Analgésicos y antipiréticos

Analgésicos-antipiréticosAnalgésicos-antipiréticos
(AINES)(AINES)
Dr. Alberto J. Mimenza AlvaradoDr. Alberto J. Mimenza Alvarado

AINESAINES
 La mayoría actúan inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX)La mayoría actúan inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX)
 La COX-2 la que media el efecto antipirético, analgésico yLa COX-2 la que media el efecto antipirético, analgésico y
antiinflamatorioantiinflamatorio
 La COX-1 media los efectos adversos en tracto gastrointestinal (GI)La COX-1 media los efectos adversos en tracto gastrointestinal (GI)
 Nueva clase de AINES = inhibidores selectivas de la COX-2Nueva clase de AINES = inhibidores selectivas de la COX-2
 El resto de los AINES inhiben a COX-1 y 2El resto de los AINES inhiben a COX-1 y 2

InflamaciónInflamación
 Tres fases:Tres fases:
– Fase aguda ( vasodilatación local yFase aguda ( vasodilatación local y  de premeabilidad capilar)de premeabilidad capilar)
– Fase retardada (subaguda) : infiltración de leucocitos y células fagocitasFase retardada (subaguda) : infiltración de leucocitos y células fagocitas
– Fase crónica prolioferativa : ocurre degeneración y fibrosisFase crónica prolioferativa : ocurre degeneración y fibrosis
– Expresión de selectinas E, P y L, moléculas de adhesión intracelular-IExpresión de selectinas E, P y L, moléculas de adhesión intracelular-I
(ICAM-I), moléculas de adhesión a células vasculares (VCAM-I),(ICAM-I), moléculas de adhesión a células vasculares (VCAM-I),
integrinas lecocíticas promueven la adhesión de leucocitos y plaquetasintegrinas lecocíticas promueven la adhesión de leucocitos y plaquetas
en el sitio de inflamaciónen el sitio de inflamación
– Las cel. endoteliales activadas son claves en los sitios inflamatoriosLas cel. endoteliales activadas son claves en los sitios inflamatorios
– La adhesión celular ocurre por reconocimiento de glicoproteínas de laLa adhesión celular ocurre por reconocimiento de glicoproteínas de la
superficie celular debido a un aumento en la expresión de moléculas desuperficie celular debido a un aumento en la expresión de moléculas de
adhesión sobre células residentesadhesión sobre células residentes

 Esta activación de cél. endoteliales produce adhesión de leucocitos yEsta activación de cél. endoteliales produce adhesión de leucocitos y
reconocimiento de selectinas L y P, E y glicoproteínas en la superficie dereconocimiento de selectinas L y P, E y glicoproteínas en la superficie de
leucocitos, ICAM-1 con integrinas leucocíticasleucocitos, ICAM-1 con integrinas leucocíticas
– Algunos, no todos los AINES podrían interferir con las moléculas de adhesiónAlgunos, no todos los AINES podrían interferir con las moléculas de adhesión
– El reclutamiento de células inflamatorias al sitio del daño involucra variosEl reclutamiento de células inflamatorias al sitio del daño involucra varios
mediadores solublesmediadores solubles
 C5C5
 Factor activador de plaquetasFactor activador de plaquetas
 Eicosanoides LTBEicosanoides LTB44
– Todos actúan como agonistas quimiotácticosTodos actúan como agonistas quimiotácticos
 Otras moléculas, IL-1, FNT (principales mediadores de la respuesta biológica aOtras moléculas, IL-1, FNT (principales mediadores de la respuesta biológica a
lipopolisacáridos bacterianos o endotoxinas)lipopolisacáridos bacterianos o endotoxinas)
 IL-1: alfa y betaIL-1: alfa y beta
 FNT (caquectina) = alfa y betaFNT (caquectina) = alfa y beta
 Otras citocinas y factores de crecimiento (IL-2, IL-6, IL-8, factores estimulantes deOtras citocinas y factores de crecimiento (IL-2, IL-6, IL-8, factores estimulantes de
colonias de granulocitos/macrófagos) contribuyen a las manifestaciones de lacolonias de granulocitos/macrófagos) contribuyen a las manifestaciones de la
respuesta inflamatoriarespuesta inflamatoria
 También se activan fibras dolorosas por presencia de sustancia PTambién se activan fibras dolorosas por presencia de sustancia P

 Detienen la respuesta inflamatoria Factor de transformante deDetienen la respuesta inflamatoria Factor de transformante de
crecimiento Beta1, IL-10, IFN-gammacrecimiento Beta1, IL-10, IFN-gamma
 Histamina, 5-HT = antagonistas útiles en fases tempranas de laHistamina, 5-HT = antagonistas útiles en fases tempranas de la
inflamacióninflamación
 Antagonistas de receptores de leucotrienos (LT) [montelukast yAntagonistas de receptores de leucotrienos (LT) [montelukast y
zafirlukast] = efecto antiinflamatorio para el tx del asmazafirlukast] = efecto antiinflamatorio para el tx del asma
 PGEPGE22 y PGIy PGI22 producen eritema yproducen eritema y  el FS localel FS local

AINESAINES
 Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicosAntiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos
 Reducen la síntesis de PG, inhiben la producción de radicales superóxido,Reducen la síntesis de PG, inhiben la producción de radicales superóxido,
induce apoptosis, inhiben la expresión moléculas de adhesión,induce apoptosis, inhiben la expresión moléculas de adhesión,  sintetasasintetasa
de ON,de ON,  citocinas proinflamatorias, modifican la actividad linfocítica ycitocinas proinflamatorias, modifican la actividad linfocítica y
alteran la función de la membrana celularalteran la función de la membrana celular
 Inhibición de la biosíntesis de PGInhibición de la biosíntesis de PG
– Inhibe a la prostaglandina G/H sintetasa, ciclooxigenasa o COX (enzima queInhibe a la prostaglandina G/H sintetasa, ciclooxigenasa o COX (enzima que
convierte AA a PGGconvierte AA a PGG22 y PGHy PGH22 y lleva a la producción de TXAy lleva a la producción de TXA22 y una variedad dey una variedad de
PGPG
 COX-1: isoforma en tejidos y célulasCOX-1: isoforma en tejidos y células
 COX-2: en citocinas y mediadores inflamatorios que inducen la producción de COX-2COX-2: en citocinas y mediadores inflamatorios que inducen la producción de COX-2
– También son expresados en ciertas áreas de riñón y cerebroTambién son expresados en ciertas áreas de riñón y cerebro
– COX-1 es la isoforma dominante en cel. epiteliales gástricas que producen PGCOX-1 es la isoforma dominante en cel. epiteliales gástricas que producen PG
– AINES: no inhiben a la lipooxigenasa (no suprimen la formación de leucotrienosAINES: no inhiben a la lipooxigenasa (no suprimen la formación de leucotrienos
(LT)(LT)
– Glucocorticoides suprimen la expresión inducida de COX-2 y entonces laGlucocorticoides suprimen la expresión inducida de COX-2 y entonces la
producción de PG mediada por COX-2producción de PG mediada por COX-2

AINESAINES
 ASA y AINES inhibe irreversiblemente a la COX-1 y 2ASA y AINES inhibe irreversiblemente a la COX-1 y 2
– Efecto sobre plaquetas (produce anucleadas), tienen una capacidad limitadaEfecto sobre plaquetas (produce anucleadas), tienen una capacidad limitada
para la síntesis de proteínaspara la síntesis de proteínas
– El efecto sobre la inhibición de plaquetas por COX-1 (COX-2 sobreEl efecto sobre la inhibición de plaquetas por COX-1 (COX-2 sobre
megacariocitos) es por el tiempo de ½ de la plaquetamegacariocitos) es por el tiempo de ½ de la plaqueta
– COX-1 y 2 están configurados de tal manera que el sitio activo es accesado porCOX-1 y 2 están configurados de tal manera que el sitio activo es accesado por
el sustrato del AA vía un canal hidrofóbicoel sustrato del AA vía un canal hidrofóbico
 Aspirina acetila la serina 530 de la COX-1 localizado en el canal hidrofóbicoAspirina acetila la serina 530 de la COX-1 localizado en el canal hidrofóbico
 La interposición impide que se ligue el AA al sitio activo de la enzima y de ese modoLa interposición impide que se ligue el AA al sitio activo de la enzima y de ese modo
la posibilidad de que se sintetiza PGla posibilidad de que se sintetiza PG
 Aspirina acetila una serina en posición 516 de la COX-2Aspirina acetila una serina en posición 516 de la COX-2
 La modificación covalente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea laLa modificación covalente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea la
actividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero una propiedad interesante deactividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero una propiedad interesante de
COX-2 no compartida por COX-1 es que la COX-2 acetilada comienza a sintetizar [15-COX-2 no compartida por COX-1 es que la COX-2 acetilada comienza a sintetizar [15-
(R) HETE](R) HETE]
 15(R) HETE puede ser metabolizado por la 5-lipooxigenasa a 15 epilipoxin A4, que15(R) HETE puede ser metabolizado por la 5-lipooxigenasa a 15 epilipoxin A4, que
tiene potentes propiedades antiinflamatoriastiene potentes propiedades antiinflamatorias

