Respuesta inmune cáncer

UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
ARTICULO DE REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
RESPUESTA INMUNITARIA FRENTE AL CANCER
IMMUNE RESPONSE TO CANCER
AUTORES: Solange Deyalit López Bermúdez1
, Jorge Cañarte Alcívar
1
Estudiante de la Escuela de Medicina1, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de
Manabí, 2
Docente de la Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad
Técnica de Manabí.
RESUMEN
El sistema inmunitario tiene la capacidad de reconocer y destruir células malignas, pero los
tumores a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir la respuesta inmune. La respuesta
inmunitaria contra el cáncer puede involucrar tanto el sistema inmunitario innato como el
adaptativo. Las células del sistema inmunitario, como los linfocitos T y las células asesinas
naturales (NK), son capaces de reconocer y destruir células cancerosas. Estas células pueden
reconocer antígenos específicos expresados en la superficie de las células tumorales y
desencadenar una respuesta inmunitaria dirigida a eliminar el cáncer. Sin embargo, los tumores
pueden desarrollar mecanismos para evadir la respuesta inmunitaria. Pueden producir moléculas
inhibidoras, como las proteínas PD-L1, que interactúan con receptores inhibidores en las células
inmunitarias y las desactivan. Esto crea un entorno inmunosupresor que permite que el tumor
evite ser reconocido y atacado por el sistema inmunitario.
Palabras claves: Sistema inmune, cáncer, inmunidad innata, respuesta inmune
ABSTRACT
The immune system has the ability to recognize and destroy malignant cells, but tumors often
develop strategies to evade or suppress the immune response. The immune response against
cancer can involve both the innate and adaptive immune systems. Cells of the immune system,
such as T lymphocytes and natural killer (NK) cells, are capable of recognizing and destroying
cancer cells. These cells can recognize specific antigens expressed on the surface of tumor cells

and trigger an immune response aimed at eliminating the cancer. However, tumors can develop
mechanisms to evade the immune response. They can produce inhibitory molecules, such as PD-
L1 proteins, that interact with inhibitory receptors on immune cells and deactivate them. This
creates an immunosuppressive environment that allows the tumor to avoid being recognized and
attacked by the immune system.
Keywords: Immune system, cancer, innate immunity, immune response
INTRODUCCIÓN
El cáncer es una enfermedad devastadora
que continúa siendo una de las principales
causas de morbimortalidad a nivel mundial.
A pesar de los avances en el diagnóstico y
tratamiento, la necesidad de estrategias
terapéuticas más efectivas y menos
invasivas sigue siendo un desafío importante
(1). En los últimos años, se ha reconocido el
papel fundamental del sistema inmunitario
en la lucha contra el cáncer y se ha
investigado intensamente la respuesta
inmunitaria frente a esta enfermedad. La
respuesta inmunitaria contra el cáncer se ha
convertido en un área de investigación activa
y prometedora. El sistema inmunitario tiene
la capacidad innata y adaptativa para
reconocer y eliminar las células malignas,
pero los tumores pueden evadir esta
respuesta o crear un microambiente
inmunosupresor que les permita crecer y
propagarse (2). Comprender en detalle los
mecanismos de interacción entre el sistema
inmunitario y el cáncer es crucial para el
desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
para combatir la enfermedad.
En este trabajo de revisión, se presentará una
visión general de la respuesta inmunitaria
frente al cáncer, centrándonos en los
mecanismos celulares y moleculares
involucrados. Se analizarán los diferentes
tipos de células del sistema inmunitario que
participan en la respuesta antitumoral, como
los linfocitos T y las células asesinas
naturales, así como las células presentadoras
de antígeno que desempeñan un papel
crucial en la activación y dirección de la
respuesta inmunitaria. Además, se abordará
la interacción entre las células tumorales y el
sistema inmunitario, incluyendo los
mecanismos de escape inmunológico.

