Virus Rabia: Estructura, Genoma y Replicación

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTOBAL DE
HUAMANGA
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
Departamento Académico de Microbiología
Escuela Profesional de Biología
Virología BM – 543
Grupo N° 09
Virus de la Rabia
Docente:
• MCs. Alarcón Guerrero, José
Alumno:
• Contreras Atao, Betzabet
• Coras Cisneros, Liz Annelly
• Cotrado Candia, Gary Heynar
• Fernández Palomino, Marleny
• Flores Huaraca, Cesar Arturo
• Gamboa Huamaní, Yose
Ayacucho – Perú
2020

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA
Facultad de Ciencias Biológicas
Área Académica de Microbiología
Nota Científica-Técnica N° 9 – 2020
Rhabdovirus: Virus de la Rabia
Contreras, Betzabet; Coras, Liz; Cotrado, Gary; Fernández, Marleny; Flore, Arturo; Gamboa,
Yoselyn, Estudiantes del Curo de Virología del Departamento Académico de Microbiología
Facultad de Ciencias Biológicas – Universidad Nacional de San Cristóbal de Huamanga
INTRODUCCIÓN
El virus de la rabia (RABV) pertenece a la familia
Rhabdoviridae, género Lyssavirus. Se trata de un
virus con ARN monocatenario negativo. Presenta
una morfología en forma de bala, con una
nucleocápside helicoidal y una envoltura lipídica de
la que sobresalen glicoproteínas con forma de
espícula. Cada partícula mide aproximadamente 75
nanómetros (nm) de diámetro y 180 nm de longitud.
(1)
El virus infecta Humanos, mamíferos (cánidos,
quirópteros, felinos, ovinos, caprinos, porcinos,
equinos, roedores, mustélidos).La transmisión de
esta enfermedad del virus ocurre a través de la
mordedura de un animal infectado, también por el
contacto de la saliva con mucosa o una herida
abierta. En este artículo se dará a conocer al virus del
género Lyssavirus causante de la Rabia tanto en su
forma estructural, genética y replicación viral (2). El
primer gran brote de la Rabia descrita fue en Francia
en 1271 donde se dio la gran epidemia. En la
actualidad el virus de la Rabia es una enfermedad
prevenible mediante vacunación que afecta a más de
150 países y territorios. En la gran mayoría de las
muertes por rabia es el ser humano, causado por la
mordedura del perro, siendo esta la fuente de la
infección (3).
MORFOLOGÍA
Figura1. Estructura del virus de la rabia (6)
Estos virus pertenecen al Grupo 5 de la clasificación
de Baltimore. (4) .Su material genético es una cadena
de ARN lineal monocatenario. El virus de la Rabia
sólo tiene cinco proteínas, constituida por una capa
de lípidos que se forma al salir de las células
infectadas, cuya superficie contiene una
glicoproteína (proteína G) que adorna la envoltura, es
muy abundante y además es el mayor componente
antigénico del virus y frente a ella se pueden formar
anticuerpo.Esta capa de lípidos envuelve una matriz
proteica, formada por la proteína M, que rodea y
protege a la cadena de ARN lineal. En el interior de
esta nucleocápsida se encuentran las proteínas N
(nucleoproteína), P (nucleocápside) y L
(transcriptasa) (Figura 1). Esta última es la
responsable de la replicación y transcripción de la
molécula de ARN lineal que dará lugar a nuevas
partículas víricas durante la infección.(5)
a. Proteína G (de superficie). Esta es la
glicoproteína que forma una espina en la superficie
saliendo de la misma como trímeros. Hay cerca de
1200 proteínas G (400 trímeros) por particular viral.
Es una proteína transmembrana con una secuencia
de señal N-terminal. La proteína G se fija a los
receptores celulares y es el blanco de anticuerpos
neutralizantes. Hay tres cadenas sacarosas unidas
por enlaces N-glicosídicos. La penetración del virus
al citoplasma toma lugar por una vía endocítica y no
por la membrana plasmática. Esto es porque el
trímero de proteína G sufre un cambio de
conformación a un pH de 6.1 que lo hace más estable
y probablemente permite que una región hidrofóbica
de la molécula sea expuesta y se embeba en la
membrana de la célula a ser infectada.
b. Proteína M (matriz). Esta es una proteína
periférica de membrana (originalmente la M era por
membrana) que parece bordear la superficie interna
de la membrana viral, aunque esto sigue en

