CONFERENCIA SOBRE LA ANSIEDAD

1. AC 2010
La importancia de estar bien ubicado y
tener las conexiones correctas.
Pasko Rakie. Escuela de medicina Universidad de Yale
Grandes Temas de la medicina en el siglo XXI
Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York Vol 882
''Que es aquello tan especial que tiene el cerebro y que lo
hace
diferente a todos los otros órganos?...
... Yo diría que es una estructura en la que la posición de sus
conexiones con otras células cerebrales juega un rol
absolutamente critico en la ddeterminación de sus
funciones.''

2. AC 2010
PUNTOS DE PARTIDA I
• No son suficientes las estructuras clásicamente ligadas
al miedo y el estrés (amigdala, locus coeruleus,
hipotálamo ) para explicar la psicobiología de la
ansiedad.
• La participación del hipocampo ( sistema
septohipocampico ) en la ansiedad normal y patológica
es fundamental.

3. AC 2010
PUNTOS DE PARTIDA II
• El hipocampo participa en otros procesos (memoria,
análisis espacial) además de la ansiedad
• La ansiedad, y especialmente los trastornos de
ansiedad, dependen de otras estructuras, además del
hipocampo (cotezas orbitofrontal ,parietal posterior)
• Una farmacoterapia racional debe tener en cuenta la
compleja psicobiología de los trastornos ansiosos

4. AC 2010
PUNTOS DE PARTIDA III
Los trastornos ansiosos tienen una fisiopatología compleja
que incluye disfunciones en las redes neuronales que
sustentan, por lo menos, las siguientes funciones:
• Emoción
• Motivación
• Memoria
• Percepción del espacio exterior
• Funciones ejecutivas
• Análisis prospectivo de la conducta
• Abstracciones cognitivas y lenguaje
• Integración (de la conciencia, la identidad y la memoria)
• Motoras

5. AC 2010
RED DEL MIEDO
Interconexión de distintas estructuras que
desempeñan un papel fundamental en
la patogénesis de los Trastornos de
Ansiedad.

6. AC 2010
ANSIEDAD
Conflicto:
• Necesidad de enfrentar y superar situaciones
peligrosas o amenazantes.
• Análisis de señales difusas.
• Imposibilidad de control.
• Incertidumbre.
• Impredictibilidad.

7. AC 2010
ANSIEDAD
• Efectos no condicionados.
• Activación a largo plazo.
• Respuestas comportamentales muy variadas.
• Componentes cognitivos predominantes
(anticipación, preocupación).

8. AC 2010
PROCESAMIENTO DEL PELIGRO, CONDUCTA Y SUSTRATO NEURAL ( GRAY
1997 MODIFICADO )
Nivel de Procesamiento Comportamiento Sustrato neural
Peligro cierto inmediato Lucha, Huida, ‘Freezing’ S.G. Periacueductal
Hipotálamo medial
Amígdala
Peligro cierto mediato Escape directo Hipotálamo medial
Amígdala
Peligro potencial
(sin conflicto)
Evitación activa Amígdala
Conexiones corticales
Peligro potencial
(con conflicto)
Evaluación del riesgo
Inhibición conductual
Septum/hipocampo/C.pap
ez
Amígdala extendida
N.L. estría terminal
N.Accumbens (corona)
Corteza prefrontal
Ansiedad

9. AC 2010
EFERENCIAS DE LA AMÍGDALA .DAVIES (MODIFICADO)
Hipotálamo lateral Activación simpática Taquicardia. HTA, palidez,
rpg, etc.
N.Motor dorsal del vago
N.ambiguo
Activación
parasimpática
Micción, defecación, úlceras,
bradicardia
N.parabronquial Cambios respiratorios Esfuerzo respiratorio,
hiperventilación
Amígdala Area tegmental vental
Locus ceruleus
N.Tegmental dorsolateral
Activación DA, NA y
colinérgica
Activación conductal y EEG,
hipervigilancia
N. Reticular pontino
caudal
Aumento reflejos Aumento alerta
Sustancia gris central Cambios conductales Freezing, conflictos,
respuestas emocionales,
interacción social
Trigémino
N.Motor del facial
Boca abierta
Temblor mandibular
Expresiones faciales de
miedo
N. Paraventicular del
hipotálamo
Liberación de ACTH Liberación de corticoides
Respuesta al estrés

10. AC 2010
Amígdala
Regiones cotricales
Corteza orbitofrontal
Habilita al individuo
a indicar conductas adaptativas
basada en la naturaleza de la amenaza

11. AC 2010
COMPLEJO NUCLEAR AMIGDALINO
• Parte del sist. limbico mas relacionado con la
coordinación entre las distintas áreas
encargadas de la expresión y experiencia
emocional.

