2. MECANISMO DE ACCIÓN ESPECIFICO
• Antiinflamatorio
a) Vasolilatacion local y aumento de la permeabilidad
PGD2 y PGI2 activa receptores PPAR esenciales en la inflamación, como inducible
NOS y la COX-2
a) Infiltración de leucos y fagocitos
Selectinas E, L y P, adehesion ICAM,-1,VCAM-1
Reclutamiento C5a, PAF, LTB, IL-8, GM-CSF
a) Proliferación, degeneración y fibrosis reactiva
3. INFLAMACION
• El proceso inflamatorio es una respuesta a un estimulo nocivo. Puede ser
desencadenado por una variedad de compuestos nocivos. Esta capacidad es esencial
para la supervivencia, aunque en algunas enfermedades se acentúa y persiste sin
beneficio ostensible. La respuesta inflamatoria se caracteriza en términos
mecanicistas por:
• Vasodilatación local transitoria
• Incremento de la permeabilidad capilar
• Infiltración de leucocitos y células fagociticas
• Degeneración y fibrosis del tejido o recuperación
4. DOLOR
• Los nociceptores, terminaciones de fibras aferentes primarias que perciben el dolor,
pueden ser activados por diversos estímulos, como calor, ácidos o presión. Los
mediadores inflamatorios aumentan la sensibilidad de los nociceptores, algunos
mediadores son bradicinina, H+, serotonina y el ATP, neutrofinas, leucotrienos y
prostaglandinas. Las citocinas liberan Prostaglandina.
• La PGE2 Y la PGI2 reduce el umbral a la estimulación de los receptores, lo que
produce sensibilización periférica.
5. • Por tanto PGE2 favorece (tal vez por medio de sus receptores, EP1 yEP4) la
fosforilacion de su potencial receptor transitorio V1 y otros conductos iónicos sobre
los nociceptores e incrementa la excitabilidad de la membrana terminal. Por tanto se
piensa que la neutralización de la sensibilidad periférica representa la base
mecanicista del componente periférico de la actividad analgésica de los AINES.
• Tanto la COX-1 Y COX-2 se expresan en la medula espinal y liberan PG en
respuesta a estímulos de dolor.
6. • La COX-2 basal, expresada tanto en las neuronas como en las células de glía,
contribuye a la sensibilización central en la fase inicial de la inflamación periférica.
La COX-2 se incrementa en forma amplia en la medula espinal al cabo de unas
horas para contribuir a la sensibilización central prolongada.
7. FIEBRE
• El equilibrio de la temperatura corporal exige un equilibrio preciso entre la producción y la perdida de
calor; el cual se encuentra regulado por el hipotálamo, este proceso se ve reflejado en la fiebre. Existen
trastorno que intensifican la formación de citocinas tales como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones, que
actúan como pirógenos endógenos. Se considera que la fase inicial de esta respuesta termorreguladora
esta dad por la liberación de ceramida de las neuronas de la región preóptica en el hipotálamo anterior.
• La respuesta tardia es mediada por la activación coordinada de la COX-2 y la PGE sintasa-1 microsomica
en el endotelio de los vasos sanguíneos en la región hipotalámica preóptica para formar PGE2. La PGE2
cruza la barrera hematoencefalica y actúa sobre receptores EP3 y EP1 en las neuronas termosensibles.
Lo cual favorece al hipotálamo para aumentar la temperatura y disminuir las perdidas
•
8. • Mecanismo acción general
• Mecanismo independiente de esteroides (fosfolipaa A2)
• Tampoco afecta la via 5-lipooxigenasa (leucotrieno)
• Sobre la COX-2 producen inhibición reversible dependiente del tiempo
• El sitio activo y de entrada de la COX-2 es mas grande que el de la COX-1
• Inhibidores de la COX-2 poseen escaso poder bloqueante sobre la COX-1
9. ASPIRINA
• Acetilacion reversible y covalente
• Cuando acetila a la COX-2, el sitio activo al ser mas amplio es capaz de aceptar mas
Ac. Araquidonico
• Efecto antinflamatorio requiere de 3-4 g/dia.