Asimismo, se discutirán las terapias
inmunológicas actuales y emergentes que
han surgido como estrategias prometedoras
en el tratamiento del cáncer. Se explorarán
enfoques terapéuticos como la
inmunoterapia con inhibidores de puntos de
control inmunológico, la terapia con células
CAR-T y las vacunas terapéuticas,
destacando sus ventajas, desafíos y
resultados clínicos significativos.
DESARROLLO
DESCRIPCIÓN GENERAL DEL
METABOLISMO DE LAS CÉLULAS
TUMORALES Y LAS CÉLULAS
INMUNITARIAS
La reconfiguración del metabolismo
energético, que impulsa el rápido
crecimiento y la proliferación celular
mediante ajustes en el metabolismo de la
energía, se ha identificado como una
característica distintiva del cáncer. Debido a
la heterogeneidad inherente de los tumores,
tanto en términos de sus células como de su
estructura, se presenta un patrón metabólico
complejo. De hecho, las células cancerosas
principalmente emplean la vía de la
glucólisis para generar ATP de manera
rápida, promoviendo su crecimiento, y
también suministran macromoléculas para la
replicación celular a través de rutas como la
pentosa fosfato (PPP) y la metabolización de
serina (3). En condiciones de hipoxia, las
células cancerosas tienden a generar
piruvato mediante la glucólisis, produciendo
ácido láctico en lugar de ingresar a las
mitocondrias y convertirse en acetil-CoA
para la producción de ATP. Sin embargo,
incluso en presencia adecuada de oxígeno,
las células cancerosas aún prefieren la
glucólisis como su principal fuente de ATP,
conocida como glucólisis aeróbica o efecto
Warburg. Además de la glucosa, las células
tumorales también utilizan glutamina,
serina, arginina, ácidos grasos y lípidos para
impulsar su crecimiento (3).
Interesantemente, las células cancerosas
adaptan sus estrategias metabólicas para
producir ATP y macromoléculas según la
disponibilidad de nutrientes externos y las
condiciones de estrés. Por ejemplo, en
situaciones de privación de nutrientes como
glucosa o glutamina, activan el oncogén c-
Myc para garantizar la supervivencia
celular, regulando la expresión de enzimas

metabólicas como PHGDH, PSAT1, PSPH
y otras involucradas en la síntesis de serina
y el mantenimiento de la homeostasis redox.
Además, en condiciones de estrés hipóxico o
deficiencia de nutrientes, las células
cancerosas recurren a la producción de
acetil-CoA al aprovechar ácidos grasos de
dos carbonos más pequeños, como el
acetoacetato, para generar energía y
macromoléculas, como los ácidos grasos,
para sobrevivir. De manera similar, los
metabolitos resultantes de la
descomposición de cuerpos cetónicos por
parte de las células cancerosas pueden
ingresar al ciclo del ácido tricarboxílico
(TCA) para generar ATP y favorecer la
supervivencia celular (4).
COMPETENCIA ENTRE CÉLULAS
TUMORALES Y CÉLULAS INMUNES
Las transiciones metabólicas no son
exclusivas de las células cancerosas, sino
que también son características de otras
células que se reproducen rápidamente,
como las células T activadas, las células
Treg y los neutrófilos, entre otros. La
glucosa constituye el nutriente más
absorbido y utilizado por las células
tumorales, siendo esencial tanto para su
supervivencia como para la activación,
diferenciación y funcionamiento de las
células del sistema inmunológico (5). El
entorno microscópico de los tumores (TME)
se asocia con diversas formas y niveles de
infiltración de células inmunitarias. Similar
a las células cancerosas, los linfocitos
infiltrantes de tumores (TIL) dependen de
los nutrientes presentes en el TME para
respaldar su crecimiento y diferenciación
(5).
Se ha observado que los tumores inhiben la
función de las células T que se infiltran en
ellos mediante la competencia por la
absorción de glucosa, incluso cuando los
antígenos tumorales son abundantes y
reconocibles por las células T. De hecho,
varios estudios recientes han demostrado
que las actividades glucolíticas de las células
cancerosas pueden limitar la disponibilidad
de glucosa para las células T TIL, lo que
resulta en el agotamiento de las células T y
en la evasión del sistema inmunológico (5).
Por ejemplo, se ha encontrado una
correlación inversa entre la expresión de
GLUT1 y el número de células T infiltrantes