12. AC 2010
¿QUE ES LO QUE SUCEDE EN LA
ANSIEDAD?
Hay un procesamiento patológico de
datos sensoriales y la respuesta
inadecuada de los órganos Diana.

13. AC 2010

14. AC 2010
LA RESPUESTA INADECUADA DE LA
AMIGDALA

15. AC 2010
Una farmacoterapia racional debe tener
en cuenta la compleja psicobiológica de
los Trastornos de Ansiedad.

16. AC 2010
ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS
Antes de la aparición de las
benzodiacepinas – alrededor de 1960 –
se utilizaron, para el tratamiento del
insomnio y la ansiedad, drogas como
los bromuros, el paraldehído, el hidrato
de cloral y los barbitúricos. Pero a partir
de la introducción de las
benzodiacepinas, el uso de los antiguos
compuestos fue disminuyendo.

17. AC 2010
BENZODIACEPINAS
Las benzodiazepinas son un grupo de drogas
estrechamente relacionadas entre si y que
reciben esta denominación porque están
compuestas por un anillo de benceno unido a
un anillo diazepínico. La primera que se
sintetizó fue el clordiazepóxido. Casi todas
las benzodiazepinas tienen perfiles
farmacológicos similares y dependiendo de la
dosis (a medida que esta aumenta) serán
ansiolíticas, sedantes o hipnóticas; son
también relajantes musculares y
anticonvulsivantes.

18. AC 2010
BENZODIACEPINAS
Ejercen su efecto ansiolítico aumentando
la actividad del receptor TIPO “A” del
GABA (Acido Gama Amino Butírico)
principales NT inhibitorio del SNC.

19. AC 2010
Complejo GABA – BDZ
5 sub-unidades
dispuestas alrededor del
canal cloro central

20. AC 2010
• Acción Antiepiléptica  tallo cerebral
neuronas corticales
• Relajación Muscular  medula espinal
• Efecto Hipnótico  formación reticular
• Efectos Adversos  amnesia-hipocampo
ataxia – cerebelo

21. AC 2010
FARMACOCINÉTICA

22. AC 2010
VÍA ORAL (VO):
Las benzodiacepinas son moléculas
muy liposolubles, que atraviesan con
facilidad las membranas biológicas, y
por lo tanto tienen una buena absorción
por VO cuando se las administra con el
estomago vacío (la presencia de
alimentos retarda pero no disminuye la
absorción).

23. AC 2010
VÍA SUBLINGUAL (VS):
Algunas benzodiacepinas (en nuestro
país el Lorazepam y el Alprazolam) se
encuentran disponibles en comprimidos
para administración SL.

24. AC 2010
VÍA INTRAMUSCULAR (IM):
En general las benzodiacepinas no tienen
mejor biodisponibilidad cuando se las
administra por vía IM (en zona glútea) que
por VO, excepto el Lorazepam y el
Midazolam. Por este motivo, para la
emergencia psiquiatría se utiliza el Lorazepam
por vía IM (el Midazolam tiene T ½ muy
corta). Estas benzodiacepinas, y quizás
también el Diazepam, pueden tener buena
disponibilidad cuando la inyección se realiza
en músculos mas irrigados, como el deltoides.

25. AC 2010
VÍA INTRAVENOSA (IV):
Esta vía se utiliza para la sedación
prequirúrgica y para el tratamiento de
las convulsiones, y en psiquiatría solo
en situaciones de extrema urgencia

26. AC 2010
DISTRIBUCIÓN
Las benzodiacepinas tienen una alta unión a
proteínas plasmáticas (85 a 100%), lo cual
dificulta su extracción por diálisis o diuresis
forzada en la intoxicación. En general
atraviesan rápidamente la BHE, y alcanzan en
el LCR una concentración mayor que en el
plasma. Debido a su alta liposolubilidad se
acumulan en tejido adiposo, pasan a la leche
materna y atraviesan la placenta (en el feto la
unión a proteínas es menor que en la madre,
por lo cual hay mayor concentración de droga
libre). Su volumen de distribución es alto.