AINESAINES
 Las plaquetas son especialmente sensibles al bloqueo irreversibleLas plaquetas son especialmente sensibles al bloqueo irreversible
de la COX, debido a que tienen nula habilidad para la biosíntesis dede la COX, debido a que tienen nula habilidad para la biosíntesis de
proteínas, y por tanto no pueden sintetizar COXproteínas, y por tanto no pueden sintetizar COX
 Una dosis inhibe a la COX, debido al bloqueo presistémico de laUna dosis inhibe a la COX, debido al bloqueo presistémico de la
COX en la circulación porta antes de que la aspirina seaCOX en la circulación porta antes de que la aspirina sea
desacetilada en el hígado a salicilatodesacetilada en el hígado a salicilato
 Casi todos los AINES son ácidos orgánicos y en contraste a laCasi todos los AINES son ácidos orgánicos y en contraste a la
aspirina, actúan como inhibidores competitivos de la COXaspirina, actúan como inhibidores competitivos de la COX

AINESAINES
 DolorDolor
– Analgésicos levesAnalgésicos leves
– Son útiles cuando la inflamación ha causado sensibilización deSon útiles cuando la inflamación ha causado sensibilización de
receptores de dolorreceptores de dolor
– El dolor que acompaña a la inflamación y a tejidos dañados prob.El dolor que acompaña a la inflamación y a tejidos dañados prob.
resulta de estimulación local de fibras dolorosas e incrementa laresulta de estimulación local de fibras dolorosas e incrementa la
sensibilidad al dolor (hiperalgesia), en parte como consecuencia de unsensibilidad al dolor (hiperalgesia), en parte como consecuencia de un
incremento en la excitabilidad de neuronas centrales en la médulaincremento en la excitabilidad de neuronas centrales en la médula
espinal.espinal.
– Liberación de bradicininas, cininógenos, citocinas (FNT-alfa, IL-1, IL-8)Liberación de bradicininas, cininógenos, citocinas (FNT-alfa, IL-1, IL-8)
en el dolor, favorecen la liberación de PG y otros mediadoresen el dolor, favorecen la liberación de PG y otros mediadores
(sustancia P, PRGC)(sustancia P, PRGC)

AINESAINES
 FiebreFiebre
– Control de temp. por hipotálamoControl de temp. por hipotálamo
– No controlan hipertermia por ejercicio o en respuesta a temperaturaNo controlan hipertermia por ejercicio o en respuesta a temperatura
ambienteambiente
– Mediado por IL-1beta, IL-6, interferones, FNT-alfa =Mediado por IL-1beta, IL-6, interferones, FNT-alfa =  la síntesis dela síntesis de
PGEPGE22 incrmnentando el AMPincrmnentando el AMPcc y esto produce que el hipotálamoy esto produce que el hipotálamo  lala
temperaturatemperatura
– La aspirina y los AINES suprimen la síntesis de PGELa aspirina y los AINES suprimen la síntesis de PGE22

AINESAINES
 Efectos terapéuticosEfectos terapéuticos
– Todos los AINES (incluyendo los inhibidores de COX-2) sonTodos los AINES (incluyendo los inhibidores de COX-2) son
analgésicos, antipiréticos y antiinflamatoriosanalgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios
– Excepto acetaminofén (sólo antipirético y analgésico)Excepto acetaminofén (sólo antipirético y analgésico)
– Útiles para dolor leve a moderadoÚtiles para dolor leve a moderado
– Útil para el dolor nociceptivo somático, no visceral = excepto dolorÚtil para el dolor nociceptivo somático, no visceral = excepto dolor
menstrualmenstrual
– Aspirina y salicilatos contraindicados en menores de 20 años con fiebreAspirina y salicilatos contraindicados en menores de 20 años con fiebre
asociada a enfermedad viral = sx. Reye (encefalopatía aguda,asociada a enfermedad viral = sx. Reye (encefalopatía aguda,
disfunción hepática, infiltración grasa en hígado y otras vísceras)disfunción hepática, infiltración grasa en hígado y otras vísceras)
– Útiles para el cierre de conducto arterioso (indometacina)Útiles para el cierre de conducto arterioso (indometacina)
– En mastocitosis sistémica (exceso de cels. mastoides en médula ósea),En mastocitosis sistémica (exceso de cels. mastoides en médula ósea),
sistema reticuloendotelial, sistema GI, huesos y piel) = PGDsistema reticuloendotelial, sistema GI, huesos y piel) = PGD22 ha sidoha sido
asociada a la hipotensión y vasdilatación = aspirina o ketoprofeno =asociada a la hipotensión y vasdilatación = aspirina o ketoprofeno =
deben utilizarse bloqueadores Hdeben utilizarse bloqueadores H11 o Ho H22 antes de usar AINESantes de usar AINES

AINESAINES
 Efectos terapéuticosEfectos terapéuticos
– Sx. Bartter: hipokalemia, alcalosis metabólica hipoclorémica con TASx. Bartter: hipokalemia, alcalosis metabólica hipoclorémica con TA
normal e hiperplasia yuxtaglomerularnormal e hiperplasia yuxtaglomerular
 Debida a mutaciones en contransportador NaDebida a mutaciones en contransportador Na++
:K:K++
:Cl:Cl--
, canal K, canal K++
regulado porregulado por
ATP, canal basolateral de ClATP, canal basolateral de Cl--
, una proteína (bartína) involucrada en el, una proteína (bartína) involucrada en el
cotransporte y receptor extracelular de Cacotransporte y receptor extracelular de Ca++++
 Tx con indometacina, espironolactona y potasio mejoran los síntomasTx con indometacina, espironolactona y potasio mejoran los síntomas
– Quimioprevención del cáncerQuimioprevención del cáncer
 Disminución del cáncer (aspirina)Disminución del cáncer (aspirina)
 Poliposis familiar adenomatosa (sulindac, celecoxib, rofecoxib)Poliposis familiar adenomatosa (sulindac, celecoxib, rofecoxib)
– Tolerabilidad a niacinaTolerabilidad a niacina
 Niacina ( ácido nicotínico): rubor asociado a PGDNiacina ( ácido nicotínico): rubor asociado a PGD22 puede inhibirse conpuede inhibirse con
aspirinaaspirina

AINESAINES
 Efectos adversosEfectos adversos
– GIGI
 Náusea, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal y diarreaNáusea, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal y diarrea
 Ulcera gástrica o duodenal (15-30%) de quienes los usan de manera regularUlcera gástrica o duodenal (15-30%) de quienes los usan de manera regular
 Mayor riesgo en quienes H. pylori, alcohol o uso de esteroidesMayor riesgo en quienes H. pylori, alcohol o uso de esteroides
 Uso de aspirina (como cardioprotector) + AINE incrementan el riesgo deUso de aspirina (como cardioprotector) + AINE incrementan el riesgo de
eventos adversos GIeventos adversos GI
 Inhibidores selectivos de COX-2 = menos efectos adversosInhibidores selectivos de COX-2 = menos efectos adversos
– Mayor riesgo de eventos adversos cardiacosMayor riesgo de eventos adversos cardiacos
 El efecto GI se debe:El efecto GI se debe:
– Inhibición de COX-1 en células epiteliales gástricas deprime en efecto protectorInhibición de COX-1 en células epiteliales gástricas deprime en efecto protector
de PGEde PGE22 y PGIy PGI22 = estas inhiben la secreción de ácido por el estómago. Aumenta= estas inhiben la secreción de ácido por el estómago. Aumenta
el flujo a la mucosa y promueven la secreción de moco protector en el intestinoel flujo a la mucosa y promueven la secreción de moco protector en el intestino
– La inhibición de estas PG hace más susceptible al daño por AINESLa inhibición de estas PG hace más susceptible al daño por AINES
 Admón. de misoprostol e IBP con AINES pueden ser benéficos paraAdmón. de misoprostol e IBP con AINES pueden ser benéficos para
prevenir las úlcerasprevenir las úlceras

AINESAINES
– CardiovascularesCardiovasculares
 Naproxén = noNaproxén = no
 Inhibidores selectivos de la COX-2: noInhibidores selectivos de la COX-2: no
 Sólo aspirinaSólo aspirina
– Efectos adversos sobre la TA, riñón y renovascularesEfectos adversos sobre la TA, riñón y renovasculares
 En pacientes con ICC, CH, IRC, hipovolemia y otros estados de activaciónEn pacientes con ICC, CH, IRC, hipovolemia y otros estados de activación
simpatorrenal o del sistema renina-angiotensina la formación de PG essimpatorrenal o del sistema renina-angiotensina la formación de PG es
crucialcrucial
 AINES se asocian a perdida de la inhibición inducida por PG de tanto laAINES se asocian a perdida de la inhibición inducida por PG de tanto la
reabsorción de Clreabsorción de Cl--
y la acción de la hormona ADH, llevando a la retención dey la acción de la hormona ADH, llevando a la retención de
sal y aguasal y agua
 Aumento de la TA más con inhibidores selectivos de la COX-2 que conAumento de la TA más con inhibidores selectivos de la COX-2 que con
AINESAINES
 AINES promueven la reabsorción de KAINES promueven la reabsorción de K++
como resultado de una disminucióncomo resultado de una disminución
en la disponibilidad de Naen la disponibilidad de Na++
en el túbulo distal y disminución en la secreciónen el túbulo distal y disminución en la secreción
de PG inducida por renina (por eso útil en sx de Bartter)de PG inducida por renina (por eso útil en sx de Bartter)

AINESAINES
– Nefropatía por analgésicoNefropatía por analgésico
 Falla renal lentamente progresiva, caracterizada por dificultad paraFalla renal lentamente progresiva, caracterizada por dificultad para
concentrar por el túbulo renal y piura estérilconcentrar por el túbulo renal y piura estéril
 Por uso crónico de AINES e infecciones urinariasPor uso crónico de AINES e infecciones urinarias
– Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia
 Indometacina para inhibir trabajo de parto (se asocia a cierre del conductoIndometacina para inhibir trabajo de parto (se asocia a cierre del conducto
arterioso en útero)arterioso en útero)
 Inhibidores de COX-2 como tocolíticos = también asociado a cierre delInhibidores de COX-2 como tocolíticos = también asociado a cierre del
conducto arterioso y oligohidramniosconducto arterioso y oligohidramnios
 Pueden incrementar el riesgo de embarazoPueden incrementar el riesgo de embarazo

AINESAINES
– HipersensibilidadHipersensibilidad
 Rinitis vasomotora, angioedema, urticaria, asma bronquial, edema laríngeo,Rinitis vasomotora, angioedema, urticaria, asma bronquial, edema laríngeo,
broncoconstricción, rubor, hipotensión y choquebroncoconstricción, rubor, hipotensión y choque
 10-25% de pacientes con asma, pólipos nasales, urticaria crónica y 1% de10-25% de pacientes con asma, pólipos nasales, urticaria crónica y 1% de
individuos sanos.individuos sanos.
 Puede presentarse con dosis bajas de aspirinaPuede presentarse con dosis bajas de aspirina
– Resistencia a la aspirinaResistencia a la aspirina
 Variantes genéticas de la COX-1???Variantes genéticas de la COX-1???

AINESAINES
 InteraccionesInteracciones
– AINE o inhibidores de COX-2 + aspirina (dosis cardioprotectora):AINE o inhibidores de COX-2 + aspirina (dosis cardioprotectora):
incrementa el riesgo de efectos adversos GIincrementa el riesgo de efectos adversos GI
– IECA pueden atenuar la eficacia de estos por bloqueo de PGIECA pueden atenuar la eficacia de estos por bloqueo de PG
natriuréticas y vasodilatadorasnatriuréticas y vasodilatadoras
– Por producir hiperkalemia, IECA y AINES pueden producir bradicardia yPor producir hiperkalemia, IECA y AINES pueden producir bradicardia y
síncope (pacientes con DM, HAS o CI)síncope (pacientes con DM, HAS o CI)
– Aumento de riesgo con warfarina (sangrado)Aumento de riesgo con warfarina (sangrado)
– Muchos AINES se unen a PP y pueden desplazar a otras drogas de susMuchos AINES se unen a PP y pueden desplazar a otras drogas de sus
sitios de unión (warfarina, sulfonilureas,MTX)sitios de unión (warfarina, sulfonilureas,MTX)

AINESAINES
 Farmacocinética y farmacodinamiaFarmacocinética y farmacodinamia
– Rápidamente y completamente absorbidos por vía GI, [ ] pico en 1 a 4Rápidamente y completamente absorbidos por vía GI, [ ] pico en 1 a 4
hrshrs
– Aspirina acetila las plaquetas en minutos después de alcanzar laAspirina acetila las plaquetas en minutos después de alcanzar la
circulación presistémicacirculación presistémica
– La comida tiende a retardar su absorción aunque no afecta su [] picoLa comida tiende a retardar su absorción aunque no afecta su [] pico
– Unión en 95-99% a PPUnión en 95-99% a PP
– Muchos se metabolizan por CYPs están sujetos a variacionesMuchos se metabolizan por CYPs están sujetos a variaciones
circadianas en su disposición metabólica (???)circadianas en su disposición metabólica (???)

SalicilatosSalicilatos
 10,000 a 20,000 toneladas de aspirina se consumen al año en EU10,000 a 20,000 toneladas de aspirina se consumen al año en EU
 Ácido salicílico (muy irritante):Ácido salicílico (muy irritante):
– Dos ésteres: ácido salicílico mediante sustituciones del grupo carboxil yDos ésteres: ácido salicílico mediante sustituciones del grupo carboxil y
esteres del salicilato de ácidos orgánicos en los cuales el grupo carboxilesteres del salicilato de ácidos orgánicos en los cuales el grupo carboxil
es retenido y la sustitución es en el grupo hidroxiles retenido y la sustitución es en el grupo hidroxil
– Aspirina es un éster del ácido acéticoAspirina es un éster del ácido acético
 Relación estructura actividadRelación estructura actividad
– Los salicilatos actúan mediante su contenido de ácido salicílico, aunqueLos salicilatos actúan mediante su contenido de ácido salicílico, aunque
algunos de los efectos de la aspirina son por su capacidad de acetilaralgunos de los efectos de la aspirina son por su capacidad de acetilar
proteínasproteínas
– Sustituciones en el grupo carboxil o hidroxil cambian la potencia oSustituciones en el grupo carboxil o hidroxil cambian la potencia o
toxicidad de los salicilatostoxicidad de los salicilatos
 La posición orto del grupo hidroxil es un componente importante para laLa posición orto del grupo hidroxil es un componente importante para la
acción de los salicilatosacción de los salicilatos

 Propiedades farmacológicasPropiedades farmacológicas
– Analgesia: cefalea, mialgias y artralgiasAnalgesia: cefalea, mialgias y artralgias
– Antipiresis: puede aumentar el consumo de O2 y la tasa metabólicaAntipiresis: puede aumentar el consumo de O2 y la tasa metabólica
– Respiración: aumentan el consumo de O2 y producción de Co2 a dosisRespiración: aumentan el consumo de O2 y producción de Co2 a dosis
terapéuticasterapéuticas
 ElEl  de CO2 estimula la respiraciónde CO2 estimula la respiración
– Efectos sobre el estado ácido base:Efectos sobre el estado ácido base:
 La compensación para el evento inicial, alcalosis respiratoria, es porLa compensación para el evento inicial, alcalosis respiratoria, es por
incremento de la excreción renal de bicarbonato, acompañado porincremento de la excreción renal de bicarbonato, acompañado por  en laen la
excreción de Naexcreción de Na++
y Ky K++
,, esto disminuye el bicarbonato y el PH regresa a loesto disminuye el bicarbonato y el PH regresa a lo
normalnormal
 Pueden causar retención de sal y agua yPueden causar retención de sal y agua y  de la función renal en pacientede la función renal en paciente
con ICC enfermedad renal o hipovolemiacon ICC enfermedad renal o hipovolemia
 Puede producirse con el uso crónico (combinación de aspirina y otro AINE)Puede producirse con el uso crónico (combinación de aspirina y otro AINE)
nefritis intersticial y necrosis papilarnefritis intersticial y necrosis papilar

– Efectos cardiovascularesEfectos cardiovasculares
 Aspirina (menos de 100mg/d): cardioprotectoraAspirina (menos de 100mg/d): cardioprotectora
 Más de 3 grs: retención de sal y agua, aumentando en 20% el volumenMás de 3 grs: retención de sal y agua, aumentando en 20% el volumen
circulante y disminución del Hto.circulante y disminución del Hto.
 Esto incrementa el GC = pacientes con ICC pueden agudizarseEsto incrementa el GC = pacientes con ICC pueden agudizarse
 Altas dosis de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiogénicoAltas dosis de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiogénico
– Efectos gastrointestinales:Efectos gastrointestinales:
 Náusea, vómitoNáusea, vómito
 Ulceras gástricas,Ulceras gástricas,
 Sangrado de tubo digestivoSangrado de tubo digestivo
 La ingestión de aspirina (4 o 5 grs) al día produce una pérdida de 3 a 8La ingestión de aspirina (4 o 5 grs) al día produce una pérdida de 3 a 8
ml /d de sangre por heces contra 0.6 ml en no tratadosml /d de sangre por heces contra 0.6 ml en no tratados

– Efectos hepáticosEfectos hepáticos
 Daño hepático, posterior a meses de tratamientoDaño hepático, posterior a meses de tratamiento
 Más frecuente en pacientes con enf. de tejido conectivoMás frecuente en pacientes con enf. de tejido conectivo
 Transaminasemia, a veces dolor en hipocondrio derechoTransaminasemia, a veces dolor en hipocondrio derecho
 Daño hepático reversibleDaño hepático reversible
– Efectos uricosúricosEfectos uricosúricos
 1 a 2 grs pueden disminuir la excreción de uratos y elevan las [ ] de uratos1 a 2 grs pueden disminuir la excreción de uratos y elevan las [ ] de uratos
en plasmaen plasma
 2 a 3 grs no alteran la excreción de urato2 a 3 grs no alteran la excreción de urato
 Más de 5 grs producen uricosuria yMás de 5 grs producen uricosuria y  las [ ] de uratos en plasmalas [ ] de uratos en plasma
 Dosis pequeñas de salicilatos bloquean los efectos del probenecid y otrosDosis pequeñas de salicilatos bloquean los efectos del probenecid y otros
agentes uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular de ácido úricoagentes uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular de ácido úrico

– Efectos sobre la sangreEfectos sobre la sangre
  tiempo de sangrado (por acetilación irreversible de la COX de lastiempo de sangrado (por acetilación irreversible de la COX de las
plaquetas) y la consecuente reducción de TXAplaquetas) y la consecuente reducción de TXA22
 Suspender aspirina 7/d antes de la QXSuspender aspirina 7/d antes de la QX
 No alteran la cuenta de leucocitos o cuenta de plaquetas, Hto o cuenta deNo alteran la cuenta de leucocitos o cuenta de plaquetas, Hto o cuenta de
HbHb
 3 a 4 grs/d disminuyen la [ ] de hierro en sangre y acortan el tiempo de vida3 a 4 grs/d disminuyen la [ ] de hierro en sangre y acortan el tiempo de vida
del eritrocitodel eritrocito
 Hemólisis en quienes tienen def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasaHemólisis en quienes tienen def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
 Dosis de más de 3 grs pueden expandir el volumen plasmático yDosis de más de 3 grs pueden expandir el volumen plasmático y  el hto porel hto por
dilucióndilución

– Efectos sobre procesos inmunológicos, inflamatorios, reumáticos yEfectos sobre procesos inmunológicos, inflamatorios, reumáticos y
sobre el metabolismo del tejido conectivosobre el metabolismo del tejido conectivo
 Fiebre reumática aguda: mejoran el dolor y la evolución histológica, noFiebre reumática aguda: mejoran el dolor y la evolución histológica, no
mejoran las lesiones cardiacas y otras vísceras afectadasmejoran las lesiones cardiacas y otras vísceras afectadas
 A altas dosis pueden inhibir la producción de AC´s, agregación Ag-AC y laA altas dosis pueden inhibir la producción de AC´s, agregación Ag-AC y la
descarga de histamina inducida por el Agdescarga de histamina inducida por el Ag
 También inducen una estabilización no específica de la permeabilidadTambién inducen una estabilización no específica de la permeabilidad
capilar durante la agresión inmunológicacapilar durante la agresión inmunológica
 También pueden influenciar el metabolismo del tejido conectivo. PuedenTambién pueden influenciar el metabolismo del tejido conectivo. Pueden
afectar la composición, biosíntesis o el metabolismo de mucopolisacáridosafectar la composición, biosíntesis o el metabolismo de mucopolisacáridos
del tejido conectivodel tejido conectivo

– Efectos metabólicosEfectos metabólicos
 Fosforilación oxidativa: inhibición de reacciones dependientes de ATPFosforilación oxidativa: inhibición de reacciones dependientes de ATP
 Incremento en la captura de O2 y producción de CO2, depleción deIncremento en la captura de O2 y producción de CO2, depleción de
glucógeno hepático y el efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos, asíglucógeno hepático y el efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos, así
como disminución del metabolismo aeróbico e incremento de ácidoscomo disminución del metabolismo aeróbico e incremento de ácidos
orgánicos fuertesorgánicos fuertes
 Metabolismo de CH´s: hiperglicemia y glucosuria, depleción de glucógenoMetabolismo de CH´s: hiperglicemia y glucosuria, depleción de glucógeno
hepáticohepático
– Efectos endocrinosEfectos endocrinos
 Uso a largo plazo disminuye la captura tiroidea y el aclaramiento de iodina,Uso a largo plazo disminuye la captura tiroidea y el aclaramiento de iodina,
pero incrementa el comsumo de O2 y la tasa de desaparición de tiroxina ypero incrementa el comsumo de O2 y la tasa de desaparición de tiroxina y
triyodotironina desde la circulación = por desplazamiento por el salicilato detriyodotironina desde la circulación = por desplazamiento por el salicilato de
tiroxina y triyodotironina de la transferrina y globulina fijadora de tiroxina entiroxina y triyodotironina de la transferrina y globulina fijadora de tiroxina en
plasmaplasma

– EmbarazoEmbarazo
 Bajo peso al nacer (uso crónico)Bajo peso al nacer (uso crónico)
 En el tercer trimestre aumenta la mortalidad perinatal, anemia, hemorragiaEn el tercer trimestre aumenta la mortalidad perinatal, anemia, hemorragia
ante y pos parto, gestación prolongada = evitarse en este periodoante y pos parto, gestación prolongada = evitarse en este periodo
 Cierre prematuro de conducto arteriosoCierre prematuro de conducto arterioso
– Efectos irritante localEfectos irritante local
 Piel y mucosas, destruye células epitelialesPiel y mucosas, destruye células epiteliales
 Acción queratolítica del ácido libre, por lo que se utiliza para callos,Acción queratolítica del ácido libre, por lo que se utiliza para callos,
verrugas, hongos y algunos tipos de dermatitis eczematosasverrugas, hongos y algunos tipos de dermatitis eczematosas
 Después de su uso, se produce edema y descamaciónDespués de su uso, se produce edema y descamación
 Metil salicilato es irritante para piel y mucosa grástica y se utiliza para elMetil salicilato es irritante para piel y mucosa grástica y se utiliza para el
alivio del dolor leve músculo esqueléticoalivio del dolor leve músculo esquelético

 FarmacocinéticaFarmacocinética
– Se absorben rápido. En parte en estomago pero mayormente en intestinoSe absorben rápido. En parte en estomago pero mayormente en intestino
delgado altodelgado alto
– [ ] plasma se encuentran en menos de 30min[ ] plasma se encuentran en menos de 30min
– Después de una dosis, el valor pico es alcanzado en 1 hr y entonces declinaDespués de una dosis, el valor pico es alcanzado en 1 hr y entonces declina
gradualmentegradualmente
– La tasa de absorción depende de la desintegración y tasas de disolución de lasLa tasa de absorción depende de la desintegración y tasas de disolución de las
tabletas, el pH de la mucosa y el tiempo de vaciamiento gástricotabletas, el pH de la mucosa y el tiempo de vaciamiento gástrico
– La absorción ocurre por difusión pasiva de ácido salicílico no disociado o ácidoLa absorción ocurre por difusión pasiva de ácido salicílico no disociado o ácido
acetilsalicílico a través de la membrana de vías GI y es influenciado por el pHacetilsalicílico a través de la membrana de vías GI y es influenciado por el pH
gástricogástrico
– A pesar que los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pHA pesar que los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH
gástrico (tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también intensificagástrico (tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también intensifica
la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas = el efecto esla solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas = el efecto es
acelerar la absorciónacelerar la absorción
– Los alimentos retrasan la absorción de los salicilatosLos alimentos retrasan la absorción de los salicilatos
– Por vía rectal la absorción es más lenta, es incompleta e inconsistentePor vía rectal la absorción es más lenta, es incompleta e inconsistente
– Se absorbe bien por piel intacta en pomadas grasasSe absorbe bien por piel intacta en pomadas grasas
– Metil salicilato se absorbe por vía cutánea, por vía oral se retarda mucho suMetil salicilato se absorbe por vía cutánea, por vía oral se retarda mucho su
absorciónabsorción

– DistribuciónDistribución
 En muchos tejidos y fluidos transcelulares, por procesos pasivos queEn muchos tejidos y fluidos transcelulares, por procesos pasivos que
dependen del pHdependen del pH
 Son transportados activamente por un sistema saturable de bajaSon transportados activamente por un sistema saturable de baja
capacidad, por el LCR a través de plexos coroideos. Cruza fácilmente lacapacidad, por el LCR a través de plexos coroideos. Cruza fácilmente la
barrera placentariabarrera placentaria
 Volumen de distribución: 170ml/kg de peso corporal, a dosis más altasVolumen de distribución: 170ml/kg de peso corporal, a dosis más altas
aumenta a 500ml/kg por la saturación de los sitios de unión en proteínasaumenta a 500ml/kg por la saturación de los sitios de unión en proteínas
plasmáticasplasmáticas
 Se absorbe en forma original pero una parte penetra a la circulación generalSe absorbe en forma original pero una parte penetra a la circulación general
en forma de ác. salicílico, por hidrólisis que ejercen las esterasas de laen forma de ác. salicílico, por hidrólisis que ejercen las esterasas de la
mucosa de vías GI e hígadomucosa de vías GI e hígado
 La aspirina se detecta en sangre por un breve periodo (debido a la hidrólisisLa aspirina se detecta en sangre por un breve periodo (debido a la hidrólisis
en plasma, hígado y eritrocitos)en plasma, hígado y eritrocitos)
 Las [ ] nunca exceden de 20mcgrs/ml con dosis terapéuticas ordinariasLas [ ] nunca exceden de 20mcgrs/ml con dosis terapéuticas ordinarias
 Se liga a PP en 80-90% (albúmina)Se liga a PP en 80-90% (albúmina)

– Biotransformación y eliminaciónBiotransformación y eliminación
 En muchos tejidos, principalmente en RE y mitocondrias del hígadoEn muchos tejidos, principalmente en RE y mitocondrias del hígado
 Tres productos metabólicos principales:Tres productos metabólicos principales:
– Ac. SalicilúricoAc. Salicilúrico
– Glucorónido de eter o fenólicoGlucorónido de eter o fenólico
– Glucorónido de éster o aciloGlucorónido de éster o acilo
– Una parte de oxida a ácido gentísico y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico y 2,3,5-Una parte de oxida a ácido gentísico y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico y 2,3,5-
trihidroxibenzoicotrihidroxibenzoico
 Se excretan por orina en forma de ác. salicílico libre (10%), ác. salicilúricoSe excretan por orina en forma de ác. salicílico libre (10%), ác. salicilúrico
(75%), glucorónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico(75%), glucorónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico
(menos 1%)(menos 1%)
 ½ en plasma es de 20min en plasma y para el salicilato 2 a 3 hrs a dosis½ en plasma es de 20min en plasma y para el salicilato 2 a 3 hrs a dosis
antiplaquetarias y de 12 hrs a dosis antiinflamatoriasantiplaquetarias y de 12 hrs a dosis antiinflamatorias
 ½ puede ser de 15 a 30 hrs a dosis altas o en intoxicación½ puede ser de 15 a 30 hrs a dosis altas o en intoxicación
 Esta eliminación dosis dependiente es el resultado de la capacidad limitadaEsta eliminación dosis dependiente es el resultado de la capacidad limitada
del hígado para formar ácido salicilúrico y glucorónido fenólico y de que pordel hígado para formar ácido salicilúrico y glucorónido fenólico y de que por
orina se excreta una mayor proporción del fármaco sin cambios, si seorina se excreta una mayor proporción del fármaco sin cambios, si se
consumen dosis grandesconsumen dosis grandes

– Relación de la [ ] de salicilato plasmático con los efectos terapéuticos yRelación de la [ ] de salicilato plasmático con los efectos terapéuticos y
la toxicidadla toxicidad
 La aspirina es uno de los AINES en que las mediciones de sus cifrasLa aspirina es uno de los AINES en que las mediciones de sus cifras
plasmáticas sirven para vigilar el tx y la aparición de su toxicidadplasmáticas sirven para vigilar el tx y la aparición de su toxicidad
 Dosis intermitentes antipiréticas producen niveles de aspirina en plasma deDosis intermitentes antipiréticas producen niveles de aspirina en plasma de
menos de 20cgrs/ml y niveles de salicilato en plasma de menos demenos de 20cgrs/ml y niveles de salicilato en plasma de menos de
60mcgrs/ml60mcgrs/ml
 Dosis de 4 a 5 grs producen niveles de salicilato en plasma de 120-Dosis de 4 a 5 grs producen niveles de salicilato en plasma de 120-
350mcgrs/ml350mcgrs/ml
 Optimo: 150-300mcgrs/ml, efectos adversos con más de 300Optimo: 150-300mcgrs/ml, efectos adversos con más de 300
 Más de 350mcgrs/ml: hiperventilación, acidosis = más de 460mcgrs/mlMás de 350mcgrs/ml: hiperventilación, acidosis = más de 460mcgrs/ml

 Usos terapéuticos:Usos terapéuticos:
– Ácido acetilsalicílico (aspirina) y salicilato de sodioÁcido acetilsalicílico (aspirina) y salicilato de sodio
– Otros (ácido salicilsalicílico) que se hidroliza a ácido salicílico durante y despuésOtros (ácido salicilsalicílico) que se hidroliza a ácido salicílico durante y después
de la absorciónde la absorción
– Tiosalicilato de sodio (IM), salicilato colina, salicilato de magnesio, trisalicilatoTiosalicilato de sodio (IM), salicilato colina, salicilato de magnesio, trisalicilato
colina de magnesiocolina de magnesio
– Antipirético: 326 a 650mg cada 4 hrsAntipirético: 326 a 650mg cada 4 hrs
– Analgesia: IgualAnalgesia: Igual
– ARAR
 Interacción con otras drogasInteracción con otras drogas
– Disminuye las [ ] de indometacina, naproxén, ketoprofeno y fenoprofeno, alDisminuye las [ ] de indometacina, naproxén, ketoprofeno y fenoprofeno, al
menos en parte por desplazamiento de PPmenos en parte por desplazamiento de PP
– Cuidado con warfarina, sulfonilureas y MTXCuidado con warfarina, sulfonilureas y MTX
– Antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo delAntagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo del
transporte activo de penicilina desde el LCR a la sangretransporte activo de penicilina desde el LCR a la sangre

 Uso localUso local
– Enfermedad intestinal inflamatoriaEnfermedad intestinal inflamatoria
 Mesalamina, no útil por VO y se inactiva antes de alcanzar el intestino bajoMesalamina, no útil por VO y se inactiva antes de alcanzar el intestino bajo
 Por vía rectal o enemasPor vía rectal o enemas
 Proctosigmoiditis, colitis ulcerativaProctosigmoiditis, colitis ulcerativa
 VO: olsalazina y mesalamina oralVO: olsalazina y mesalamina oral
 Sulfazalazina, contiene mesalamina unida covalentemente a sulfapiridinaSulfazalazina, contiene mesalamina unida covalentemente a sulfapiridina
– Intoxicación por salicilatos:Intoxicación por salicilatos:
 La dosis fatal varía de acuerdo a la preparación del salicilatoLa dosis fatal varía de acuerdo a la preparación del salicilato
 10 a 30 grs de salicilato de sodio o aspirina10 a 30 grs de salicilato de sodio o aspirina
 Dosis letal de Metil salicilato es menor que la de salicilato de sodio = más efectos GIDosis letal de Metil salicilato es menor que la de salicilato de sodio = más efectos GI
 Salicilismo:Salicilismo:
– Intoxicación crónica por salicilatos leve: cefalea, vértigo, tinnitus, dificultad auditiva, confusiónIntoxicación crónica por salicilatos leve: cefalea, vértigo, tinnitus, dificultad auditiva, confusión
mental, lasitud, mareos, hiperventilación, náusea, vómitos y ocasionalmente diarreamental, lasitud, mareos, hiperventilación, náusea, vómitos y ocasionalmente diarrea