en muestras de carcinoma de células renales
(CCR), lo que sugiere que un alto
metabolismo de la glucosa en los tejidos de
CCR se asocia con una menor infiltración de
células T efectoras CD8+ (5).
Además, según la literatura publicada, los
metabolitos derivados de la glucólisis
también pueden perjudicar la función
inmunológica. Aunque la absorción
competitiva de glucosa en el entorno tumoral
contribuye al deterioro de la función de las
células T, la competencia por aminoácidos,
glutamina, ácidos grasos y otros
metabolitos, así como la expresión de
transportadores correspondientes en la
superficie celular, continúan siendo factores
cruciales que afectan el desempeño del
sistema inmunológico. Además, el TME se
caracteriza por niveles elevados de lactato,
pH bajo, hipoxia y estrés oxidativo, todos los
cuales contribuyen a la progresión del cáncer
y al escape del sistema inmunológico (6).
Por lo tanto, dirigirse a estas vías
metabólicas en los tumores podría
representar una estrategia prometedora para
mitigar los efectos perjudiciales de la
competencia metabólica entre las células
tumorales y el sistema inmunológico, y así
mejorar la capacidad del sistema
inmunológico para reconocer el tumor. Sin
embargo, se requiere una investigación
adicional para validar esta hipótesis tanto en
modelos preclínicos como en futuros
estudios con seres humanos (6).
ROL DE LOS METABOLITOS EN EL
PROCESO DE FORMACIÓN DE
CÉLULAS CANCERIGENAS
La glucólisis anómala en las células
tumorales se caracteriza por un elevado
consumo de glucosa y una producción
significativa de ácido láctico, incluso cuando
hay suficiente oxígeno presente. Esto se
traduce en una baja tasa correspondiente de
OXPHOS. El ácido láctico se acumula en las
células y luego se expulsa al entorno
circundante a través de la activación de
transportadores de monocarboxilato, en
particular, el transportador de
monocarboxilato 4 (MCT4), lo que
finalmente conduce a la creación de un
microambiente tumoral ácido. Se ha
demostrado que un pH bajo en el
microambiente tumoral favorece la
selección de células tumorales más agresivas

y suprime la respuesta inmunológica,
impulsando así la progresión del tumor (6).
Tanto investigaciones previas como
recientes han revelado que tanto la glucólisis
aeróbica como la acidificación resultante del
microambiente tumoral tienen un gran
impacto en las respuestas inmunes
antitumorales mediadas por células T y en
las actividades de las células mieloides que
se infiltran en los tumores. Además, estudios
clínicos recientes han señalado un aumento
significativo en los niveles séricos de ácido
láctico en pacientes con una mayor carga
tumoral. Además de influir en las respuestas
inmunes, las células tumorales pueden
utilizar el ácido láctico producido por los
fibroblastos asociados al cáncer (CAF)
como una fuente alternativa de nutrientes
(6).
El ácido láctico también tiene un impacto
negativo en la función de las células NK, lo
que a su vez afecta la secreción de IFN-γ.
Investigaciones detalladas han revelado que
la toma excesiva de ácido láctico por parte
de las células NK puede provocar
acidificación intracelular y suprimir la
señalización positiva del factor nuclear de
las células T activadas (NFAT), lo que
resulta en una reducción en la producción
regulada por NFAT de IFN-γ y promoción
de la apoptosis (6). Esto es especialmente
relevante en el caso de melanomas humanos
y de rata, donde se han observado altos
niveles de lactato. Por ejemplo, en ratones
con sistema inmunológico competente,
reducir la producción de ácido láctico ha
demostrado ralentizar la capacidad
tumorigénica y aumentar la infiltración de
células CD8+ y células NK secretoras de
IFN-γ en el tumor (6).
Además, la investigación ha revelado que el
lactato producido por las células tumorales
mediante glucólisis en el microambiente
tumoral activa la vía mTOR, lo que a su vez
afecta negativamente la función de las
células inmunitarias, promoviendo el
crecimiento tumoral. De manera similar, se
ha observado una correlación negativa entre
la concentración de lactato intratumoral y la
supervivencia general en pacientes con
cáncer de cuello uterino. En conjunto, estos
descubrimientos indican que el aumento del
contenido de lactato en el tumor y la
acidificación del microambiente tumoral

