Capitulo 11 Goodman and Gilman, FARMACOLOGIA

1. La nicotina y los agentes que actúan en la
unión neuromuscular y en los ganglios
autonómicos

2. El receptor nicotínico de ACh media la neurotransmisión postsináptica en
la unión neuromuscular y en los ganglios autónomos periféricos y en el
sistema nervioso central, modula en gran medida la liberación de
neurotransmisores de los sitios presinápticos
Receptor nicotínico de la
acetilcolina

3. los receptores nicotínicos del músculo esquelético Nm son pentámeros
compuestos por cuatro subunidades distintas (α, β, γ y δ)
El receptor nicotínico es el prototipo de otros canales iónicos pentaméricos,
controlados por ligandos, que incluyen los receptores para los aminoácidos
inhibidores (GABA y glicina, véase capítulo 14) y los receptores 5HT3
Estructura de los receptores nicotínicos

4. Los cambios mediados por los agonistas en la permeabilidad iónica
se producen a través de un canal catiónico intrínseco a la
estructura del receptor.

5. Agentes de bloqueo neuromuscular
Los agentes bloqueadores neuromusculares modernos, por lo
general, se clasifican en dos clases, despolarizantes y
competitivos/no despolarizantes.
Transmisión en la unión neuromuscular

6. La liberación neural de ACh da como
resultado la unión de ACh a los receptores
en una placa terminal ya despolarizada.
Estos canales de la unión cerrados evitan
que la señal de despolarización afecte a
los canales descendentes y protegen, de
modo eficaz, el resto del músculo, de la
actividad en la placa motora terminal
Los antagonistas competitivos se
unen a la Nm y de esa forma
bloquean, de modo competitivo, la
unión de ACh. Los agentes
despolarizantes, como la
succinilcolina, despolarizan la
membrana abriendo canales de la
misma manera que la ACh.
Mecanismo de
acción

7. Muchos fármacos y toxinas bloquean la
transmisión neuromuscular por otros
mecanismos, como la interferencia con
la síntesis o liberación de ACh.

8. La liberación neural de ACh da como
resultado la unión de ACh a los receptores
en una placa terminal ya despolarizada.
Estos canales de la unión cerrados evitan
que la señal de despolarización afecte a
los canales descendentes y protegen, de
modo eficaz, el resto del músculo, de la
actividad en la placa motora terminal
Los antagonistas competitivos se
unen a la Nm y de esa forma
bloquean, de modo competitivo, la
unión de ACh. Los agentes
despolarizantes, como la
succinilcolina, despolarizan la
membrana abriendo canales de la
misma manera que la ACh.
Mecanismo de
acción

9. Durante la despolarización prolongada,
las células musculares pueden perder
cantidades significativas de K+ y ganar en
Na+ , Cl– y Ca2+
Después de la inyección
intravenosa de una dosis
apropiada de un agente
bloqueador competitivo, la
debilidad motora progresa a
parálisis flácida total.
Secuencia y
características de la
parálisis

10. Efectos en el CNS y en los ganglios
Los bloqueadores neuromusculares muestran potencias variables en la producción del
bloqueo ganglionar. El bloqueo ganglionar por tubocurarina y otros fármacos
estabilizantes se invierte o se antagoniza por agentes anti-ChE (p. ej., edrofonio,
neostigmina, piridostigmina, etcétera).
El pancuronio tiene una acción vagolítica,
presumiblemente por el bloqueo de los
receptores muscarínicos, que conduce a la
taquicardia.

11. ADME
Los bloqueadores neuromusculares de
amonio cuaternario se absorben poco en
el tracto GI. La absorción es adecuada
desde sitios intramusculares.
El inicio rápido se logra con la
administración intravenosa. Los
agentes más potentes deben
administrarse en concentraciones más
bajas, y los requisitos difusionales
disminuyen su tasa de aparición.

12. Los aminoesteroides de acción intermedia de duración, como el vecuronio y el
rocuronio, son eliminados de forma más rápida, por el hígado, que el pancuronio.
El gantacurio se degrada por dos
mecanismos químicos, una aducción
rápida de cisteína y una hidrólisis más
lenta del enlace éster adyacente al cloro

13. * La naturaleza química de los agentes: Además de una
menor duración de acción, los agentes más recientes
exhiben una frecuencia muy disminuida de efectos
secundarios, principalmente el bloqueo ganglionar, el
bloqueo de respuestas vagales y la liberación de histamina.
Duración de la acción del fármaco: Estos agentes se
clasifican como agentes de acción larga, intermedia, corta o
ultracorta. Con frecuencia, los agentes de acción prolongada
son más potentes y requieren dosis bajas. La necesidad de
administrar agentes potentes, a bajas concentraciones,
retrasa su aparición
Elección del agente
Dos características son útiles
para distinguir los efectos
secundarios y el comportamiento
farmacocinético de los agentes
bloqueadores neuromusculares:
Farmacología
clínica

14. Los bloqueadores neuromusculares de corta duración, a
menudo se usan para facilitar la intubación endotraqueal y
se han utilizado también, para facilitar la laringoscopia, la
broncoscopia y la esofagoscopia, en combinación con un
agente anestésico general. Los bloqueadores
neuromusculares se administran por vía parenteral, casi
siempre por vía intravenosa
El principal uso clínico de los
bloqueadores neuromusculares es
como adyuvante en la anestesia
quirúrgica, para obtener
relajación del músculo
esquelético, particularmente de la
pared abdominal, para facilitar las
manipulaciones operatorias
Relajación muscular