 Intoxicación por salicilatos:Intoxicación por salicilatos:
– Efectos neurológicos: convulsiones, depresiónEfectos neurológicos: convulsiones, depresión
– Confusión, vértigo, tinitus, sordera a tonos altos, delirium, psicosis yConfusión, vértigo, tinitus, sordera a tonos altos, delirium, psicosis y
comacoma
– Los efectos auditivos son por incremento en la presión del laberinto porLos efectos auditivos son por incremento en la presión del laberinto por
efecto sobre las células de la cóclea, quizá por vasoconstricción en laefecto sobre las células de la cóclea, quizá por vasoconstricción en la
microvasculatura auditivamicrovasculatura auditiva
– Tinitus con [ ] en plasma de 200-400mcgrs/ml ( se resuelve 2 a 3 díasTinitus con [ ] en plasma de 200-400mcgrs/ml ( se resuelve 2 a 3 días
después de suspender el fármaco)después de suspender el fármaco)
– Náusea y vómito con [ ] en plasma de 270 mcgrs/mlNáusea y vómito con [ ] en plasma de 270 mcgrs/ml
– RespiraciónRespiración
 Salicilatos estimulan la respiración directa e indirectamenteSalicilatos estimulan la respiración directa e indirectamente
 Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa generaDesacoplamiento de la fosforilación oxidativa genera  producción de CO2 yproducción de CO2 y
unun  compensatorio en el volumen minutocompensatorio en el volumen minuto
 Aumento en la producción de calor y la toxicidad se asocia aAumento en la producción de calor y la toxicidad se asocia a  dede
temperaturatemperatura

 Intoxicación por salicilatos:Intoxicación por salicilatos:
– RespiraciónRespiración
 Estimulan los centros respiratorios en la médulaEstimulan los centros respiratorios en la médula
 Incremento en la profundidad y en FR, puede generar alcalosis respiratoriaIncremento en la profundidad y en FR, puede generar alcalosis respiratoria
 [ ] de salicilatos de 350ncgrs/ml, hiperventilación con 500mcgrs/ml[ ] de salicilatos de 350ncgrs/ml, hiperventilación con 500mcgrs/ml
 Exposición prolongada a altas dosis de salicilatos lleva a depresión de laExposición prolongada a altas dosis de salicilatos lleva a depresión de la
médula, con depresión respiratoria y colapso circulatorio, secundario amédula, con depresión respiratoria y colapso circulatorio, secundario a
depresión vasomotoradepresión vasomotora
 Debido a que la producción de Co2 continúa, se produce acidosisDebido a que la producción de Co2 continúa, se produce acidosis
respiratoriarespiratoria
 La falla respiratoria es la causa de muerte en los casos de intoxicaciónLa falla respiratoria es la causa de muerte en los casos de intoxicación
– Trastornos ácido baseTrastornos ácido base
 Alcalosis respiratoria y acidosis renal compensatoriaAlcalosis respiratoria y acidosis renal compensatoria
 Los bajos niveles de CO2 llevan a disminución en la reabsorción tubular deLos bajos niveles de CO2 llevan a disminución en la reabsorción tubular de
bicarbonato ybicarbonato y  la excreción renal de Nala excreción renal de Na++
, K, K++
y agua = deshidratación cony agua = deshidratación con
hipernatremia (por mayor pérdida de agua)hipernatremia (por mayor pérdida de agua)
 También puede haber pérdida de KTambién puede haber pérdida de K++

 Efectos metabólicosEfectos metabólicos
– Metabolismo de CH´sMetabolismo de CH´s
 Grandes dosis producen hiperglucemia y glucosuria, depleción hepática y muscular deGrandes dosis producen hiperglucemia y glucosuria, depleción hepática y muscular de
glucógeno (por descarga de epinefrina)glucógeno (por descarga de epinefrina)
 Reducen metabolismo aeróbico de la glucosa,Reducen metabolismo aeróbico de la glucosa,  la actividad de glucosa-6-fosfatasa yla actividad de glucosa-6-fosfatasa y
promueven la secreción de glucocorticoidespromueven la secreción de glucocorticoides
– Metabolismo del nitrógenoMetabolismo del nitrógeno
 Balance nitrogenado negativo, (aminoaciduria)Balance nitrogenado negativo, (aminoaciduria)
 Activación adrenocortical puede contribuir al balance nitrogenado negativo porActivación adrenocortical puede contribuir al balance nitrogenado negativo por
incremento del catabolismo de proteínasincremento del catabolismo de proteínas
– Metabolismo de lípidosMetabolismo de lípidos
  la lipogénesis por bloqueo parcial de la incorporación de acetato a los ácidos grasosla lipogénesis por bloqueo parcial de la incorporación de acetato a los ácidos grasos
 También inhiben la lipólisis estimulada por epinefrina en células grasas y desplaza losTambién inhiben la lipólisis estimulada por epinefrina en células grasas y desplaza los
ácidos grasos de cadena larga desde sus sitios de unión en las PPácidos grasos de cadena larga desde sus sitios de unión en las PP
 Esto produce un incremento en la entrada y aumento en la oxidación de ácidos gradosEsto produce un incremento en la entrada y aumento en la oxidación de ácidos grados
en músculo, hígado y otros tejidos y a unaen músculo, hígado y otros tejidos y a una  en las [ ] plasmáticas de ácidos grasos,en las [ ] plasmáticas de ácidos grasos,
fosfolípidos y colesterolfosfolípidos y colesterol
 La oxidación de cuerpos cetónicos también se incrementanLa oxidación de cuerpos cetónicos también se incrementan

 Efectos metabólicosEfectos metabólicos
– Efectos endocrinosEfectos endocrinos
 Estimulan la secreción de esteroides por efecto sobre el hipotálamo eEstimulan la secreción de esteroides por efecto sobre el hipotálamo e
incrementa transitoriamente las [ ] plasmáticas de corticosteroides libres porincrementa transitoriamente las [ ] plasmáticas de corticosteroides libres por
su desplazamiento desde PPsu desplazamiento desde PP
 Los efectos antiinflamatorios terapéuticos de los salicilatos sonLos efectos antiinflamatorios terapéuticos de los salicilatos son
independientes de estos efectosindependientes de estos efectos
– Tratamiento de la intoxicaciónTratamiento de la intoxicación
 Rápida evaluación y terapia de sosténRápida evaluación y terapia de sostén
 ABC de la vía áreaABC de la vía área
 Descontaminación: Carbón activado para evitar la absorción GIDescontaminación: Carbón activado para evitar la absorción GI
– HCO3 para mantener PH 7.5 y 7.55 y PH urinario más de 8HCO3 para mantener PH 7.5 y 7.55 y PH urinario más de 8
– Hemodiálisis si no mejora o cifras plasmáticas de más de 1000mcgr/mlHemodiálisis si no mejora o cifras plasmáticas de más de 1000mcgr/ml
– Monitoreo palsmático de KMonitoreo palsmático de K++
, salicilatos, glucosa y pH, salicilatos, glucosa y pH
  de glucosa en SNC puede ocurrir aún con glucosa sanguínea normalde glucosa en SNC puede ocurrir aún con glucosa sanguínea normal
(proporcionar glucosa sí existe alteración del estado mental)(proporcionar glucosa sí existe alteración del estado mental)

DiflunisalDiflunisal
 Diflunisal es un derivado difluorofenil del ácido salicílicoDiflunisal es un derivado difluorofenil del ácido salicílico
 Se absorbe por vo [ ] plasm. Pico 2-3 hrsSe absorbe por vo [ ] plasm. Pico 2-3 hrs
 99% PP99% PP
 90% se excreta como glucorónido, la tasa de eliminación90% se excreta como glucorónido, la tasa de eliminación
 Dosis 500-750mg/d: ½ plasma de 8-12hrsDosis 500-750mg/d: ½ plasma de 8-12hrs
 Inhibidor competitivo de COX y más potente antiinflamatorio queInhibidor competitivo de COX y más potente antiinflamatorio que
aspirinaaspirina
 Usos:Usos:
– OAD y trastornos musculoesqueléticosOAD y trastornos musculoesqueléticos

Derivados del para-Derivados del para-
aminofeno:acetaminofénaminofeno:acetaminofén
 El acetaminofén es el metabolito activo de la fenacetinaEl acetaminofén es el metabolito activo de la fenacetina
 Mucho efecto analgésico y antipirético, menos antiinflamatorioMucho efecto analgésico y antipirético, menos antiinflamatorio
 Se asocia a daño hepático (dosis menores a 2 grs/d)Se asocia a daño hepático (dosis menores a 2 grs/d)
 Poco efecto antiinflamtorio:Poco efecto antiinflamtorio:
– Por pobre capacidad de inhibir a la COX en presencia de altas [ ] de peroxidosPor pobre capacidad de inhibir a la COX en presencia de altas [ ] de peroxidos
en los sitios de inflamaciónen los sitios de inflamación
– No tiene efecto sobre sistema cardiovascular o respiratorio, plaquetas oNo tiene efecto sobre sistema cardiovascular o respiratorio, plaquetas o
coagulacióncoagulación
– No efectos sobre trastornos ácido base, uricosúricos, GINo efectos sobre trastornos ácido base, uricosúricos, GI
 Farmacocinética y metabolismoFarmacocinética y metabolismo
– Excelente biodisponibilidad,Excelente biodisponibilidad,
– [ ] plasmáticas pico es de 30 a 60min, ½ plasma de 2 hrs[ ] plasmáticas pico es de 30 a 60min, ½ plasma de 2 hrs
– Unión 20-50% PPUnión 20-50% PP
– 90 a 100% de la droga puede recuperarse en la orina el primer día a dosis90 a 100% de la droga puede recuperarse en la orina el primer día a dosis
terapéuticaterapéutica

