El virus de la fiebre amarilla pertenece a la familia Flaviviridae que pertenece al género Flavivirus, presenta un genoma de 9 a 13 kb de ARN monocatenario de polaridad positivo, posee una cápside icosaédrica. Estos virus son transmitidos por vectores como los mosquitos del género Aedes aegypti, A. albopictus, A. haemagogu. Son virus que infectan al hombre y al mono. La familia Flaviviridae se clasifican en 3 géneros: flavivirus, pestivirus y hepacivirus.El objeto de estudio es el Flavivirus. Este virus fue aislado en 1927 y Carlos Finlay descubrió el agente transmisor en 1881. En la actualidad la fiebre amarilla es considerada endémico, fue causante de grandes epidemias acompañado de fiebre hemorrágica en África y en Norte, Centro- y América del sur. El virus de la fiebre amarilla pertenece a la familia flaviviridae según la clasificación de Baltimore pertenece al grupo IV (virus ARN monocatenario positivo)

1. UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA
Facultad de Ciencias Biológicas
Área Académica de Microbiología
EL VIRUS DE LA FIEBRE AMARILLA:
Noelia Lujan Peña; Luz Maday Mallcco Rafael; Liseth Sandra Medrano Rojas;
Carol Aurora Morales Sulca; Noemí Alicia Nuñez Achalma; Olga Mirtha Orihuela
Ramírez. Estudiantes del curso de virología del Departamento Académico de
Ciencias Biológicas
Facultad de Ciencias Biológicas-Universidad Nacional de San Cristóbal de
Huamanga
INTRODUCCIÓN
El virus de la fiebre amarilla pertenece a
la familia Flaviviridae que pertenece al
género Flavivirus, presenta un genoma
de 9 a 13 kb de ARN monocatenario de
polaridad positivo, posee una cápside
icosaédrica.
Estos virus son transmitidos por
vectores como los mosquitos del género
Aedes aegypti, A. albopictus, A.
haemagogu. Son virus que infectan al
hombre y al mono.
La familia Flaviviridae se clasifican en 3
géneros: flavivirus, pestivirus y
hepacivirus (1). El objeto de estudio es
el Flavivirus. Este virus fue aislado en
1927 y Carlos Finlay descubrió el agente
transmisor en 1881. En la actualidad la
fiebre amarilla es considerada
endémico, fue causante de grandes
epidemias acompañado de fiebre
hemorrágica en África y en Norte,
Centro- y América del sur. (2)
El virus de la fiebre amarilla pertenece a
la familia flaviviridae según la
clasificación de Baltimore pertenece al
grupo IV (virus ARN monocatenario
positivo). (3)
ESTRUCTURA
Virus envuelto de 50 nm de diámetro, su
genoma es una cadena de ARN de
polaridad positiva de alrededor de 10
233 nucleótidos de longitud, 2
secuencias pequeñas no codificantes
5´UTR y 3´UTR con un tamaño de 100 y
de 400 a 700 nucleótidos de longitud
dependiendo del serotipo viral de los
flavivirus; con un solo marco de lectura
abierto generando una poliproteína de
3400 aminoácidos que se procesa en 10
proteínas: 3 proteínas estructurales
(core, PrM y E) y siete proteínas no
estructurales (NS) (NS1, NS2A-2B,
NS3, NS4A-B, y NS5). (2)
Figura 1: Representación esquemática
de ARN viral YFV y poliproteína. Cada
proteína viral se representa usando un
color distinto y las flechas indican los
sitios de corte en la poliproteína
procesados por las proteasas de origen
celular (flecha roja o negra) o viral
(flecha azul). (2)
Figura 2: Representación esquemática
de partículas de flavivirus y antígenos
del virus YF utilizados en este estudio.
(A) Modelo esquemático de una
partícula de flavivirus. Panel izquierdo:
virión inmaduro, panel derecho: virión
maduro. La cápside contiene el ARN
viral y múltiples copias de la proteína C.
La superficie de las partículas

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inmaduras consta de 60 picos
compuestos por trímeros de
heterodímeros prM-E. Las partículas
maduras se forman después de la
escisión de prM y contienen
homodímeros 90E. La estructura de E
se determinó para las formas solubles
de E (sE), que se muestra
esquemáticamente en el panel de
viriones maduros, que carecen de las
denominadas regiones de anclaje de
tallo y membrana. (B) Representación
de la disposición de los dímeros E en la
superficie de los viriones maduros del
YFV. Treinta balsas de tres dímeros E
paralelos forman el icosaedro en forma
de espiga. (C) Representaciones
esquemáticas de antígenos
recombinantes de la fiebre amarilla.