controversia. Puede actuar como un puente entre la
membrana o la proteína G y la nucleocápside.
c. Nucleocápside. Esta es el núcleo de
ribonucleoproteína infeccioso. Tiene una estructura
helicoidal que descansa sobre la membrana. En
micrografías de electrones con tinción negativa, tal
como se ve en la figura 1, la nucleocápside tiene una
apariencia estriada.
d. Proteína N (Nucleoproteína). Esta es la principal
proteína estructural y cubre el genoma de ARN.
Protege al genoma de las nucleasas y mantiene su
conformación de forma tal que permite la
transcripción hasta la traducción.
e. Proteína L (Larga) y NS (no estructural, también
conocida como P (fosfo). Juntas forman la ARN
polimerasa ARN dependiente o transcriptasa. La
proteína L tiene un peso molecular de 240 kilo
Daltons y su gen ocupa casi el 60% del genoma.(6)
GENOMA
Figura 3. Genoma del Lissavirus (7)
El genoma del virus de la rabia está constituido por
11 932 nucleótidos que codifican para cada una de
las 5 proteínas que presentan, esto permite la
facilidad de estudiar los elementos reguladores de la
transcripción y traducción en el virus. Estas 5
proteínas han permitido el estudio de la secuencia
completa del genoma a través de la misma secuencia
de aminoácidos que presentan en genes N, P, M, G
y L.(8)
Este grupo de genes esta flanqueado por secuencias
reguladoras 3’ leader y 5’ tráiler, parcialmente
complementarias y no traducibles, que contienen
secuencias promotoras para el inicio de la replicación
del genoma. Cada ORF (Open Reading Frame) esta
flanqueado por señales de inicio TI (transcription
Initiaction) y final de la transcripción o poliadenilación
TTP (Transcription Termination/Polyadenylation), las
cuales están relativamente conservadas y participan
en la regulación de la expresión de los cinco ARNm
correspondientes. (9)
Una de las peculiaridades del gen del virus de la rabia
es que existe un gran INTERGEN que se ubica entre
los genes (cistrones) que codifican a la proteína G y
L, comprendido por 423 nucleótidos. Esta región de
INTERGEN fue denominado “pseudogen II”. Esta
región posee una señal de parada para la
transcripción al igual que los demás genes, lo que
implica que en el momento de la transcripción podría
detenerse en la señal de parada del gen G
codificando a la proteína G, o podría ignorar y
continuar con la transcripción reconociendo al
“pseudogen II” y transcribir un ARNm largo G- que
codifica a la misma proteína G. La transcripción del
gen G más el pseudogen, produce un ARNm largo
que están presentes en algunas cepas como “Flury
Hep” o “PV”. Se desconoce el significado biológico
exacto, pero podría tener este fenómeno un papel
regulador en la tasa de transcripción del gen L y
consecuencia a su expresión de este gen.(8)
El gen que codifica para la proteína N esta se
extiende desde el nucleótido 71 al 1421. El siguiente
que codifica para la proteína NS comienza en el
nucleótido 1514 hasta el 2405. Y el gen codificante
de la proteína M se extiende desde la posición 2496
hasta el 3101.(10)

PROCESO DE REPLICACIÓN
Figura 4. Replicación del virus de la rabia (11)
El primer paso para que la infección de la rabia
suceda es que un virión se adsorba a copias múltiples
de una proteína específica de la membrana del
huésped (paso1). La célula le envuelve en el
endosoma (paso 2). Después de la internalización,
una proteína celular de la membrana del endosoma
bombea iones H+ desde el citosol hacia el interior del
endosoma, la disminución consecuente del pH
endosómico induce un cambio de conformación en la
glicoproteína viral, conduciendo a la fusión de la
envoltura viral con la bicapa lipídica endosomica y a
la liberación de la nucleocápside helicoidal (NC) de la
RNP en el citosol (3 y 4). La RNA polimerasa viral
utiliza ribonucleosido trifosfatos en el citosol para
replicar el genoma RNA viral (paso 5) y sintetizar los
mRNA virales (pasos 6). Uno de los mRNA virales
codifica la glucoproteína transmembrana, que se
inserta en la membrana del retículo endoplasmático
(RE) a medida que se esté sintetizado sobre los
ribosomas adosados al RE (paso 7). (12)
El carbohidratos se adiciona al dominio mayor
plegado dentro de la luz del RE es modificado a
medida que la membrana la glicoproteína asociada
pasan a través del aparato de Golgi (paso 8) Las
vesículas con la glicoproteína madura se fusionan
con la membrana plasmática del huésped y
depositan la glicoproteína viral sobre la superficie de
la célula con el dominio mayor de unión al receptor
por fuera de ella (paso 9). Mientras tanto otros mRNA
virales son traducidos sobre ribosomas de la célula
huésped a proteínas de la nucleocápside, proteínas
de la matriz y RNA polimerasa viral (paso 10). Estas
proteínas son ensambladas con el genoma RNA viral
replicado para formar la nucleocápside de la progenie
(paso 11), que luego se asocia con el dominio
citosólico de las glucoproteínas transmembrana en la
membrana plasmática (paso 12). La membrana
plasmática se pliega alrededor de la nucleocápside y
forma un ´´brote´´ que finalmente es liberado (paso
13).(12)

Patogenia
Figura 5. Patogenia del virus de la rabia (13)
La infección de este virus comienza con la
penetración del virus hacia el cuerpo de la
persona afectada. Generalmente por
mordedura de un animal rabioso, esta saliva
contenido al virus de la rabia se inocula en los
tejidos y músculos subcutáneos y a partir de
ese punto, el virus progresa hasta el sistema
nervioso central. (14). De allí es capturado
directamente por las fibras nerviosas
sensitivas, motoras y autonómicas o
presentarse un periodo de replicación en el
musculo esquelético. (15). Pasando
posteriormente, cuando la concentración
vírica es suficiente, a las terminaciones
nerviosas sensitivas no mielinizadas y/o
placas terminales motoras. Este hecho
adquiere una gran importancia práctica, ya
que permite el aumento en el número de
partículas víricas hasta alcanzar la dosis
infectante. (16). Una vez captado por las fibras
nerviosas, el virus viaja hacia los cuerpos de
las neuronas motoras y sensoriales gracias al
transporte axonal retrógrado y desde allí, es
llevado hasta el sistema nervioso central
(SNC). (15). Primero a nivel medular y más
tarde cerebral. En el cerebro, donde tiene
lugar una intensa multiplicación vírica, las
agrupaciones de nucleocápsides, de tamaño
variable, forman los corpúsculos de Negri,
signo patognomónico del proceso. Debido a
su carácter neurótropo, emigra de forma
retrógrada por uno u otro conducto señalado y
se produce la invasión del sistema nervioso
central. Desde aquí el virus se difunde
centrífugamente a través de los nervios
eferentes y produce la invasión de la totalidad
de los tejidos orgánicos, pero exclusivamente
a nivel de las glándulas salivares, córnea y
grasa pigmentada continúa la proliferación del
agente. (16)
EPIDEMIOLOGIA
La incubación del virus tiene mucha relación
con la replicación que se da desde el
momento que realiza contacto con la piel, por
lo que va a depender del tipo de mordedura si
es una laceración o una mordida profunda, si
este se encuentra cerca a la cabeza, el cuello
o si es mordido en alguna parte que se inocule
directamente en el tejido nervioso, realizara un
periodo de incubación más corta. (17). Tiene
una duración 10 a 312 días, generalmente es
de 30 a 90 días, con un tiempo promedio de
50 días. (18)

El modelo de incidencia permite dilucidar que
anualmente la cantidad de personas que
mueren son aproximadamente de 60, 000
muertes en los continentes de África y Asia
principalmente. (17)
En la gran parte de América latina se está
logrando eliminar el brote de virus de la rabia
de la población canina, incluyendo gran parte
del Cono Sur (totalidad de Chile, Uruguay y
vastas zonas de Argentina), y todo el sur de
Brasil más Sao Paulo y Río de Janeiro,
además de Panamá, Costa Rica, y algunos
departamentos de Perú. (18)
Figura 6. Casos por departamento. (19)
La Organización Mundial de la Salud sostiene
que “la rabia es una de las enfermedades
desatendidas que afecta principalmente a
poblaciones pobres y vulnerables que viven
en zonas remotas”, debido a que en estas
zonas es muy frecuente el contacto con perros
y hay un difícil manejo en la disminución de
contagio por lo que se han implementado
métodos de prevención para controlar el
surgimiento de contagios por rabia canina.
(20)
Desde el 2015 se viene formando grupos de
organizaciones a nivel mundial como la de la
plataforma colaborativa y catalítica de la OMS
“Unidos contra la Rabia” en la cual también
participa las Naciones Unidas para la
Alimentación y la Agricultura (FAO), así como
la Organización Mundial de Sanidad Animal
(OIE) y por último la Alianza Mundial para el
Control de la Rabia (GARC), en las cuales se
han propuesto a través de sus independencias
reducir y disminuir radicalmente las cifras de
rabia en el mundo especialmente en África,
Asia y América Latina, quedando como un
proyecto con miras ambiciosas de poner fin a
la rabia, que en el 2030 no haya ninguna
muerte humana por rabia. (20)

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