– Primariamente después de conjugación con ácido glucorónido (60%), ácidoPrimariamente después de conjugación con ácido glucorónido (60%), ácido
sulfúrico (35%) o cisteína (3%), pequeñas cantidades de metabolitossulfúrico (35%) o cisteína (3%), pequeñas cantidades de metabolitos
hidroxilados y desacetiladoshidroxilados y desacetilados
– Una pequeña proporción de acetaminofén se transforma por CYP (N-Una pequeña proporción de acetaminofén se transforma por CYP (N-
hidroxilación) para formar N-acetil-p-benzoquinoneimine, un intermediario de altahidroxilación) para formar N-acetil-p-benzoquinoneimine, un intermediario de alta
reactvidad (NAPQI) = este reacciona con grupos sulfihidrilo en glutatión = enreactvidad (NAPQI) = este reacciona con grupos sulfihidrilo en glutatión = en
grandes cantidades este metabolito depleta de glutatión hepático, aumenta lagrandes cantidades este metabolito depleta de glutatión hepático, aumenta la
reacción con los grupos sulfihidrilo en las proteínas hepáticas y contribuyereacción con los grupos sulfihidrilo en las proteínas hepáticas y contribuye
significativamente a los efectos tóxicos de sobredosificaciónsignificativamente a los efectos tóxicos de sobredosificación
 UsosUsos
– Analgésico, antipirético, no exceder de 4000mg/dAnalgésico, antipirético, no exceder de 4000mg/d
 ToxicidadToxicidad
– Rash (urticaria) y otras reacciones: muy raroRash (urticaria) y otras reacciones: muy raro
– Necrosis hepática fatalNecrosis hepática fatal
– NT renal e hipoglucemia ( raros)NT renal e hipoglucemia ( raros)

 ToxicidadToxicidad
– Mediado por NAPQI (por saturación de vías de conjugación, incrementaMediado por NAPQI (por saturación de vías de conjugación, incrementa
la N-hidroxilación mediada por CYP ) y depleción glutatiónla N-hidroxilación mediada por CYP ) y depleción glutatión
 HepatotoxicidadHepatotoxicidad
– 10-15gr, 20-25 = fatal10-15gr, 20-25 = fatal
– Alcohol = mayor riesgo de toxicidadAlcohol = mayor riesgo de toxicidad
  Transaminasas a las 12-36 hrs, pico a 72-96hrsTransaminasas a las 12-36 hrs, pico a 72-96hrs
– Manifestaciones clínicas de daño hepático 2 a 4/d después de laManifestaciones clínicas de daño hepático 2 a 4/d después de la
ingesta (dolor subcostal, ictericia, hepatomegalia, coagulopatía)ingesta (dolor subcostal, ictericia, hepatomegalia, coagulopatía)
 Manejo de la sobredosis por acetaminofénManejo de la sobredosis por acetaminofén
– Daño hepático ocurre en más del 90% de los pacientes con dosis deDaño hepático ocurre en más del 90% de los pacientes con dosis de
300mcgrs/ml a las 4 hrs o 45mcgrs/ml 15 hrs después de la ingestión300mcgrs/ml a las 4 hrs o 45mcgrs/ml 15 hrs después de la ingestión
– N-acetilcisteína = destoxifica NAPQI, repleta la sintetasa y conjugaN-acetilcisteína = destoxifica NAPQI, repleta la sintetasa y conjuga
directamente con NAPQI sirviendo como un substituto del glutatióndirectamente con NAPQI sirviendo como un substituto del glutatión
– Vigilar la función respiratoria, hipoglucemia, falla renal y hepáticaVigilar la función respiratoria, hipoglucemia, falla renal y hepática

Derivados del ácido acético:Derivados del ácido acético:
indometacina, sulindac, etodolacindometacina, sulindac, etodolac
 IndometacinaIndometacina
– Inhibidor no selectivo de la COX-2Inhibidor no selectivo de la COX-2
– Antiinflamatorio, antipirético y analgésicoAntiinflamatorio, antipirético y analgésico
– Inhibidor más potente de la COX que aspirina (pero más irritante)Inhibidor más potente de la COX que aspirina (pero más irritante)
– Inhibe la motilidad de PMN y biosíntesis de mucopolisacáridosInhibe la motilidad de PMN y biosíntesis de mucopolisacáridos
– Excelente biodisponibilidad, [ ] pico en 1 o 2 hrsExcelente biodisponibilidad, [ ] pico en 1 o 2 hrs
– Unión a PP 90%Unión a PP 90%
– 10-20% excretada sin cambios en orina10-20% excretada sin cambios en orina
– Mayormente se convierte a metabolitos inactivosMayormente se convierte a metabolitos inactivos
 InteraccionesInteracciones
– Antagoniza los efectos natriuréticos y antihipertensivos de furosemide yAntagoniza los efectos natriuréticos y antihipertensivos de furosemide y
diuréticos taizídicosdiuréticos taizídicos

 IndometacinaIndometacina
– Usos: No de primera línea para fiebre o analgésicoUsos: No de primera línea para fiebre o analgésico
– 20 veces más potente que aspirina20 veces más potente que aspirina
– Más útil en espondilitis anquilosante, OAD, gotaMás útil en espondilitis anquilosante, OAD, gota
– Cierre del conducto arterioso (complicaciones renales en neonatos) =Cierre del conducto arterioso (complicaciones renales en neonatos) =
debe vigilarse la función renaldebe vigilarse la función renal
 Eventos adversos comunesEventos adversos comunes
– GI (diarrea, pancreatitis aguda), cefalea frontal (con uso a largo plazo)GI (diarrea, pancreatitis aguda), cefalea frontal (con uso a largo plazo)
– Vértigo, mareo, confusiónVértigo, mareo, confusión
– Convulsiones, depresión, psicosis, alucinaciones y suicidioConvulsiones, depresión, psicosis, alucinaciones y suicidio
– Cuidado en pacientes con epilepsia, trastornos psiquiátricos y EPCuidado en pacientes con epilepsia, trastornos psiquiátricos y EP

 Sulindac:Sulindac:
– 50% menos potente que indometacina50% menos potente que indometacina
– Metabolito sulfide es 500 veces más potente que sulindacomo inhibidorMetabolito sulfide es 500 veces más potente que sulindacomo inhibidor
de la COXde la COX
– Menos efectos GIMenos efectos GI
– No altera las [ ] de PG renalesNo altera las [ ] de PG renales
– 90% de absorción por vo90% de absorción por vo
– [ ] pico en plasma 1 a 2 hrs, metabolito sulfide 8 hrs[ ] pico en plasma 1 a 2 hrs, metabolito sulfide 8 hrs
– Sufre dos biotransformaciones: es oxidado a sulfona y entoncesSufre dos biotransformaciones: es oxidado a sulfona y entonces
reversiblemente reducido a sulfide. El sulfide es formado extensamentereversiblemente reducido a sulfide. El sulfide es formado extensamente
por la flora intestinalpor la flora intestinal
– ½ sulindac es 7 hrs, sulfide es 18 hrs, extensa unión a PP½ sulindac es 7 hrs, sulfide es 18 hrs, extensa unión a PP
– Usos: AR, OAD; espondilitis anquilosante, gota aguda, prevención CaUsos: AR, OAD; espondilitis anquilosante, gota aguda, prevención Ca
de colón en pacientes con poliposis familiar adenomatosade colón en pacientes con poliposis familiar adenomatosa
– Efectos GI en 20% de los pacientes, 10% de efectos al SNC (similaresEfectos GI en 20% de los pacientes, 10% de efectos al SNC (similares
a indometacina)a indometacina)

