se le suministra AAS a niños con gripe o varicela.
Efectos secundarios, Toxicidad

20. Aspirinas comerciales
Uso veterinario
Artritis rematoidea,
osteoartritis

21. 5-PIRAZOLONAS
Ludwig Knorr
1884, buscando un
Antipirético derivado de
Quinolinas, sintetizó 5-pirazolonas
resultando analgésicos.

22. La función carbonílica en posición 5
aumenta la acidez de los átomos de
hidrógeno en la posición 4 resultando
en el equilibrio siguiente.
Los 4,4 dialquilos, al no tener
protón acídico, elimina la actividad
antiinflamatoria.
Un grupo n-butilo en la posición 4 es el que mas
actividad presenta, pero los grupos alilo y propilo
también la aumentan.
Relación estructura-actividad

23. La sustitución con 2-feniltioetilo produce
efectos interesantes la oxidación a sulfóxido lo
transforma en uricosúrico.
El g-ceto derivado (Kebuzone)
posee una significativa actividad
antiinflamatoria.
La introducción de grupos polares en
esos grupos alquilo (R), dan resultados
variados: El g-hidroxi-n-butil derivado,
tiene una gran actividad uricosúrica
pero poco efecto antiinflamatorio.
Relación estructura-actividad

24. Relación estructura-actividad
Los derivados más activos son los que tienen los dos nitrógenos del anillo sustituidos
con fenilos. El derivado monofenilo también es activo.
OH en p-, buena actividad antiinflamatoria, también Cl, NO2, CH3.
Anillo puede ser pirazol, pirrol, isoxazol. Cadenas carbonadas carecen de actividad.
Nombre comercial
Butazolidin

25. ACIDOS ARILALCANOICOS
Es el grupo más grande de AINEs y son caracterizados por poseer la siguiente fórmula general:
Poseen la propiedad de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas o inhibición de
la COX-1 y COX-2 con diferentes grados de selectividad.

26. A principios de los 60, lab. Merck probaron actividad antiinflamatorios 350 derivados , relacionados a
serotoninas y metabolitos de la misma.
Y a mediado de los 60, reportaron la síntesis, actividad antipirética y antiinflamatoria del compuesto más
potente que fabricaron: INDOMETACINA
ACIDOS
ARILALCANOICOS
MECANISMO DE ACCIÓN

27. ESTRUCTURAS DE ARIL- ÁCIDOS HETEROARILACÉTICOS
1085 veces > poder antiinflamatoria
10 veces > actividad antipirética que la
Fenilbutazona.
* Indeno en lugar de Indol.
* Isómero Z más potente .
No acídico, se metaboliza a
producto acídico

28. RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ACIDOS HETEROARILACÉTICOS
Reemplazo de –COOH por otro grupo
Ácido, actividad.
Si el -COOH acidez actividad,
Si acidez actividad.
Análogos amida son inactivos.
La acilación de este nitrógeno con
ác. Carboxílicos alifáticos resultando en amida, es
< activa que los derivados de ac. Benzoico.
Derivados N-benzoilo sustituidos en p-
-F
-Cl
-CF3
-CH3S-
actividad
-OCH3
-F
(CH3)2N-
-CH3
(aliloxi)
(acetilo)
actividad
Si se aumenta 2 o 3 carbono
la actividad, el grupo acido
debe estar un átomo de C adyacente
a superficie plana.

29. El nitrógeno del anillo no es esencial para la actividad.
Sulindac.
Un metilo en el carbono a al ácido
la actividad antiinflamatoria.
Los ácidos a-metilacéticos o propiónicos 2-
sustituidos son los “profenos.”
La conformación es crucial para la acción antiinflamatoria.
La conformación preferida y de baja energía del grupo
N-p-clorobencilo es aquella en la que el anillo clorofenilo
está orientado lejos del grupo 2-metilo
(o cis al anillometoxifenilo del nucleo del Indol)
al ser no coplanar con el anillo del Indol no hay
impedimento estérico producido por el 2-metilo ni el átomo
de H de la posición 7.
Sólo enantiómero S, tiene actividad
antiinflamatoria.
RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ACIDOS HETEROARILACÉTICOS

30. ABSORCION Y METABOLIZACION
Rápida absorción vía oral.
En 2 a 3 horas niveles max. En plasma.
Siendo una sustancia acido (pKa=4,5),
se une fuertemente a proteínas de enlace (97%).
Se metaboliza en el hígado convirtiéndose en metabolitos inactivos.
Metabolización
inactivo

31. EFECTOS ADVERSOS
• Se unen con alta afinidad a proteínas plasmáticas, por lo que desplazan a otras drogas de sus sitios de unión
aumentando la actividad o la toxicidad de las mismas.
ejemplo: con los anticoagulantes, si son coadministrados pueden prolongar el tiempo de protrombina.
• Producen daño gástrico por la suma de dos efectos: porque son ácidos en sí mismos y además porque inhiben
la síntesis de prostaglandinas que protegen la mucosa gástrica.

32. ÁCIDOS ARIL-ANTRANÍLICOS: FENÁMICOS
Son derivados del acido salicílico
Isosteros del OH

33. RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Anillo Antranilico
N-Arilo
Esencial para la actividad
Los derivados de los ácidos antranílicos son activos, mientras que
los m- y p- amino benzoicos no lo son.
La sustitución en el anillo antranílico disminuye la actividad.
La sustitución por CF3 en C3’ aumenta la actividad, un 2’Cl es
más potente que un 3’ Cl.
Los sustituyentes en 2’ y 3’ son activos.
El grupo NH es esencial para la actividad, su reemplazo por:
O, CH2, S, SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce significativamente la actividad.

