Estructura, replicación y Patogénesis del Virus del Chikungunya

1. UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA
ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA
ESPECIALIDAD DE MICROBIOLOGÍA
VIROLOGÍA BM-543
VIRUS DEL CHIKUNGUNYA
Docente: Mg. ALARCÓN GUERRERO, José
Grupo N°03
Pérez Borda, Jhon Romario; Quintana Arango, Liseth Yanet; Quispe Quispe, Jeni
Estefane; Quispe Zárate, Pilar; Rivera Cuadros, Maria Luisa; Rodríguez Tineo, Rosa
Cecilia.
FIEBRE CHIKUNGUNYA: VIRUS CHIKUNGUNYA
I. INTRODUCCIÓN
El virus de la Chikungunya pertenece al
género Alphavirus, de la familia
Togaviridae, que se transmite por los
vectores Aedes aegypti y Aedes albop
ictus, tiene un genoma viral formado por
ARN con sentido positivo de cadena
sencilla, está compuesto por 11800 pb,
tiene una forma circular de 60 a 70 nm
de diámetro, posee una envoltura de
naturaleza lipídica (1).
El virus es originario de África Central y
Oriental, donde el primer caso se
reportó en Tanzania en 1952 y en año
2013 se reportaron los primeros casos
autóctonos en las Américas en las Islas
del Caribe. Según la Organización
Panamericana de la Salud (OPS) y la
Organización Mundial de la Salud
(OMS) entre los años 2013 y 2014
fueron reportados 1.094.661 casos
sospechosos y 24.071 casos
confirmados de Fiebre del
Chikungunya(2).
En Perú se reportaron 1709 casos en el
año 2017, el 94% de ellos concentrado
en los departamentos de Piura y
Tumbes(3).
En tal sentido en este boletín informativo
daremos algunos aspectos del virus del
Chikungunya tales como su estructura,
replicación viral y la inmunopatogénesis
que causa en el ser humano.
II. ESTRUCTURA
Estos virus pertenecen al grupo IV b,
según la clasificación de Baltimore(4),
posee un genoma ARN de cadena
simple de polaridad positiva de 11.8 kb
de longitud, tiene unos 60 a 70 nm de
diámetro, presentan una envoltura de
naturaleza lipídica, en la que están
ancladas las glicoproteínas E1, E2 y
E3.Se encuentra organizado en dos
marcos abiertos de lectura (ORF-1,
ORF-2) que codifican las proteínas
estructurales de la cápside y envoltura,
así como proteínas involucradas en la
replicación y supervivencia del virus(2).
La ORF-1, se ubica en el extremo 5’ en
la cual se expresa una poliproteína
P1234 que mediante una proteólisis por
medio de una proteasa viral se forman
las proteínas no estructurales como
nsP1, nsP2, nsP3, nsP4(cumplen la
función del ARN polimerasa). El
segundo marco de lectura (ORF-2) se
encuentra en el extremo 3’, codifican
una poliproteína que por medio de una
proteasa de origen celular y viral se
forman las proteínas estructurales del
virus como las proteínas E1, E2, E3, C y
6K(1).
Figura 1. Estructura externa e interna del
Virus Chikungunya(5)

