El documento describe el proceso de descubrimiento y diseño de fármacos. Este incluye la identificación de un objetivo biológico, el descubrimiento de un compuesto líder, y la optimización del compuesto líder mediante técnicas como reemplazos isostéricos y bioisostéricos para mejorar su actividad farmacológica y propiedades farmacocinéticas. El proceso concluye con las pruebas preclínicas y clínicas necesarias para el desarrollo y registro de un nuevo fármaco

1. Descubrimiento y Diseño de Fármacos
Identificación de
un objetivo
biológico
Encontrar un
compuesto
líder
Optimización
del compuesto
líder
Selección de
un compuesto
candidato
•SARs
•Farmacóforo
• Farmacodinamia
•Farmacocinética
( ADMET )
Descubrimiento de drogas Diseño Desarrollo
•Patentamiento de la
droga
•Pruebas preclínicas
(metabolismo,
toxicología, formulación,
test de estabilidad,
estudios farmacológicos,
etc.)
•Diseño de un proceso
de manufactura.
•Pruebas clínicas
•Registro y venta
•Recaudar $$$$!

2. Variación de los sustituyentes
Extensión de la estructura
Extensión o contracción de cadenas o anillos
Variaciones de anillos
Fusiones de anillos
Reemplazos Isóstericos y bioisóstericos
Simplificación de la estructura
Rigidización de la estructura
Optimización
del
compuesto
líder
• Identificar las relaciones de estructura-actividad (SARs).
• Identificar el farmacóforo (atomos o grupos funcionales requeridos para
una específica actividad farmacológica, y sus posiciones relativas en el espacio).
• Mejorar la interacción con su objetivo biológico
(Farmacodinamia)
– Unión al receptor, efectos en el organismo, ventana
terapéutica, efectos indeseables.
• Mejorar las propiedades farmacocinéticas
– ADME T
Reemplazos Isóstericos y bioisostéricos

3. Variaciones moleculares basadas en reemplazos iso-bioistéricos
ISÓSTEROS: átomos o grupos de
átomos que presentan
características electrónicas y
estéricas similares
BIOISÓSTEROS: (isósteros
no clásicos) átomos o grupos de
átomos que presentan
propiedades biológicas similares
(aunque la semejanza
fisicoquímica sea vaga)
Isósteros bivalentes

4. Reemplazos Isostéricos:
• Mejorar la interacción con su objetivo biológico (Farmacodinamia)
– Unión al receptor, efectos en el organismo, ventana terapéutica,
efectos indeseables.
• Mejorar las propiedades farmacocinéticas
– Absorción Distribución Metabolismo Excreción
 Optimización de propiedades :
Hidro/lipofílicas (LogP)  interacción con
receptores, paso a través de las membranas
Polaridad
Pka
 Modificaciones que afecten la metabolización

5. Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales

6. Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos univalentes
Anti tumor agentsMetabolic product

7. Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes

8. Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes

9. Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes

10. Reemplazos isostéricos:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales
Anillos equivalentes

11. Anillos equivalentes

12. Anillos equivalentesInhibidor de
Acetilcolinesterasa

13. Reemplazos isostéricos:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales

14. Biosisot. de ésteres carboxílicos
Molécula con
una mayor
estabilidad
metabólica,
(t1/2= 61 h)

15. Reemplazos isostéricos:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales

16. Bioisost. del enlace carboxamida : clásicos

17. Bioisost. del enlace carboxamida: no clásicos
Los que más se
aproximan en el
reemplazo del enlace
peptídico

18. Biosisósteros de urea
tiourea
cianoguanidina diaminonitroetileno

19. Inversión de grupos funcionales
Generalmente usado en química de péptidos
Similares valores de inhibición de endopeptidasa neutral y de
termolisina . Diferencias en la inhibicion de la Enz. Convertidora de
angiotensina.

20. Inversión de grupos funcionales
No peptídicos

21. y… suerte!
Antihistamínico
Hipnótico
Sedante
antihemético
antidepresivo antipsicótico

22. Conversión química o transformación, de fármacos o
sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar.
Metabolismo:
 metabolitos activos
 metabolitos inactivos
 productos metabólicos con
menor, mayor o distinta
actividad farmacológica.

23. Metabolismo:
Glucurónidos
Acetatos
Sulfatos

24. Oxidaciones:
Cit P450

25. Oxidaciones:
Cit P450

26. Hidrólisis:
Amidas se hidrolizan más lento que los ésteres

27. Modificaciones que hacen a las drogas más resistentes al metabolismo
Grupo Protector estérico:
Bioisósteros de grupos polares:
Bloqueadores de metabolismo:
Remoción, reemplazo de grupos metabólicamente susceptibles:

28. Remoción o reemplazo de grupos metabólicamente lábiles:
Variación de anillos o sustituyentes de anillos:
Imidazol es más
susceptible a
metabolización
que el triazol.

29. Modificaciones que hacen a las drogas menos resistentes al metabolismo
Introducción de grupos metabólicamente lábiles:

30. Prodrogas Compuestos inactivos por sí mismos, pero que son
convertidos a moléculas activas en el organismo,
generalmente mediante una reacción enzimática.
Ésteres:

31. Análisis de las Modificaciones Isostéricas:
compuesto líder compuesto modificado
Actividad
Potencia
Selectividad
ADME
Toxicidad
Efectos indeseables
Aumento, disminución o anulación de: