2. INTRODUCCION
Los primeros estudios de terapia de
anticuerpos intentaron dirigirse
explícitamente a los problemas de
cáncer basándose en las propiedades
estructurales y biológicas que
distinguen a las células neoplásicas
de sus homólogas normales.
Son componentes importantes del
armamento terapéutico del cáncer.
Los anticuerpos son producidos por
las células B y surgen en respuesta a
la exposición a una variedad de
estructuras, denominadas antígenos.
2
3. HISTORIA
⊳ La producción de anticuerpos
monoclonales se estableció con la
tecnología creada en 1975 por
Georges Köhler y César Milstein,
que consistía en la generación de
una línea celular estable, secretora
de un isotipo determinado de
inmunoglobulina contra un antígeno
específico, fruto de la fusión de dos
células diferentes.
3
I. La primera célula involucrada es
un linfocito B de un animal
previamente inmunizado con el
antígeno de interés, que aporta la
memoria inmune y la capacidad
de producir anticuerpos contra el
antígeno específico.
II. La segunda es una célula tumoral
de mieloma no secretora de
anticuerpos, deficiente en la
enzima hipoxantina-guanina-
fosforribosil transferasa (HGPRT),
útil en el proceso de selección
posterior de los hibridomas, que
aporta su capacidad de división
ilimitada (inmortalidad).
III. De esta unión surge un tipo de
célula inmortal con la capacidad
virtualmente ilimitada de
producción de anticuerpos
monoclonales, llamada hibridoma
1) Es uno de los métodos básicos de
producción de anticuerpos monoclonales
contra un determinante antigénico conocido
Con 2
características
escenciales
2) Se puede utilizar para identificar antígenos
desconocidos presentes en una mezcla, puesto
que cada hibridoma es específico para un solo
determinante antigénico.
4. ESTRUCTURA DE LA INUMUNOGLOBULINA
Se divide típicamente en tres dominios que
consisten en dos dominios idénticos de
unión al antígeno (Fab) conectados a un
dominio Fc por una secuencia de bisagra
flexible.
Compuestos por dos cadenas ligeras
idénticas y dos cadenas pesadas idénticas,
con las cadenas unidas por enlaces
disulfuro.
Fab median la unión de las moléculas a
sus antígenos afines y están compuestos
por una cadena ligera intacta y la mitad de
una cadena pesada.
Fc compuesto por las regiones CH2 y
CH3 de las cadenas pesadas del
anticuerpo, es el determinante crítico de
cómo un anticuerpo media las funciones
efectoras.
8. DEFINICION
⊳ Un anticuerpo monoclonal es un
anticuerpo homogéneo producido por
una célula híbrida producto de la
fusión de un clon de linfocitos B
descendiente de una sola y única
célula madre y una célula plasmática
tumoral.
8
11. TAMAÑO DE LOS ANTICUERPOS
La distribución no
uniforme del anticuerpo
administrado
sistémicamente se
observa generalmente
en las muestras de
biopsia de los tumores
sólidos
El suministro de sangre
heterogénea del tumor
limita la entrega uniforme
de anticuerpos a los
tumores, y las elevadas
presiones intersticiales en
el centro de los tumores se
oponen a la difusión hacia
el interior.
Esta elevada presión
intersticial ralentiza la
difusión de las
moléculas desde su
sitio de extravasación
vascular de forma
dependiente del
tamaño.
11
12. ANTIGENOS DEL TUMOR
I. El acceso al antígeno objetivo es un determinante
crítico del efecto terapéutico de las aplicaciones
basadas en anticuerpos.
II. Dicho acceso está regulado por la
heterogeneidad de la expresión del antígeno por
parte de las células tumorales.
III. La presencia de antígenos en el suero, en el
microambiente del tumor o en ambos puede
saturar los sitios de unión del anticuerpo y evitar
que se unan a la superficie de la célula.
12
Estos sucesos pueden agotar la
cantidad de MAb de la superficie
celular capaz de iniciar eventos de
ADCC o de transducción de señales
citotóxicas.