• COX-2 es capaz de sintetizar acido 15-Rhidroxieicosatetraenoico (15-HETE), el cual
forma un potente antiinflamatorio derivado de 5-LOX, 5-epilipoxina A4
10. lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib >>
celecoxib
Inhibidores selectivos de COX-2 Reducen el dolor, la fiebre y la inflamación, sin
causar reacciones adversas en el Ap. Gastrointestinal, las plaquetas ni el riñón
11. REACCIONES ADVERSAS
• Los inhibidores selectivos de la COX-2 producen una relativa reducción de la producción
endotelial de prostaciclina sin afectar la producción de TXA2, de ahí que se produsca un
riesgo de fenómenos trombo ticos
• No hay riesgo de gastropatía intestinal
• Efectos cardiovasculares: aumento del riesgo de los fenomemos protromboticos, IAM,
ictus, mayor riesgo de inf. Cardiaca e hipertensión.
• Renal: disminución de prostaglandinas vasodilatadoras, disminución del FSR y la tasa
de filtración (px. ICC, acitis o IRC), retenciion de Na y H2O al inhibir la reabsorción
inducida por CL (edema)
Produce hiperpotasemia útil en el tratamiento del sx. De Bartter
12. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
• Reciente disponibilidad, eficaces como antiinflamatorios en el tratamiento de
enfermedades reumáticas
•Oxicams
meloxicam
•Sulfoanilida
nimesulida
•Indolaceticos
Etodolaco
•Coxibs
Celecoxibs, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib,
lumiracoxib y parcoxib
13. Grupo Fármaco Características Dosis Efectos
secundarios
oxicams mexilocam Pertenece al grupo de los
derivados de ácidos enólicos
(oxicams) pero con mayor
selectividad por inhibir la
COX-2
7,5-15mg/día para el
tratamiento de la artrosis
La lesión gástrica es mucho
menor que con el piroxicam
sulfoanillida nimesulida Selectividad para inhibir la
COX-2, posee acción
antioxidante, su mecanismo
es similar al celecoxib.
Inhibe la activación del
neutrófilo, disminución de
la producción de citocinas, y
reducción de la producción
de enzimas degradativas
Administración: vía oral
100mg cada 12 h
o por vía rectal duplicando
la dosis
su aplicación en Europa se
limita a ≤ 15 dias.
Riesgo de hepatotoxicidad
14. Indolacéticos etodolaco Derivado del ácido acético,
con cierto grado de
selectividad por COX-2,
tiene actividad analgésica,
antiinflamatoria y acción
uricosúrica. Eficaz en el
tratamiento de la artritis y
la artrosis
200-400mg/día, en varias
tomas o en dosis únicas de
liberación sostenida
Intolerancia digestiva,
exantemas y efectos sobre
el SNC
Celecoxib Concentraciones
plasmáticas máximas se
alcanzan 2 a 4 h, se une
con gran afinidad a
proteínas plasmáticas. Se
excreta en orina y heces.
Tiene semivida de 11 hSe
metaboliza en el hígado
por la CYP2C9, el celecoxib
es un inhibidor de
CYP2D6. (metoprolol)
Poliposis colonica
tratamiento de la artrosis
200 mg/dia en una o dos
dosis, para artritis
reumatoide de 100 a 200
mg dos veces al dia
Las concentraciones
plasmáticas incrementan
de 40 a 180% en pacientes
con disfunción hepática
leve a moderada. Pueden
presentarse inhibición de
fármacos metabolizados
por CYP2D6. Riesgo
cardiovascular y
enfermedad
cerebrovascular
15. Rofecoxib
(se retiro del comercio e todo el
mundo)
Actividad, antiinflamatoria,
antipirética, analgésica, en
condiciones terapéuticas no inhibe
a la COX-1 y, por lo tanto, no
afecta la agregación plaquetaria.