27. AC 2010
GRUPO DROGA VIA PRINCIPAL METABOLITOS T1/2
Ceto BZ Diazepam
Clordiazepóxido
Clorazetato Oxidación Activos Larga
dipotásico (>30 hs)
Flurazepam
Nitro BZ Nitrazepam
Flunitrazepam Reducción Activos Intermedia
Clonazepam (15-30 hs)
Hidroxi BZ Lorazepam
Oxazepam Conjugación Inactivos Corta
Bromazepam (8-15 hs)
Triazolo BZ Triazolam
Alprazolam Ultracorta
Oxidación Activos (4-8 hs)
Imidazolo BZ Midazolam
METABOLISMO

28. AC 2010
EXCRECIÓN
Se realiza principalmente por vía renal.

29. AC 2010
COMIENZO DE ACCIÓN DE LAS
BENZODIACEPINAS
Valores aproximados: rapido:0,5-1 hs Intermedio: 1-3 hs
Lento: >3 hs VO: Vía oral
Droga
• Alprazolam
• Clordiazepóxido
• Clonazepam
• Clorazepato
• Diazepam
• Estazolam
• Flurazepam
• Lorazepam
• Midazolam
• Prazepam
• Oxazepam
• Triazolam
Comienzo acción (VO)
• Intermedio
• Intermedio
• Intermedio
• Rápido – Intermedio
• Rápido
• Intermedio
• Rápido – Intermedio
• Intermedio
• Intermedio
• Lento
• Lento
• Rápido - Intermedio

30. AC 2010
DOSIS EQUIVALENTES DE LAS BENZODIACEPINAS
Droga
• Alprazolam
• Bromazepam
• Clobazan
• Clonazepam
• Clorazetato
• Clordiazepóxido
• Diazepam
• Estazolam
• Flurazepam
• Ketazolam
• Loprazolam
• Lormetazepam
• Nitrazepam
• Oxazepam
• Prazepam
Dosis equivalente (mg)
0,5
3
10
0,25
7,5
10
10
1 a 2
15
7,5
0,5 a 1
1
0,5 a 1
2,5 a 5
15
10

31. AC 2010
EFECTOS ADVERSOS
1. Sedación excesiva y alteración del
rendimiento.
2. Alteraciones de la memoria.
3. Reacciones paradojales.
4. Relajación muscular.
5. Depresión respiratoria.
6. Depresión.
7. Otros.

32. AC 2010
CONTRAINDICACIONES
1. Absolutas: miastenia gravis, apnea del
sueño e hipersensibilidad.
2. Relativas: enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, antecedentes de
adicción a drogas, enfermedad
hepática.

33. AC 2010
FORMA DE USO
• Haber realizado un diagnostico que avale la indicación de
estas drogas.
• Utilizar, si esta indicado, las terapias no farmacológicas
adecuadas.
• Tener presentes las contraindicaciones y las
interacciones.
• Advertir al paciente sobre la posible sedación inicial y el
riesgo de conducir vehículos o manejar maquinaria
peligrosa.
• Ingerirlas con el estomago vacío
• Monitorear el abuso
• Luego de transcurrido el tiempo inicialmente planteado,
intentar retirar muy lentamente la droga para determinar
si es necesario continuar.

34. AC 2010
Con respecto a su uso como hipnótico, se pueden hacer las
siguientes consideraciones: todas las benzodiacepinas
pueden tener efecto hipnótico si se las utiliza en las dosis
adecuadas, pero algunas de ellas se comercializan solo
como hipnóticos (Midazolam, Loprazolam, Flunitrazepam,
Flurazepam y Estazolam); para ellas la única presentación
es en dosis hipnóticas, y se utilizan en una posología que
variar, de acuerdo al paciente, desde ¼ ó ½ comprimido
hasta 2 comprimidos por noche. Para el resto de las
benzodiacepinas será necesario utilizar una benzodiacepina
como hipnótico, la elección de la droga se hará en base al
tipo de insomnio, y en base a la potencia y a la T½ de la
benzodiacepina, ya que en el caso de ser utilizadas como
hipnóticos de manera repetida, las benzodiacepinas
presentaran ventajas y desventajas en cuanto a su T½.

35. AC 2010
SITUACIONES ESPECIALES
• Embarazo y lactancia
• Ancianos
• Niños
• Enfermedad Hepática
• Enfermedad Renal

36. AC 2010
TOLERANCIA – DEPENDENCIA FÍSICA Y SX DE
DISCONTINUACIÓN
• No todos los pacientes desarrollan
tolerancia.
• Si hay tolerancia – peligro que el
paciente aumente la dosis por su
cuenta.
• Que sucede con la discontinuidad en
forma brusca?.