Tolmetín, Ketorolaco y diclofenacoTolmetín, Ketorolaco y diclofenaco
 Tolmetín y ketorolaco: estructuralmente relacionado al derivado deTolmetín y ketorolaco: estructuralmente relacionado al derivado de
ácido acético heteroarilácido acético heteroaril
 Diclofenaco: derivado del ácido fenilacético (agente antiinflamatorio)Diclofenaco: derivado del ácido fenilacético (agente antiinflamatorio)
 Tolmetín:Tolmetín:
– Antiinflamatorio, analgésico y antipiréticoAntiinflamatorio, analgésico y antipirético
– Buena absorción VO, extensa unión a PP y ½ cortaBuena absorción VO, extensa unión a PP y ½ corta
– Extenso metabolismo hepático, metabolitos excretados en orina,Extenso metabolismo hepático, metabolitos excretados en orina,
– Acumulación de la droga en líquido sinovial comienza a las 2 hrs yAcumulación de la droga en líquido sinovial comienza a las 2 hrs y
persiste por 8 hrspersiste por 8 hrs
– Usos: OAD, AR juvenil, espondilitis anquilosante,Usos: OAD, AR juvenil, espondilitis anquilosante,
– Efectos adversos en 25-40% de pacientes, 5-10% suspende el txEfectos adversos en 25-40% de pacientes, 5-10% suspende el tx
– GI (15%)GI (15%)

 Ketorolaco:Ketorolaco:
– Potente analgésico, moderado efecto antiinflamatorioPotente analgésico, moderado efecto antiinflamatorio
– De los pocos aprobados por vía parenteralDe los pocos aprobados por vía parenteral
– Inhibe la agregación plaquetaria y ulceración gástricaInhibe la agregación plaquetaria y ulceración gástrica
– Vía ocular efecto antiinflamatorio por vía tópicaVía ocular efecto antiinflamatorio por vía tópica
– Rápido inicio de acción,, extensa unión a PP, corta duración de acción,Rápido inicio de acción,, extensa unión a PP, corta duración de acción,
– Biodisponibilidad oral de 80%Biodisponibilidad oral de 80%
– Excreción urinaria 90% de la droga, 10% excretada sin cambios yExcreción urinaria 90% de la droga, 10% excretada sin cambios y
remanentes como conjugado glucorónidoremanentes como conjugado glucorónido
– Tasa de eliminación esta reducida en viejos y en falla renalTasa de eliminación esta reducida en viejos y en falla renal
– Alternativa a opioidesAlternativa a opioides
– Efectos adversos: somnolencia, mareo, dispepsia, náusea, dolor GI,Efectos adversos: somnolencia, mareo, dispepsia, náusea, dolor GI,
dolor en el sitio de inyeccióndolor en el sitio de inyección

 Diclofenaco:Diclofenaco:
– Su potencia contra COX-2 es más grande que indometacina, naproxénSu potencia contra COX-2 es más grande que indometacina, naproxén
u otros AINESu otros AINES
– Reduce la [ ] intracelular de AA libre en leucocitosReduce la [ ] intracelular de AA libre en leucocitos
– Se absorbe de manera rápida por VO, extensa unión a PP y ½ cortaSe absorbe de manera rápida por VO, extensa unión a PP y ½ corta
– Se acumula en líquido sinovialSe acumula en líquido sinovial
– Metabolizado en hígado por CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco (principalMetabolizado en hígado por CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco (principal
metabolito) y otras formas hidroxiladasmetabolito) y otras formas hidroxiladas
– Después de gluconidación y sulfación los metabolitos son excretadosDespués de gluconidación y sulfación los metabolitos son excretados
en orina (65%) y bilis (35%)en orina (65%) y bilis (35%)
– Usos: AR, OAD, espondilitis anquilosante, vía oftálmica,Usos: AR, OAD, espondilitis anquilosante, vía oftálmica,
– Combinado con misoprostolCombinado con misoprostol
– Efectos adversos: GI (20%), 2% suspenden el tratamiento,Efectos adversos: GI (20%), 2% suspenden el tratamiento,
transaminasemia (15%),transaminasemia (15%),

Derivados del ácido propiónicoDerivados del ácido propiónico
 Utiles en AR, OAD, espondilitis anquilosante, artritis por gotaUtiles en AR, OAD, espondilitis anquilosante, artritis por gota
aguda, tendinitis, bursitis, dismenorrea primariaaguda, tendinitis, bursitis, dismenorrea primaria
 Ibuprofeno, Naproxén, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofén,Ibuprofeno, Naproxén, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofén,
oxaprozinoxaprozin
 Inhibidores no selectivos de la COXInhibidores no selectivos de la COX
 Naproxén: efectos inhibitorios sobre la función de leucocitosNaproxén: efectos inhibitorios sobre la función de leucocitos
 Ibupofeno:Ibupofeno:
– Se absorbe por vo, se une a PP,Se absorbe por vo, se une a PP,
– Metabolismo hepático (90% a hidroxilato o derivados de carboxilato) yMetabolismo hepático (90% a hidroxilato o derivados de carboxilato) y
los metabolitos se excretan por vía renallos metabolitos se excretan por vía renal
– ½ 2 hrs½ 2 hrs
– Mejor tolerado que aspirina, 5-15% efectos GIMejor tolerado que aspirina, 5-15% efectos GI
– Trombocitopenia, rash, cefalea, mareo, visión borrosa, retención deTrombocitopenia, rash, cefalea, mareo, visión borrosa, retención de
líquidos ( por efectos oculares debe suspenderse el tratamiento)líquidos ( por efectos oculares debe suspenderse el tratamiento)

Derivados del ácido propiónicoDerivados del ácido propiónico
 Naproxén:Naproxén:
– Se Absorbe completamente por voSe Absorbe completamente por vo
– [ ] plasmática pico en 2 a 4 hrs[ ] plasmática pico en 2 a 4 hrs
– Por vía rectal se absorbe más lento que por voPor vía rectal se absorbe más lento que por vo
– ½ 14 hrs en jóvenes, ancianos más por½ 14 hrs en jóvenes, ancianos más por  de FRde FR
– Metabolitos excretados casi por completo en orinaMetabolitos excretados casi por completo en orina
– Cerca del 30% de la droga sufre 6-desmetilación, y la mayoría de esteCerca del 30% de la droga sufre 6-desmetilación, y la mayoría de este
metabolito y el naproxén, se excreta como glucorónido u otros conjugadosmetabolito y el naproxén, se excreta como glucorónido u otros conjugados
– Se une extensamente a PP (90%)Se une extensamente a PP (90%)
– Efectos adversos: igual que indometacina, pero con menor severidadEfectos adversos: igual que indometacina, pero con menor severidad
– Menos común: prurito, ictericia, falla renal, angioedema, trombocitopenia,Menos común: prurito, ictericia, falla renal, angioedema, trombocitopenia,
agranulocitosisagranulocitosis
 Otros: KetoprofenoOtros: Ketoprofeno
– Además de la inhibición de la COX, estabiliza la membrana lisosomal yAdemás de la inhibición de la COX, estabiliza la membrana lisosomal y
antagoniza la acción de bradicininaantagoniza la acción de bradicinina
– Conjugado con ácido glucorónido en hígado y los conjugados excretados en laConjugado con ácido glucorónido en hígado y los conjugados excretados en la
orinaorina

Ácidos enólicos (Oxicams)Ácidos enólicos (Oxicams)
 Inhiben a COX-1 y COX-2Inhiben a COX-1 y COX-2
 Meloxicam: Inhibidor selectivo de COX-2Meloxicam: Inhibidor selectivo de COX-2
 Piroxicam:Piroxicam:
– AntiinflamatorioAntiinflamatorio
– Puede inhibir la activación de neutrofilos, inhibición de proteoglicanasaPuede inhibir la activación de neutrofilos, inhibición de proteoglicanasa
y colagenasa en cartílagoy colagenasa en cartílago
– 20% efectos adversos y 5% suspenden20% efectos adversos y 5% suspenden
– Se absorbe completamente por VO, [ ] en plasma 2 a 4 hrs, ½ plasmaSe absorbe completamente por VO, [ ] en plasma 2 a 4 hrs, ½ plasma
50 hrs50 hrs
– 99% unión a PP, menos 5% excretada en orina sin cambios, mayor99% unión a PP, menos 5% excretada en orina sin cambios, mayor
transformación metabólica es por la CYP mediante hidroxilacióntransformación metabólica es por la CYP mediante hidroxilación
– Usos: AR, AOD. Por su lento inicio de acción y el retardo en alcanzarUsos: AR, AOD. Por su lento inicio de acción y el retardo en alcanzar
su estado estable poco utilizado para analgesia agudasu estado estable poco utilizado para analgesia aguda
– Cuidado con litio: puede reducir la excreción renal de este fármacoCuidado con litio: puede reducir la excreción renal de este fármaco
– Estado estable: 7 a 12 díasEstado estable: 7 a 12 días

Ácidos enólicos (Oxicams)Ácidos enólicos (Oxicams)
 Meloxicam:Meloxicam:
– Uso para OADUso para OAD
– Inhibidor de COX-2Inhibidor de COX-2
– Menos irritación gástrica que piroxicamMenos irritación gástrica que piroxicam
 Otros:Otros:
– NamubetonaNamubetona

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