MAB Ac monoclonales.
ADCC Citotoxicidad celular
dependiente de Ac.
13. TASA DE VIDA MEDIA
I. La concentración de IgG intacta en el suero
de los mamíferos se mantiene a niveles
constantes con vidas medias de IgGs
medidas en días.
II. Regulada en parte por el receptor Fc.
III. Este mecanismo puede explotarse
mediante mutaciones en la porción Fc de
una IgG para modular la farmacocinética de
la IgG.
13
Se han desarrollado múltiples
estrategias para aumentar la
persistencia en el suero de
los fragmentos basados en
anticuerpo.
14. GLICOSILACIÓN
El estado de glicosilación del residuo afecta
a la capacidad de las IgG para unirse a los
ligandos efectores como los receptores Fcγ
(FcγR) y C1q, lo que, a su vez, afecta a su
capacidad para participar en funciones
mediadas por Fc como el ADCC y la
citotoxicidad dependiente del complemento
(CDC).
Las IgGs se someten a la
glicosilación ligada al N en el residuo
de Asn conservado en la posición
297 dentro del dominio CH2 de la
región constante.
14
16. 16
Las células efectoras como las células
asesinas naturales (NK) y los
monocitos/macrófagos representan las
líneas naturales de defensa contra las
células transformadas oncológicamente.
Estas células efectoras expresan FcγR
en sus superficies celulares, que
interactúan con el dominio Fc de las
moléculas IgG.
El reconocimiento de las células
transformadas por las células efectoras
inmunitarias conduce a la matanza por
mediación de células a través de
procesos como el ADCC y la fagocitosis.
18. 18
I. MAbs pueden reclutar la cascada
de complementos para matar
células a través de los CDC.
II. IgM es el isotipo más efectivo para
la activación del complement, no se
usa tanto para oncologia clinica.
III. La IgG1 es extremadamente
eficiente para fijar el complemento.
IV. Los anticuerpos activan el
complemento a través de la vía
clásica, al activar múltiples C1q
para desencadenar la activación de
una cascada de proteasas séricas,
que matan las células unidas al
anticuerpo.
19. ALTERANDO LA TRANSDUCCIÓN
DE LA SEÑAL
19
Los receptores del factor de crecimiento representan
una clase bien establecida de objetivos para la
intervención terapéutica. respuestas mitogenicas y
de supervivencia
La señalización no regulada, como se
observa en varios tipos de cancer
comunes debido a la sobreexpresión de
los receptores, promueve el crecimiento
de las células tumorales y la
insensibilidad a los agentes
quimioterapéuticos.
Los MAbs pueden modular la
señalización a través de sus
receptores para normalizar las tasas
de crecimiento celular y sensibilizar
las células tumorales a los agentes
citotóxicos.
20. INMUNOCONGUGADOS
La combinación apropiada de agentes
tóxicos y MAbs podría dar lugar a un
efecto sinérgico.
20
Por ejemplo, la entrega de un
radioisótopo terapéutico por parte de un
MAb se vería significativamente
mejorada si, al unirse a su antígeno
objetivo, el MAb también activara un
evento de señalización que aumentara la
sensibilidad de la célula objetivo a la
radiación ionizante.
Toxinas catalíticas para
inmunoconjugados
21. ADC Antibody-Drugs Conjugate
21
La primera ADC, la ozogamicina
gemtuzumab (Mylotarg) para el
tratamiento de pacientes con leucemia
mieloide aguda CD33+ en recaída.
La FDA aprobó este fármaco en
combinación con quimioterapia para
pacientes adultos con leucemia mielógena
aguda (LMA) obteniendo buenos
resultados
La mayoría de los ADC que se están
desarrollando emplean potentes
agentes citotóxicos que bloquean la
polimerización de la tubulina o dañan
el DNA mediante el empleo de
diversos enlazadores y estrategias de
conjugación
22. RADIOINMUNOCONJUGADOS
22
⊳ Sustancia radioactiva que lleva la
radiación directamente a las células
cancerosas. Los
radioinmunoconjugados se forman
al atar una molécula radiactiva a
una Mabs.