2. 2.1. PROTEÍNAS NO
ESTRUCTURALES
 nsP1: Posee 535 aa
(2)encargada de dirigir la
interacción de la membrana del
receptor del huésped con las
estructuras antigénicas del
virus, participa en el complejo
de replicación y maduración del
ARN viral e interactúa con las
proteínas nsP2, nsP3 y nsP4(1).
 nsP2: Compuesta por 324
aminoácidos (2), es una
proteasa de origen viral que se
encarga de degradar la
poliproteína P1234, formando
así las proteínas no
estructurales nsP1, nsP2, nsP3
y nsP4,responsable del cese de
la transcripción y traducción en
la célula huésped, además de la
inhibición de la respuesta
antiviral INF ∝ (1).
 nsP3: formada por 672 aa,
actúa en la formación de ARN
positivo dentro de la célula
huésped (2).
 nsP4: Está formada por 611 aa
y constituye la unidad catalítica
del complejo de replicación, por
su actividad de Polimerasa de
ARN dependiente de ARN (2).
2.2. PROTEINAS
ESTRUCTURALES
El ORF-2 está situado en el extremo
3’, codifica para una poliproteína C-
pE2-6k-E1 de 1244 aminoácidos, la
cual mediante proteólisis efectuadas
por proteasas de origen viral y
celular origina las cinco proteínas
estructurales C, E3, E2, 6K, y E1(2).
 E1: Glicoproteína formada por
435 aa y un pm de 44 kDa
aproximadamente (2), media la
fusión del virus a la membrana
en condiciones de pH bajo(6).
 E2: Glicoproteína constituida por
423 aa se forma a partir de la
incisión o de la degradación de la
PE2 (2), por medio de la proteína
furina, interactúa como un
receptor celular(7).
 PROTEÍNA C: Base estructural
de la cápside y otorga forma
icosaédrica del Virus del
Chikungunya, que envuelve y
protege el material genético ARN
(1).
 PROTEINA 6K: se ha clasificado
como una viroporina, debido a su
capacidad para formar canales
iónicos y alterar la permeabilidad
de la membrana en células
bacterianas y de mamíferos,
participa en el ensamblaje viral
(6).
 E3: La función de la proteína
estructural E3 actualmente no
está definida, y parece variar
entre los diferentes alfavirus (8)
pero muchos lo consideran que
media el plegamiento adecuado
de pE2 y su posterior asociación
con E1(9).
E1 y E2 son las encargadas de
que el virus se una con los
receptores de la célula huésped
por lo tanto actúa en la invasión
de la célula y diseminación viral
(2).
Figura 2. Región de ORF 1, en el
extremo 5’ y ORF-2 del ARN viral y
su grupo de genes que se expresan

3. en proteínas no estructurales y
estructurales respectivamente (5).
III. PROCESO DE REPLICACIÓN
VIRAL
Figura 3. Proceso de replicación del Virus
del Chikungunya (8).
Los alfavirus como el Virus del
Chikungunya entran en las células diana
por medio de endocitosis, mediada por
receptores de la célula dendrítica
conocido como DC-SING, estás están
asociados a los receptores L-SING de
los nódulos linfáticos y del hígado,
receptor de la laminina y heparan sulfato
que están implicados de igual manera
en el proceso de endocitosis. Las cuales
interacciona con la proteína E2 del virus,
luego del endocitosis, el ambiente ácido
del endosoma desencadena cambios a
nivel de la envoltura viral que hace que
la glicoproteína E1 se exponga y medie
la fusión entre la membrana del virus y
la membrana de la célula huésped, esto
permite la liberación citoplasmática de la
núcleocápside y del genoma vira.
Posterior a la entrada del virus, se llevan
a cabo dos procesos de traducción, uno
para las proteínas no estructurales y
otro para las estructurales (8).
El ARN genómico en sentido positivo,
actúa directamente como un ARNm, el
cual inicia el proceso de traducción de
una Poli proteína 1234 , en la que por
medio de una proteasa (nsp2) dan lugar
las proteínas no estructurales : nsP1,
nsP2,nsP3 y nsP4. La nsP1 está
involucrada en la síntesis de la cadena
viral negativa de ARN, la nsP2 actúa
como ARN helicasa, ARN trifosfatasa y
proteinasa y participa en la inhibición de
la transcripción de la célula del huésped,
la nsP3 hace parte de una unidad
replicasa y actúa en la formación de
ARN positivo dentro de la célula
huésped y la nsP4 es la ARN polimerasa
viral (8).
Estas proteínas en conjunto forman el
complejo de replicación viral, que
sintetizan un intermedio de ARN de
cadena negativa de longitud completa.
Esto sirve como molde para la síntesis
de ARN subgenómico (26S) y genómico
(49S) (10).
El ARN subgenómico impulsa la
expresión del precursor de la
poliproteína C – pE2–6K – E1, que es
procesada por una serina proteasa
autoproteolítica y de esta manera se
libera la cápside (C), que va a dar lugar
a una forma icosaédrica del virus. A
través de una secuencia de señales el
pE2 y E1 se asocian en el Golgi para su
maduración, donde pE2 en su
transporte hacia la membrana
citoplasmática se escinde en E2 y E3
por medio de la furina de origen celular.
El ensamblaje viral se promueve
mediante la unión de la cápside con el
ARN viral formando de esta manera el
nucleocápside y cuando este se dirige a
la membrana plasmática de las células
huésped reclutan parte de la membrana
celular donde están ancladas la
glicoproteína (E1 y E2) y de esta manera
se liberan un virión infeccioso y con de
envoltura viral (6-8).