asociada suprimen la función de las células
inmunitarias y debilitan la respuesta
inmunológica contra el cáncer, lo que
finalmente lleva al escape inmunológico (7).
El metabolismo de la glutamina es un
componente crucial del metabolismo de las
células cancerosas. La glutamina es esencial
para una variedad de procesos, como la
síntesis de nucleótidos, la producción de
aminoácidos, el equilibrio redox, la
glicosilación, la producción de matriz
extracelular, la autofagia y la epigenética.
Estudios adicionales han demostrado que la
glutamina desempeña un papel fundamental
en el crecimiento de células tanto normales
como cancerosas (7). En situaciones de
escasez de nutrientes, las células cancerosas
pueden adquirir glutamina descomponiendo
moléculas más grandes.
Además de su relevancia en las células
tumorales, la glutamina es esencial para las
células inmunitarias, como linfocitos,
macrófagos y neutrófilos, para respaldar su
desarrollo y función. La privación de
glutamina puede suprimir la proliferación de
células T y la producción de citoquinas,
aunque se ha observado que la restricción de
glutamina durante la activación de las
células T CD8+ de memoria promueve su
diferenciación (8). El metabolismo de la
glutamina también desempeña un papel
esencial en la activación de las células
inmunitarias y en la regulación de la
transformación de las células T CD4+ en
subtipos inflamatorios. La alta tasa de
utilización de glutamina en las células
inmunitarias está estrechamente relacionada
con sus funciones, incluida la proliferación,
presentación de antígenos, síntesis y
secreción de citocinas, producción de NO y
peróxido, fagocitosis, y más, todo lo cual
depende de las reservas de NADPH (8).
En resumen, el metabolismo de la glutamina
desempeña un papel crucial como
modulador y soporte en la activación de las
células inmunitarias. Además, bloquear la
vía de la glutamina en las células tumorales
puede aumentar los niveles de aminoácidos
en el microambiente del tumor, lo que
mejora el impacto letal de las células
inmunitarias en el tumor. Un estudio
reciente descubrió que el bloqueo de la
glutamina puede inducir diferentes procesos

metabólicos, lo que podría superar el escape
inmunológico de los tumores (8).
DISCUSIÓN
La compleja interacción entre el sistema
inmunológico y el cáncer es un campo de
estudio esencial para avanzar en la
comprensión y el tratamiento de esta
enfermedad devastadora. Esta discusión se
centrará en los aspectos clave relacionados
con la respuesta inmunitaria en el contexto
del cáncer, analizando su relevancia clínica
y terapéutica (9). La respuesta inmunitaria
en el cáncer involucra tanto la inmunidad
innata como la adaptativa. Las células
inmunitarias innatas, como los macrófagos y
las células asesinas naturales (NK),
desempeñan un papel crucial en la detección
y la respuesta temprana a las células
tumorales. Estas células pueden reconocer
patrones moleculares asociados al cáncer
(PMAAC) y liberar citocinas
proinflamatorias que influyen en la
activación de células T adaptativas (9).
Por otro lado, la inmunidad adaptativa,
específica para antígenos tumorales, es
esencial para una respuesta antitumoral
efectiva. Las células T citotóxicas CD8+ son
los principales efectores de esta respuesta y
son capaces de reconocer y eliminar
selectivamente células tumorales. La
presentación de antígenos por parte de las
células dendríticas es un paso crucial en la
activación de las células T, y la inhibición de
este proceso por las células tumorales puede
comprometer la respuesta inmunológica (9).
El microambiente tumoral desempeña un
papel central en la respuesta inmunitaria. La
hipoxia, la acidificación y la presión
inmunosupresora en este entorno pueden
inhibir la función de las células inmunitarias.
Por ejemplo, la hipoxia inducida por la falta
de irrigación sanguínea puede suprimir la
actividad de las células T y promover la
formación de células reguladoras T (Treg)
inmunosupresoras (9).
La acidificación del microambiente, causada
por la acumulación de ácido láctico
producido por las células tumorales, puede
inactivar la función citotóxica de las células
NK y reducir la eficacia de las células T
CD8+. Además, las células tumorales
pueden expresar ligandos inhibidores, como
PD-L1, que interactúan con los receptores