⊳ Tto para linfoma no Hodking.
24. TRASTUZUMAB
24
⊳ Es una IgG157 humanizada que se
dirige al dominio IV del miembro
HER2/ErbB2 de la familia EGFR/ErbB
de los receptores de tirosina quinasas.
⊳ El trastuzumab inhibe el crecimiento de
las células tumorales al unirse al HER2 y
bloquear la señalización no regulada del
HER2 que se asocia con la
sobreexpresión de alto nivel.
El trastuzumab se convirtió en
el primer MAb aprobado por la
FDA para el tratamiento de
tumores sólidos.
25. PERTUZUMAB
25
⊳ Es un MAb IgG1 humanizado que se
une al dominio II del HER2 y bloquea la
dimerización dependiente de los
ligandos del HER2 con otros miembros
de la familia EGFR.
⊳ En combinación con el trastuzumab y el
docetaxel, está aprobado para su uso
como terapia de primera línea en
pacientes con cáncer de mama
metastásico positivo para el HER2.
El uso de la combinación
también está aprobado para
el tratamiento del cáncer de
mama temprano (>2 cm de
nódulo negativo o positivo)
26. CETUXIMAB
26
⊳ Esta IgG1 quimérica se une al dominio
III del EGFR, con una afinidad
aproximadamente 10 veces mayor que
el EGF o el factor de crecimiento
transformante α (TGF-α) y, por lo tanto,
inhibe la activación inducida por ligandos
de este receptor de tirosina quinasa.
Aprobado para el tratamiento
del cáncer colorrectal y, más
recientemente, para el
tratamiento del cáncer de
células escamosas de la
cabeza y el cuello (SCCHN).
27. PANITUMUMAB
27
⊳ MAb de IgG2 totalmente humano que se
une al EGFR. Similar al cetuximab, el
panitumumab inhibe la activación del
EGFR bloqueando la unión del EGF y el
TGF-α. Sin embargo, lo hace uniéndose
al EGFR con una mayor afinidad que el
cetuximab.
Los anticuerpos IgG2 no induce la
activación de la célula del sistema
inmunitario por medio del mecanismo del
receptor Fc, por lo que la acción principal
del panitumumab parece ser la
interferencia con las interacciones entre el
EGFR y los ligandos.
28. NECITUMUMAB
28
⊳ Una IgG1 MAb humana recombinante
que se une al EGFR. En combinación
con el cisplatino y la gemcitabina, este
fármaco está aprobado para el
tratamiento del CPCNP escamoso.
⊳ El necitumumab recibió la designación
de medicamento huérfano por la FDA en
noviembre de 2015.
29. BEVACIZUMAB
29
⊳ Es un MAb humanizado dirigido al
VEGF. El VEGF es un determinante
crítico de la angiogénesis tumoral, un
proceso que es un componente
necesario de la invasión tumoral, el
crecimiento y la metástasis.
⊳ Uso como terapia de primera línea para
el cáncer colorrectal metastásico y el
CPCNP cuando se administra en
combinación con regímenes apropiados
de quimioterapia citotóxica
30. ADO-TRASTUZUMAB EMTANSINE
30
⊳ Un ADC compuesto por el anti-HER2
MAb trastuzumab unido a DM1, un
derivado altamente potente de la
maytansina, a través de un enlazador de
tioéter estable.
31. RAMUCIRUMAB
31
⊳ MAb contra el receptor 2 del factor de
crecimiento endotelial vascular
(VEGFR2) ha recibido la aprobación
regulatoria en cáncer de pulmón,
gástrico y de colon, todo en combinación
con diferentes quimioterapias.
32. DENOSUMAB
32
⊳ Anticuerpo neutralizante del ligando de
la IgG2 (RANKL) totalmente humano.