15. Las toxinas botulínicas y el dantroleno actúan,
periféricamente, para reducir la contracción
muscular; una variedad de otros agentes actúan de
modo centralizado, para reducir el tono y el espasmo
del músculo esquelético.
Control de espasmos musculares
y rigidez

16. Debido a que los agentes anti-ChE neostigmina,
piridostigmina y edrofonio conservan la ACh endógena y
también actúan en la unión neuromuscular, se han usado en
el tratamiento de la sobredosis con agentes bloqueadores
competitivos.
Muchos anestésicos inhalatorios ejercen un efecto
estabilizador sobre la membrana posoperatoria y, por tanto,
potencian la actividad de los agentes bloqueadores
competitivos.
Muchas otras drogas afectan la
transmisión en la unión
neuromuscular y, por tanto,
pueden afectar la elección y la
dosificación del agente
bloqueador neuromuscular
utilizado.
Sinergismos y
antagonismos

17. Efectos adversos
Las respuestas adversas importantes a los agentes bloqueadores neuromusculares
incluyen apnea prolongada, colapso cardiovascular, los resultados de la liberación
de histamina y, raramente, la anafilaxia.

18. Hipertermia maligna.
La hipertermia maligna es un evento
mortal en potencia, desencadenado por
la administración de ciertos anestésicos
y bloqueadores neuromusculares
Parálisis respiratoria.
El tratamiento de la parálisis respiratoria
que surge de una reacción adversa, o una
sobredosis de un agente bloqueador
neuromuscular, debe realizarse mediante
respiración artificial a presión positiva con
O2 y el mantenimiento de una vía aérea,
permeable, hasta que se asegure la
recuperación de la respiración normal.

19. Liberación de histamina desde los mastocitos.
Algunas respuestas clínicas a agentes bloqueadores neuromusculares (p. ej.,
broncoespasmo, hipotensión, secreción bronquial y salival excesiva) parecen ser
causadas por la liberación de histamina. La succinilcolina, el mivacurio y el atracurio
causan la liberación de histamina, pero en menor medida que la tubocurarina, a menos
que se administre rápidamente.

20. Agentes de bloqueo neuromuscular
Los agentes bloqueadores neuromusculares modernos, por lo
general, se clasifican en dos clases, despolarizantes y
competitivos/no despolarizantes.
Transmisión en la unión neuromuscular

21. La neostigmina sólo antagoniza, de modo eficaz, la acción del bloqueo muscular
esquelético de los agentes bloqueadores competitivos y puede agravar los
efectos secundarios como la hipotensión o inducir broncoespasmo. En tales
circunstancias, se pueden administrar aminas simpaticomiméticas para apoyar
la presión arterial. Se administra atropina o glicopirrolato para contrarrestar la
estimulación muscarínica.
Estrategias de intervención para los efectos
tóxicos

22. La neurotransmisión en los ganglios autonómicos implica la
liberación de ACh por las fibras preganglionares y la rápida
despolarización de las membranas postsinápticas, a través
de la activación de los receptores neuronales nicotínicos
(Nn) por la ACh.
El receptor nicotínico neuronal y
los potenciales postsinápticos
Neurotransmisión
ganglionarr
. Los receptores de ACh nicotínicos
ganglionares son sensibles a los
agentes bloqueadores clásicos, como
el hexametonio y el trimetafano.

23. Los fármacos que estimulan los
receptores colinérgicos Nn en los
ganglios autonómicos han sido
esenciales para analizar el mecanismo
de la función ganglionar, sin embargo,
estos agonistas ganglionares tienen un
uso terapéutico limitado. Se pueden
agrupar en dos categorías:
Agentes estimulantes ganglionares
El primer grupo consiste en medicamentos con especificidades
similares a la nicotina: lobelina, tetrametilamonio y
dimetilfenilpiperazinio. Los efectos excitadores de la nicotina en
los ganglios son de inicio rápido, están bloqueados por
antagonistas de los receptores nicotínicos ganglionares e imitan al
EPSP inicial.
El segundo grupo consiste en agonistas del receptor muscarínico
tales como muscarina, McN-A-343 y metacolina (véase capítulo
9); sus efectos excitatorios en los ganglios se retrasan en el
inicio, son bloqueados por fármacos similares a la atropina e
imitan el EPSP lento.

24. Efectos cardiovasculares
El tono simpático existente es un determinante crítico del grado en que el bloqueo
ganglionar disminuirá la presión arterial. Por tanto, la presión arterial puede
disminuir sólo, mínimamente, en sujetos normotensos yacentes, pero puede
disminuir, de modo notable, en sujetos sentados o de pie.
. A menudo, se ve reducido el gasto cardiaco por fármacos bloqueadores
ganglionares, en pacientes con función cardiaca normal, como consecuencia de
la venodilatación; la acumulación periférica de sangre y la consiguiente
disminución del retorno venoso. En pacientes con insuficiencia cardiaca, el
bloqueo ganglionar resulta, con frecuencia, en un aumento del gasto cardiaco,
debido a una reducción en la resistencia periférica.