Código de color E: dominio I - rojo,
dominio II - amarillo, dominio III - azul;
péptido de fusión (FP) - naranja; tallo -
púrpura; ancla transmembrana - gris
claro. Código de color prM: ectodominio
- verde, anclajes transmembrana - gris
oscuro. Código de color de las etiquetas
de proteínas recombinantes: negro. TR:
tiorredoxina. El asterisco indica la
posición de la mutación en el sitio de
escisión de furina de YF prM.(4)
PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
(core, PrM y E)
Proteína core
Proteína de la cápside pesa 11 kDa
aprox. Su estructura secundaria
contiene 4 alfa que cumple diferentes
funciones: las hélices 3 y 4 son
hidrofóbicas y anclan la proteina a la
membrana del retículo
endoplasmático.(5)
La hélice 1 está ubicada en el extremo
terminal de la proteina posee
aminoácidos de carácter básico que se
asocian y se unen fuertemente al ARN
genómico recién sintetizado.(5)
La hélice 2 es de naturaleza hidrofóbica
que interviene durante el ensamblaje de
la ribonucleoproteína y de la partícula
viral.(5)
Proteína PrM
La proteína precursora de la membrana
tiene un peso molecular de 22 kDa y
está presente en los viriones inmaduros
y junto con la proteína M participan en el
proceso de maduración de la partícula
viral.(5)
Proteína E
La proteína de la envoltura tiene un peso
molecular de 50 kDa y posee 3 dominios
denominados I, II, III y se distribuye en
la superficie del virus. Los dominios II y
III son los encargados de la interacción
del virus con los receptores de las
células vulnerables.(5)
PROTEÍNAS NO ESTRUCTURALES
Son siete proteínas no estructurales:
(NS) (NS1, NS2A-2B, NS3, NS4A-B, y
NS5).
La proteína NS1 (46 kDa) forma dímeros
o hexámeros asociados a balsas
lipídicas (rafts) de la membrana
plasmática. También, se puede hallar
soluble en el citoplasma y en el espacio
extracelular; por esta razón, la NS1
puede estimular al sistema inmunitario.
La NS2A es una proteína de 22 kDa,
aproximadamente, que in vitro
promueve el ensamblaje y la replicación
viral. Al parecer, la NS2A coordina de un
modo aún no muy bien definido, si el
ARN genómico producido en cada ciclo
de replicación se utiliza como nueva
plantilla para generar las formas
replicativas y los intermediarios
replicativos o si se asocia dentro de la
nucleocápside durante el ensamblaje
viral. La proteína NS2B (14 kDa) posee
una región hidrofóbica que ancla a la
membrana del retículo endoplásmico el
complejo NS2B/NS3 y luego, por un
procesamiento proteolítico, un pequeño
dominio hidrofílico de NS2B recién
liberado interactúa con el dominio
proteasa de la proteína NS3 para actuar
como cofactor de ésta. La proteína NS3
(70 kDa) es una proteína bipartita que
posee en el extremo N-terminal un
dominio proteasa similar a la tripsina
(NS3pro) y en el extremo C-terminal

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posee un dominio con diferentes
actividades enzimáticas, que actúa
como trifosfatasa de nucleótidos
estimulada por ARN (NTPase) y como
helicasa del ARN (NS3Hel); ambas
funciones son indispensables en la
replicación viral. La proteína NS5 es la
más conservada entre todos los
flavivirus. Esta proteína es
multifuncional, ya que el extremo N-
terminal posee actividad enzimática de
metiltransferasa y guanidiltransferasa,
responsables del capping y la metilación
del extremo 5´ del ARN genómico,
mientras que, en el extremo C-terminal,
se ubica el dominio de ARN polimerasa
dependiente de ARN (RdRps).(6)
REPLICACIÓN DEL VIRUS FIEBRE
AMARILLA
Figura 3: Replicación del virus de la
fiebre amarilla (YFV). 1) Accesorio de
partida.2) Unión al receptor. 3)
Compromiso de otros factores de
entrada.4) Endocitosis. 5) Fusión de
membranas 6) fusión de membrana,
liberación de ARN viral. 7) Traslado y
procesamiento de proteínas.8)
Replicación del ARN viral. 9) Formación
de nucleocapside.10) Desarrollo de
nucleocapside.11) Maduración de
partículas.12) Budding de virus. (2)
La proteína E es la responsable de las
fases iniciales (la unión e internalización
viral) a un motivo proteico que contiene
Arg- Gly-Asp (RGD) (1) involucrado en
la unión no especifica al
glicosaminglicano heparán sulfato
presente en la superficie de las células
hepáticas y dendríticas (DCs) (2), la
presencia de un motivo RGD clásico en
el DIII. En la proteína de la envoltura
YFV, surge un mecanismo de acción
con la integración con integrinas (3) al
que se une la Glicoproteína E del YFV.