Se absorbe con facilidad y se
metaboliza por acción de las
reductasas citosolicas. Se elimina
por la orina
Tratamiento antiinflmatorio
Artritis reumatoide y artrosis
(12.5-25mg/día).
Analgésico para odontalgias,
dismenorreas y dolores
posoperatorios (50 mg/dia)
Complicaciones tromboembolicas,
hoy en día está fuera del mercado
mundial
Etoricoxib
(no autorizados en estados unidos)
inhibidor selectivo de COX-2 cuya
selectividad es inferior a la del
lumiracoxib, se absorbe
parcialmente 80%, tiene una
semivida de 20 a 36 h.
Se utiliza ene l tratamiento de
osteoartritis, artritis reumatoide y
artritis gotosa
Pacientes con insuficeincia
hepática deben de ajustar su dosis
Daño gastrointestinal, riesgo de
infarto del miocardio y apoplejía.
16. Lumiracoxib
(no autorizado en estados unidos)
Análogo del diclofenaco, es el de
mayor selectividad por la COX-2
que cualquier otro de los coxib, su
potencia es similar al naproxeno
100 a 200 mg para la artrosis
400 mg para el dolor agudo.
Toxicidad hepática grave
Parecoxib
(se comercializa en Alemania y
Australia)
Administración IM, se absorbe con
rapidez (15 min), se transforma en
valdecoxib, este último se
metaboliza por CYP3A4 y 2C9. Los
metabolitos de valdecoxib se
excretan por la orina
20 a 40 mg como polvo liofilizado
que se reconstituye con solución
salina estéril
Complicaciones vasculares
atribuibles son proporcionales al
riesgo cardiovascular inicial y a la
duración de la exposición al
fármaco
. Contraindicado en el tratamiento
del dolor consecutivo a
revascularización coronaria con
injerto
reacciones cutaneas
potencialmente
letales (p. ej., necrolisis
epidermica toxica, sindrome de
Stevens-
Johnson y eritema multiforme)
17. nimesulida compuesto de sulfonanilida,
electividad por la COX-2
similar al celecoxib
en analisis de sangre entera.
inhibicion de la
activacion del neutrofilo, la
disminucion de la produccion
de citocina,
la reduccion de la produccion
de enzimas degradativas y
tal
vez la activacion de los
receptores del
glucocorticoide
via oral en dosis ≤100
mg
dos veces al dia
hepatotoxicidad
18. Propiedades farmacocinéticas de los AINE
Fármaco Biodisponibilid
ad %
Unión a
proteínas
plasmáticas %
t1/2 Vd Metabolismo
pre sistémico
Aclaramiento
celecoxib 40-80 97 11 7 - -
Rofecoxib 93 87 17 1,2 - -
Etodolaco 73 99 6 0,4 - 0,78
Meloxicam 89 >99 20 - 11% 0,11
Nimesulida 95 99 1,5-5 0,3 escaso 1
19.
20. AINES LIBERADORES DE ON
• El oxido nítrico puede estimular la formación de PGE2 estimulando la COX
• Moléculas dadoras de oxigeno
• Furbiprofeno-ONO2, ketoprofeno-ONO2, diclofenaco-ONO2, nitroaspirina
• Menos efectos adversos, ya que contrarestarian la inhibición de la COXgatrica
producida por el AINE, al estimular la COX por el ON liberado
• Mantendria el flujo de la mucosa gástrica, impediría la adherencia leucocitaria y
mantendría la capacidad antiplaquetaria.
21. BIBLIOGRAFIA
• Bibliografía
• Lorenzo Velázquez. (2008). Farmacología básica y clínica. Buenos aires:
Panamericana. Pag.328-329
• Laurence L. Bruton. (2012). Goodman y Gilman las bases farmacológicas de la
terapéutica. Mexico: McGrawHill. Pag.959-992