4. IV. PATOGÉNESIS
Ocurre tres estadios:
 Intradérmico: El mosquito introduce
viriones a través de la picadura, estos
ingresan a los capilares subcutáneos
por los cuales llegan a las células
susceptibles como las células
endoteliales, fibroblasto y
macrófagos donde ocurre la
replicación viral, luego pasa a los
nódulos linfáticos locales donde se
produce nuevamente la replicación
del virus.
 Sanguíneo: Luego el virus al ser
drenado a través del conducto
torácico lega a la circulación
sanguínea.
 Afección a órganos diana:
El virus es drenado a los órganos
diana como: hígado, músculos,
articulaciones y cerebro. En el
hígado se produce apoptosis y en
los órganos linfoides adenopatías.
En los músculos y articulaciones,
la replicación viral y la infiltración
mononuclear provocan intenso
dolor y artritis(11).
Figura 4. Diseminación del virus a
órganos diana(11).
4.1. RESPUESTA INNATA
La inmunidad natural (fase aguda)
actúa través de mecanismos
citolíticos y no citolíticos. Inicialmente
se produce liberación de interferón
alfa (INF-I) que ejercen efectos
antivirales autocrinas, paracrinas y
endocrinas, además median la
activación de la respuesta inmune
adaptativa(11).
Otro mecanismo del sistema inmune
innato está relacionado con el
desarrollo de síntomas músculo-
articulares tanto en fase aguda como
crónica de infección de VKC que
involucra a monocitos y macrófagos.
Durante la replicación activa en los
tejidos infectados, especialmente en
tejidos ricos en fibroblastos, la
activación subsecuente de la
respuesta TNF-I genera un ambiente
proinfamatorio local, con producción
de proteína quimiotáctica de
monocitos I (MCP-1), generando
quimiotaxis de monocitos y
macrófagos y células Natural Killers
(NK) acentuando así el ambiente
infamatorio en tejidos afectados, ya
que estas últimas actúan
activamente en la erradicación de las
células infectadas con virus(2).
La persistencia de partículas de
ARN viral en los tejidos a largo plazo
perpetuaría la infamación, y por
ende la sintomatología asociada.
Los monocitos y macrófagos
infectados son los responsables de
la diseminación a otros sitios, tales
como el sistema nervioso central y
con ello contribuyen al desarrollo de
manifestaciones mediadas por una
respuesta inmune en exceso(2).
 Fase aguda y convalecencia
de la enfermedad
La fase aguda se caracteriza por la
extensa diseminación del virus con
una respuesta inflamatoria en los
órganos diana, definida por la
infiltración extensa de linfocitos,

5. células asesinas naturales,
neutrófilos y macrófagos. El
incremento en los niveles de
múltiples citoquinas y quimoquinas
proinflamatorias se asocia con la
miositis y la artralgia, artritis. La
excesiva segregación de la
interleucina 6, 8, IFN alfa, la
secreción de metaloproteinasas en
el tejido articular pudiese contribuir
al daño articular y procesos
inflamatorios nocivos (Respuesta
inmunológica tipo Th1).
4.2. RESPUESTA ADAPTATIVA
La actividad de linfocitos T y B parece
ser crucial para la neutralización del
VKC, se inicia tempranamente con la
proliferación de Linfocitos T CD8+, en
respuesta a la presentación de
antígenos por parte de macrófagos en el
sitio inicial de infección, mientras que la
activación de linfocitos T CD4+ media la
respuesta inmune adaptativa en etapas
más tardías con funciones
fundamentalmente inflamatoria , mas no
en el control de la replicación y
diseminación viral, siendo relacionada
con el desarrollo de infamación tisular al
reportarse su presencia en tejido
musculo-articular. Los linfocitos B y
anticuerpos neutralizantes pereciesen
poseer un rol determinante en el control
viral las fases tempanas. La presencia
de anticuerpos neutralizantes tipo IgM e
IgG en el suero de pacientes al inicio del
periodo patogénico ha sido reportada
pudiendo persistir 6 meses post-
infección. En este sentido, se ha
planteado que la susceptibilidad para
infección aguda severa en edades
extremas está asociada a una actividad
deficiente de linfocitos B(2).
 Fase crónica
la fase crónica está relacionada con la
persistencia del virus o de sus productos
en las células diana con la consecuente
acumulación de mediadores
inflamatorios tales como la interleucina
6 y el factor estimulador del crecimiento
de las colonias de granulocitos,
monocitos que provocan hiperplasia
sinovial importante(11).
Figura 5. Patogénesis de la artritis y
miositis inducida por el VKC(11).
Figura 6. Proceso de la respuesta innata
y adaptativa del sistema inmune durante
el desarrollo de la enfermedad (12)

6. V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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