Denosumab está aprobado por la FDA
para su uso en adultos y adolescentes
esqueléticamente maduros que tienen
tumores de células gigantes del hueso
no salvables quirúrgicamente o donde
se prevé que la resección resulte en una
morbilidad severa.
34. 34
I. Es un anti-CD20 MAb quimérico
que fue el primer MAb aprobado
por la FDA para su uso en
malignidad humana. Hay múltiples
mecanismos por los cuales los
anticuerpos anti-CD20 pueden
llevar a la muerte celular. La
combinación de rituximab con
ciclofosfamida, doxorubicina,
vincristina y prednisolona (CHOP)
RITUXIMAB
I. Lisis del linfo B mediada
por complemento.
II. Citotoxicidad celular.
III. Inducción de apoptosis.
35. 35
I. El anti-CD20 ofatumumab112 es
un anticuerpo totalmente humano
que se une a un epítopo en el
CD20 distinto del unido por el
rituximab y está diseñado para una
mejor activación del complemento,
aunque induce menos ADCC.
OFATUMUMAB
Ofatumumab ha recibido la
aprobación normativa para el
tratamiento de pacientes con
leucemia linfocítica crónica (CLL)
refractaria a la fludarabina.
36. 36
ALEMTUZUMAB
Se dirige al glicopéptido CD52, que
se expresa altamente en los
linfocitos T y B. Se ha probado como
agente terapéutico para la LLC y las
leucemias promielocíticas, así como
otros linfomas no Hodgkin.
37. 37
I. Un ADC que consiste en el anti-
CD30 quimérico MAb cAC10 que
está ligado a tres a cinco moléculas
del agente disruptor de
microtúbulos MMAE. El MMAE es
un derivado altamente potente de
la dolastatina. La vinculación del
MMAE con la cAC10 se produce a
través de un revestimiento que se
desprende de la proteasa.
BRENTUXIMAB VEDOTIN
Está aprobado para el tratamiento
de linfomas anaplásicos de células
grandes sistémicos y refractarios a
la quimioterapia (sALCL). También
está aprobado para tratar a los
pacientes con linfoma de Hodgkin
que han progresado después de un
trasplante autólogo de células
madre (ASCT).
38. 38
I. Anti-CD20 MAb recibió la
aprobación regulatoria en
combinación con la quimioterapia
para el tratamiento de pacientes
con linfoma folicular no tratado
previamente
OBINUTUZUMAB
39. 39
I. Es un activador bispecífico de
células T. Este fármaco consiste en
dos fragmentos de anticuerpos de
cadena simple, uno dirigido a las
células CD19 en las células B y el
otro al complejo CD3 en las células
T. Este fármaco recibió inicialmente
una aprobación para el tratamiento
de la LLA de precursores de
células B refractarias de
cromosomas negativos de
Filadelfia.
BLINATUMOMAB
40. 40
DARATUMUMAB
Anti-CD38 MAb fue aprobado por
primera vez como un agente único
para el tratamiento del mieloma
múltiple refractario.
41. 41
I. Inmunoestimulador de primera
clase tiene como objetivo la
molécula de activación de linfocitos
F7 (SLAMF7), también conocida
como el subconjunto 1 de la
glicoproteína CD2 de la superficie
celular (CS1). Esta glicoproteína se
expresa en las células de mieloma
y NK pero no en las células
normales.
ELOTUZUMAB
42. 42
DINUTUXIMAB
Este MAb tiene como objetivo el
glicolípido GD2, que se expresa
principalmente en las células de
neuroblastoma. También hay alguna
expresión de este antígeno en los
nervios periféricos y en las células
normales de origen
neuroectodérmico.
43. 43
I. Este MAb, que se dirige al receptor
del factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGFR) α,
recibió una aprobación acelerada
para el tratamiento de pacientes
con sarcoma de tejidos blandos
OLARATUMAB
44. 44
BIBLIOGRAFIA
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Anticuerpos monoclonales: desarrollo físico y perspectivas
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monoclonales en oncología. Farmacia hosp (Madrid), 26(1), 28-
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V. https://youtu.be/6vhbttm6-2o