Seguidamente se da la entrada por
endocitosis mediada por la clatrina,
ocurre la liberación viral en le citoplasma
debido al cambio de pH en el endosoma
temprano; que permite la fusión de la
membrana viral con la del endosoma. El
ARN viral se traduce en una poliproteína
que es procesada por una peptidasa
señal de origen celular y por la proteasa
viral NS2B/3.(2)
Después de la reducción y
procesamiento de poliproteína. Se lleva
a cabo la formación del complejo
replicativo del ARN viral el cual ocurre
con el reclutamiento de NS1 y con el
complejo de replicasa NS3 y NS5 por el
anclaje a la membrana de NS2A, NS4A
y NS4B, todo ello en un ambiente de
reordenamiento de la membrana del RE
inducidos por NS4A. (2)
El ensamble de YFV es poco conocido,
pero se cree que las nucleocápsides de
YFV recién ensambladas, compuestas
de la proteína C y el RNA viral, geman
dentro de las membranas del RE que
albergan a las glicoproteínas E y PrM.
Estas partículas inmaduras migran a la
red trans-Golgi donde se glicosilan y la
PrM se corta en dos subunidades, M y
Pr, por la proteasa celular furina. La
liberación de Pr del complejo E-M es un
paso crítico para la exocitosis viral,
además de la furina, otros factores del
huésped son importantes para la
maduración de las partículas YFV en la
red trans-Golgi, como la bomba de
calcio SPCA1, involucrada en la
maduración de la glicoproteina. (2)
PATOGENIA
El Aedes hembra infectado puede
inocular durante su alimentación
aproximadamente 1.000 partículas
virales en el tejido subcutáneo. La
replicación viral se inicia en el sitio de la
inoculación y se disemina a través de
vasos linfáticos a linfonodos regionales
donde se replica especialmente en

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monocitos-macrófagos. Por vía linfática
el virus alcanza a otros órganos,
incluidos bazo e hígado, donde se
replica intensamente produciéndose la
viremia y con ella, la siembra a otros
tejidos. (7)
La fiebre amarilla grave se caracteriza
por insuficiencia hepática, falla renal,
coagulopatía y shock. La injuria del
hepatocito es caracterizada por una
degeneración eosinofílica y en los casos
no fatales se produce una recuperación
completa sin fibrosis postnecrótica. El
daño renal se caracteriza por
degeneración eosinó-filica y grasa del
epitelio tubular, probablemente por daño
directo del virus en estas células y
también por cambios no específicos
secundarios a hipotensión y síndrome
hepatorenal. (7)
El mecanismo preciso de la patogénesis
inducida con el virus de la fiebre amarilla
es poco conocido, aunque muchos de
los efectos patogénicos se han
relacionado con la apoptosis de
hepatocitos causados tanto por efecto
citopático inducido por el virus como por
una respuesta inmune exacerbada del
huésped. En otros estudios sugieren
que la respuesta inmune en sí, a través
de una respuesta sistémica y
desequilibrada de citoquinas es el
principal responsable de la
hepatotoxicidad durante la infección con
el virus de la fiebre amarilla. Se ha visto
la presencia de linfocitos T Th1 CD4+ y
linfocitos T Th3 CD4+ en el hígado de
pacientes que sucumbieron por la
enfermedad.(8)
Figura 4. Patogenia del virus de la fiebre
amarilla.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD
Según la OMS hay 42 países de África
(29) y américa central y Sudamérica (13)
en las que la enfermedad es
endémica.(9)
En América del Sur hubo un brote en
Perú y Bolivia de 2016 a 2017, que
produjo más de 85 casos con 32
muertes. Brasil ha padecido dos
grandes brotes de fiebre amarilla,
durante los períodos estacionales
(diciembre a mayo), en 2016-2017, con
778 casos humanos, incluidas 262
muertes y en 2017-2018, con 1376
casos humanos, incluidas 483 muertes.
Los estados de Rio de Janeiro y Sao
Paulo notificaron numerosos casos.(9)
Figura 4: Países y regiones endémicos
para la fiebre amarilla.(9)
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