37. AC 2010
A) Recurrencia de Sx originales son
lentos en relación a la eliminación de
la droga.
No disminuye con el tiempo para
revertirlos reiniciar tratamiento

38. AC 2010
B) Rebote: reaparición de Sx originales
con mayor intensidad.
Se presentan rápidamente luego de la
discontinuación.
2 tipos de rebote:
I) insomnio de rebote
II) rebote ínterdosis (forma XR) - cambio
de ansiolítico (al Clonazepam)

39. AC 2010
ABSTINENCIA
A diferencia de la Recurrencia y El Rebote, el Síndrome de Abstinencia consiste en:
• Insomnio
• Ansiedad
• Irritabilidad
• Nauseas
• Cefaleas
• Alt. Cualitativas
sensopercepción (Sx
cenestésicos, ópticos, acústicos
olfatorios)
• S. Confucional
• Despersonalización
• Psicosis Paranoide
• Convulsiones

40. AC 2010
El momento de aparición esta en relación
con el tipo de BZD. Ej. En el BZD T ½
corto 1 a 2 días y hasta 10 días con
BZD T ½ largo.
Desaparece a lo largo de 1 a 3 semanas.

41. AC 2010
¿CÓMO SE RETIRA UNA BZD?
Se retira 25% de dosis (4ta semana toda
la medicación) se puede estirar el plazo
a 6 u 8 semanas.

42. AC 2010
¿SE PUEDE CAMBIAR ALPRAZOLAM POR
CLONAZEPAM?
Dosis Clonazepam (0,25mg) es la mitad que la
de Alprazolam (0,50), ½ comprimido de 0,5 de
Clonazepam 2 veces al día (mientras este se
acumula (1 semana), el paciente puede seguir
tomando Alprazolam en las dosis establecidas,
hasta evaluar el cuadro clínico y suprimir
Alprazolam.
Si los cambios no funcionan se indica reemplazar
por Diazepam otra alternativa Propanolol.

43. AC 2010
Intoxicación aguda – peligroso en
combinación con Etanol.
Flumazenil IV (LAN EXAT)

44. AC 2010
CICLOPIRROLONAS
ZOPICLONA
La zopiclona se une al receptor para
benzodiacepinas sin discriminar entre
subtipos del mismo. En los animales de
laboratorio se observo efecto sedante,
hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivante
y relajante muscular, pero en el hombre
su uso se centra en sus propiedades
hipnóticas.

45. AC 2010
IMIDAZOBENZOPIRIDINAS
ZOLPIDEM
El zolpidem se une selectivamente a los
receptores del tipo BZ1, poseyendo baja
afinidad por los otros tipos de receptores
benzodiacepinicos. Tiene propiedades
hipnóticas, estando desprovisto de efecto
ansiolítico, relajante muscular y
anticonvulsivante.

46. AC 2010
PIRAZOLOPIRIMIDINAS
ZALEPLON (MECANISMOS DE ACCIÓN)
Parece ser similar al del Zolpidem, ya
que interactúa con los receptores BZ1
generando un efecto hipnótico. En
comparación con las benzodiacepinas
tampoco tiene efecto ansiolítico,
relajante muscular ni anticonvulsivante.

47. AC 2010
BETABLOQUEANTES
MECANISMOS DE ACCIÓN
Nunca se ha establecido satisfactoriamente en los trastornos
psiquiátricos.
Han sido propuestos varios:
• Un efecto central especifico sobre los receptores β.
• Un efecto central especifico sobre otros recetores.
• Un efecto central inespecífico debido al efecto estabilizador de
membrana.
• Un efecto periférico mediado por receptores β. Este efecto
induce cambios en la actividad autonómica, lo cual, a través de
mecanismos de retroalimentación humoral o a través de
aferentes neuronales, afecta la actividad de las neuronas del
locus coeruleus y, a partir de allí, puede influir sobre el estado
emocional y conductual. El bloqueo β periférico podría llegar a
ser el principal mecanismo involucrado en el efecto ansiolítico
de los β bloqueantes.

48. AC 2010
AGONISTAS Α2
CLONIDINA
MECANISMO DE ACCIÓN:
Es un agonista de los receptores α2 centrales, tanto pre
como postsinápticos (a dosis altas). Dado que estos
sitios de unión funcionan básicamente como
autoreceptores que generan una retroalimentación
negativa, el efecto fundamental de la Clonidina es la
disminución de la actividad de las neuronas
noradrenérgicas centrales. También disminuye la
liberación de 5-HT. Hay evidencia creciente de que existe
una heterogeneidad de receptores α2, y que los subtipos
tienen distinta distribución en el cerebro.

49. AC 2010
ANTIALÉRGICOS

50. AC 2010
MELATONINA

51. AC 2010

52. AC 2010

53. AC 2010

54. AC 2010

55. AC 2010

56. AC 2010