34. DICLOFENAC (arilalcanoico)
Es el AINEs más extensamente usado, disponible en 120 países, introducido en Japón en 1974
y en EEUU en 1989
❑ 2 veces más potente que indometacina.
❑ 450 veces más potente que aspirina.
Antiinflamatorios
Analgésico
❑ 6 veces más potente que indometacina.
❑ 40 veces más potente que aspirina.
Antipirético
❑ 2 veces más potente que indometacina.
❑ 350 veces más potente que aspirina.

35. MECANISMO DE ACCIÓN
❑ Inhibe el paso de lipoxigenasa, resultando en una disminución de producción de leukotrienos,
particularmente la LKTB4 proinflamatorio.
❑ Inhibe la disponibilidad del ácido araquidónico.
Diclofenac es el único AINEs que posee tres posibles mecanismo de acción
❑ Inhibe el ácido araquidónico sistema COX , decrece la producción de prostaglandinas y
tromboxanos.

36. RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Los 2 o-cloro fuerzan la torsión del anillo fenil-anilino
fuera del plano del grupo fenil acético, este efecto es
importante para el efecto AINEs en el sitio activo del COX.

37. ABSORCIÓN Y METABOLISMO
❖ Rápida absorción (100%) vía oral.
❖ Con niveles plasmáticos máximos
alcanzados en 1,5 a 2,5 horas.
❖ pH gástrico influye en la
absorción .
pKa=4
metabolización
Diclofenac sódico
➢ Artritis rematoidea
➢ Osteoartritis
➢ Espondilitis anquilosante
(forma crónica de artritis)

38. Aril y Acidos Heteroarilpropiónico
Miembros de esta clase representa el grupo de AINEs más extensamente usado, son de “venta libre”, (OTC= over the
counter).
La introducción del a-metilo al ácido carboxílico, resulta
un átomo de carbono quiral, y la existencia de enantiómero.
El S-enantiómero es el activo, algunas de estas drogas se
comercializan como racémicos porque la epimerizacion
es rápida de R a S-enantiómero.

39. Relación Estructura-Actividad
Su síntesis fue reportada en 1964 pero fue comercializada en EEUU
en 1974. Es un AINEs de venta libre. Es más potente que aspirina
pero menos que indometacina en actividad antiinflamatorio.
El grupo a-metilo mejora la actividad antinflamatoria,
reduce algunos efectos adversos.
En la actualidad se comercializa como el isómero S.

40. Absorción y metabolismo
❖ Vía oral, absorción
rápida
pKa=4,4
❖ Niveles máximos en plasma
a las 2 horas, y duración 6 h.
❖ Se une fuertemente a proteínas de plasma (99%) por su
grupo ácido.
❖ Se metaboliza rápidamente, se excreta totalmente por orina.

41. Oxicams
Nuevo tipo de drogas, son AINEs se desarrollaron en un intento de sintetizar drogas NO CARBOXÍLICAS
Clasificado como ácido enólico, el termino “OXICAMS” es descripto para nombrar a las
carboxamidas 4-hidroxi-1,2-benzotiazina con actividad antiinflamatoria y analgésicas.
❖ Inhibe la migración de células polimorfonucleares del sitio de inflamación.
❖ Efectivo inhibidor del ácido araquidónico COX.
= potentes que Indometacina.
+ potentes que: Ibuprofeno,
Naproxeno, Fenoprofeno,
Fenilbutazona y Aspirina en
La inhibición de la biosíntesis
de protaglandinas.

42. Relación Estructura-Actividad
Pertenecen a la serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino carboxamidas.
La actividad óptima se presenta
cuando R1 es un CH3.
El sustituyente de la carboxamida R, es generalmente arilo o heteroarilo, los
alquilos son menos activos. (Piroxicam es un 2-piridilo, es el heteroarilo más
activo).

43. Patología Gástrica Inducida Por AINEs no selectivo de COX-1 y COX-2
2 Mecanismos
-COOH
▪ Cambian la permeabilidad de la
membrana celular dado que
la parte lipofílica permite la
penetración dentro de las células
de la mucosa gástrica, a > pH
se ionizan.
Inhiben biosíntesis de prostaglandinas
Por medio de su acción sobre las COX.
Las prostaglandinas protegen la mucosa gástrica.
75 millones de prescripciones de AINEs por año en el mundo.
úlceras, erosión de la mucosa y sangrado, representa uno de los mayores
efectos adversos consecuentes al uso de AINEs.

44. Prostaglandina
Necesarias para la
Protección de la
mucosa gástrica
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

45. Se desarrolló una intensa búsqueda de inhibidores selectivos de COX-2 que redujeran la respuesta
inflamatoria pero que no interfirieran con las funciones protectoras de la mucosa gástrica de COX-1.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2
Los AINEs tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa con variados grados de selectividad.
La disminución de la protección de la mucosa gástrica (que resulta en un aumento del riesgo de úlceras)
es el resultado de la inhibición NO SELECTIVA de COX.
Los AINEs que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renal
que los que son selectivos para COX-2.

46. Los “coxibs”: CELECOXIB, ROFECOXIB, retirado del mercado en el 2004. El Rofecoxib casi duplicó la tasa
de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus
trombótico, ACV). En 2005 se retiró Valdecoxib por razones similares.
Se desarrollaron dos compuestos líderes o prototipos:

47. Derivados del ácido Salicílico
Derivados de 5 pirazolonas
Derivados de ácidos Arilalcanoicos
(Arilacéticos y arilpropiónicos) y Heteroarilalcanoicos
Derivados de Aril-Antranílicos (Fenámicos)
Oxicam
Coxib