PD-1 en las células T, inhibiendo su función
y permitiendo la evasión inmunológica (9).
La inmunoterapia se ha convertido en un
enfoque terapéutico revolucionario en el
tratamiento del cáncer. Los inhibidores de
puntos de control inmunológico, como los
anti-PD-1 y anti-CTLA-4, han demostrado
mejorar significativamente la supervivencia
en varios tipos de cáncer, liberando la
función de las células T de la supresión
inmunosupresora. Otras estrategias de
inmunoterapia, como las terapias basadas en
células CAR-T y las vacunas terapéuticas,
también están mostrando prometedores
resultados clínicos (9). Estas terapias
aprovechan la especificidad y la memoria
inmunológica para atacar selectivamente las
células tumorales y mejorar la respuesta
inmunitaria (9).
A pesar de los éxitos en la inmunoterapia, la
resistencia al tratamiento sigue siendo un
desafío importante. Las células tumorales
pueden expresar ligandos inhibidores,
reclutar células Treg y modificar el
microambiente para evitar la respuesta
inmunológica. La identificación de
biomarcadores predictivos es esencial para
determinar qué pacientes responderán mejor
a la inmunoterapia. Estos biomarcadores
pueden incluir la expresión de PD-L1 en las
células tumorales, la carga mutacional
tumoral y la composición del microambiente
tumoral. Personalizar el tratamiento según
estos biomarcadores aumenta la eficacia de
la inmunoterapia y minimiza la exposición a
terapias potencialmente ineficaces (9).
CONCLUSIONES
La respuesta inmunitaria en el contexto del
cáncer es una trama intricada que involucra
una danza compleja entre las células
malignas y el sistema inmunológico del
huésped. Tanto la inmunidad innata como la
adaptativa entran en juego, con células como
los macrófagos, las células dendríticas y las
células T desempeñando papeles cruciales.
El microambiente en el que se encuentra el
tumor ejerce una influencia fundamental en
esta respuesta. La hipoxia, la acidificación y
la inmunosupresión que caracterizan a este
entorno pueden restringir la actividad de las
células inmunitarias, creando un ambiente
propicio para el crecimiento tumoral.
Por otro lado, la inmunoterapia ha emergido
como un avance revolucionario en el

tratamiento del cáncer. Terapias que
incluyen inhibidores de puntos de control
inmunológico, terapias basadas en células
CAR-T y vacunas terapéuticas están
demostrando su eficacia en diversos tipos de
cáncer, brindando nuevas esperanzas a los
pacientes. A pesar de estos avances, la
resistencia a la inmunoterapia sigue siendo
un desafío. Para superar esto, es esencial la
identificación de biomarcadores predictivos,
como la expresión de PD-L1 y la carga
mutacional tumoral, que permitan adaptar
los tratamientos a las necesidades
específicas de cada paciente.
La investigación futura se centrará en
desentrañar aún más los mecanismos que
subyacen a la inmunosupresión tumoral y en
el desarrollo de terapias combinadas que
aborden múltiples aspectos de la respuesta
inmunitaria y el microambiente tumoral. Se
espera que esta investigación conduzca a
terapias más efectivas y personalizadas,
mejorando la calidad de vida de los
pacientes con cáncer y brindando nuevas
perspectivas en la lucha contra esta
enfermedad implacable.
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